Kniha "Klinické farmakológie a farmakoterapia," hlava 6 Hlavným voprosyfarmakokinetiki 6,8 modelovanie farmakokineticheskihprotsessov

MODELIROVANIEFARMAKOKINETICHESKIH PROCESY

Keď farmakokineticheskomizuchenii liek egokontsentratsiyu meraná v telesných tekutinách (krv, moč, hlienu, atď.), V určitých časoch a trvanie vremeni.Chastota zaborabiologicheskih vzoriek závisí prodolzhitelnostiprebyvaniya egometabolitov alebo liečivo v tele. Kontsentratsiyupreparatov stanovená pomocou kvapalinovej chromatografie iligazozhidkostnoy, radioimmunnogoili enzým-chemickej analýzy, polarografie, spektrofotometriou, atď. Na základe poluchennyhdannyh vynesené na osi x kotorogootkladyvayut času a os je koncentrácia vzorky lieková substancia vbiologicheskoy (najčastejšie plazmekrovi) v príslušných jednotkách. Krivka "koncentrácia - čas" harakterizuetfarmakokineticheskie procesy prebiehajúce sissleduemym liek

Pre farmakokinetické matematicheskogomodelirovaniya protsessovorganizm reprezentovaný ako jeden ilineskolkih jednotky (kamery), ogranichennyhpronitsaemoy membránou, v ktorej ravnomernoraspredelyaetsya liečivo. Pod pojmom "kamera" konvenčne, pretože pre neho nie je stoitkakoe anatomicky ogranichennoeprostranstvo- len edinitsaformalizovannoy farmakokinetická systém.

Väčšina prostoyfarmakokineticheskoy modelu yavlyaetsyaodnokamernaya model, kedy organizmpredstavlyaetsya ako jediný homogénny komory (schéma 2). Tento model je vhodný koncentrácia dlyaanaliza liečiva v krvi, plazme isyvorotke a pre analýzu koncentrácie vmoche lieky, ktoré bystroraspredelyayutsya medzi drugimizhidkostyami a plazme a telesných tkanív. Dinamikakontsentratsii užívanie drog v jednej komore krovipri modelipredstavlena na obr. 2. Dannayamodel predpokladá, že akýkoľvek liek izmeneniyakontsentratsii v plazmeotrazhayut meniť jej obsah v jednej komore tkanyah.Raspredelenie prípravky modeliproiskhodit rýchlo, pričom vskoreustanavlivaetsya rovnovážnom stave dynamickej rovnováhy t.e.ustoychivoe mezhdupostupleniem liečiva v krvi, a na výstupe z mnohých liečivého nee.Odnako postupayutv záležitosť tkanivo dovnútra a von z nich veľmi pomaly. Krometogo podľa jedného oddielu modelu skorostvyvedeniya liečivá vylučuje konštantnou iharakterizuetsya vylučovanie konštantná ilieliminatsii (Kel). Táto konštantná rýchlosť je dlyakolichestvennoy vyhodnotenie vyvedeniyapreparata vylučuje tangensuugla a číselne rovný sklonu krivky semilogaritmickom osiabstsiss. Zníženie rýchlosti kontsentratsiibolshinstva sredstvproportsionalna koncentrácie liečiva. Poetomukineticheskie dáta získané primatematicheskih jednokomorový modelových výpočtov, pre mnoho liekov nevhodných true.

Prijateľnejšie dvoch modelu itrehkamernye. Pre centrálnu (obychnomenshuyu) kamery (schéma 3) sa krvnej plazme zložky svojho elementyi prekrvenie ústrojenstva (srdce, pľúca, pečeň, obličky, žľazy s vnútornou sekréciou) - zaperifericheskuyu -ploho perfundovaného orgánov (sval, koža, tuk) (Schéma 3). V etihkamerah liek distribuovaný rýchlosť sraznoy: rýchly - v centrálnom imedlenno - periférne, načo chastichnovyvoditsya. Napríklad po prvom liečiva vnutrivennogovvedeniya bystroraspredelyaetsya v centrálnej komore, v mensheystepeni - v obvodovom komory a chastichnonachinaet vylučovaný. V rezultatekontsentratsiya rýchlo padá. Táto fáza prinyatonazyvat alfa fáze alebo fáze je intenzívna raspredeleniya.Zatem vyvedenielekarstvennogo znamená izperifericheskoy a jeho prechod do centrálnej komory. To taknazyvaemaya beta fáze alebo eliminačnej fáze (obr. 3). V niektorých promezhutokvremeni medzi týmito fázami sa vytvorí ravnovesie.Kinetika rozloženie hmoty v tomto modeliharakterizuetsya tri konštanty: konstantoyskorosti vylučovanie (Kel), konštanta eliminácia iztsentralnoy obvodovej komory (K1-2), prechod z konštantnej obvodovej komory vtsentralnuyu (K2-1). Organizmalekarstvennoe látka odvodená od iba tsentralnuyukameru, periférne slúži dopolnitelnymrezervuarom.

V týchto modeloch sú použité farmakokineticheskihissledovaniyah dlyaotsenki lekarstvennogosredstva zmeny v priebehu času v koncentrácii určitej bunke, požadovanom terapeutickom gdeproyavlyaetsya deystviepreparata.

Dôležitým faktorom, ktorý ovplyvňuje nakontsentratsiyu liečivo je vylúčené ihvyvedenie alebo eliminácia eliminatsiya.Pokazatelem klírens (ml / min) .Obschy vôľa - objem plazmy, kotoryyochischaetsya lieku za jednotku času úkor vylučovanie obličkami, pečeň, atď. Obschiyklirens predstavuje. ipechenochnogo množstvo renálny klírens. Pod klirensompodrazumevaetsya pečeňové metabolické klírensu v pečeni vylučovanie lieku v žlči. Napríklad, renálny klírens cimetidína je asi 600 ml / min, metabolický pečene - 200 ml / min izhelchny - 10 ml / min, čím sa celkový klirensraven 810 ml / min. Iné spôsoby vylučovanie, ilivnepochechny metabolizmus majú suschestvennogoznacheniya a pri výpočte celkovej vôle vovnimanie všeobecne neprijíma.

Hlavné fiziologicheskimifaktorami určenie vôľa yavlyayutsyafunktsionalnoe stav pečene, objem pritokakrovi, pečeňové rýchlosť prietoku krvi ifunktsionalnaya sootvetstvuyuschihfermentov schopnosti. Napríklad, vôľa lidokaína, kotoryyintensivno metabolizuje pečeňovými enzýmami, závisí predovšetkým od rýchlosti dodávania, to znamená kpecheni objem prúdiaceho krvný skorostikrovotoka. Z tohto dôvodu, a zároveň znížiť výsledný pechenochnogokrovotoka kongestívneho klírens serdechnoynedostatochnosti lidokaína znížená.

Zároveň klirensfenotiazinov závisí hlavne otfunktsionalnogo štátnej enzýmy. Poetomupri lézie hepatocytov vôle fenotiazinovrezko snizhaetsya- prirodzene vkrovi ich koncentráciu tak výrazne zvyšuje.

Pre stanovenie klirensaispolzuyut vzorec:

kde Vd - distribučný objem, D -Dose lieková substancia, AUC - plocha subcurve "koncentrácia - čas" T1 / 2 - periodpoluvyvedeniya liek.

V klinickej praxi klirenssluzhit vypočítať dávku nutnú dlyapodderzhaniya preparatav rovnovážna koncentrácia krvi, tj. Udržiavacia dávka: Cl • CSS, vyznačujúci sa tým, CSS je rovnovážna koncentrácia.

Zdvihový raspredeleniyalekarstvennogo látky (Vd) - gipoteticheskiyobem telesné tekutiny požadovanej dlyaravnomernogo distribúcie kolichestvadannogo všetky látky v koncentrácii egokontsentratsii plazmy. Zdvihový raspredeleniyazavisit na fyzikálno-chemických vlastnostiach liečivá (molekulová hmotnosť, Stupeň ionizácie ipolyarnosti, rozpustnosť vo vode a tukov), ktoré majú vplyv na jeho priechodu cherezmembrany, veku a pohlavia pacienta, obschegokolichestva tuku v tele. Napríklad, novorodencov a objemu pozhilyhlyudey raspredeleniyasnizhen. Okrem toho za určitých objem raspredeleniyaizmenyaetsya patologicheskihsostoyaniyah, najmä pri ochorení pečene, obličiek, kardiovaskulárny systém, atď.

V obemraspredeleniya klinickej praxi vypočítava nagruzochnoydozy liečivá potrebného pre dosiahnutie koncentrácie v krvi egoneobhodimoy: D = Vd • C, kde D -Dose, Vd - objem distribúcie a C - neobhodimayakontsentratsiya. Objem stanovená raspredeleniyapo vzorec:

kde D - podávaná dávka, AUC je plocha pod krivkou "koncentrácia - čas".

Na lekarstvennyhsredstv vylučovanie z tela sa hodnotí podľa periodupoluvyvedeniya (T1 / 2) (obr. 4). Pre odinperiod vylučuje výstup lekarstvennogosredstva 50%, pre dvoch - 75%, tri - 90%. Periodpoluvyvedeniya lieku závisí na obemaraspredeleniya a vôľou:

T1 / 2 nie je tochnympokazatelem charakterizovať vyvedenielekarstvennogo prostriedky. Napríklad, keď sa objem distribúcie serdechnoynedostatochnosti lidokaínasnizhaetsya dôsledku svojho plohogoproniknoveniya tkaniva. odbavenie lidokaína takzheumenshaetsya znížením pochechnogokrovotoka. Výsledkom je, že T1 / 2 izmenyaetsyaneznachitelno. Ak sa vám sústrediť pridozirovanii lidokaína na hodnote získanej, tokontsentratsiya okazhetsyatoksicheskoy lieku v krvi. V tejto súvislosti odvodiť optimalnympokazatelem klírens sredstvaostaetsya drog, a T1 / 2 je hlavným obrazomdlya stanovenie času potrebné na dosiahnutie krvnej ravnovesnoykontsentratsii liek (to je zvyčajne 3-5 polčasy lieku).

V praxi je doba na vytvorenie rascheteintervala ravnovesnoykontsentratsii liek v krovisleduet vedený T1 / 2 tohto lieku udannogo pacienta, a nie na základe priemernej hodnoty T1 / 2. Toto je v dôsledku skutočnosti, že T1 / 2 shirokihpredelah líši u rôznych ochorení, ale z takzhezavisit age. U detí T1 / 2 prípravky kakpravilo sa zvýšila v porovnaní s týmito uvzroslyh preto mali zvýšiť intervalmezhdu príjmu lieku alebo zníženie dávky.

Rovnováha kontsentratsiyaustanavlivaetsya keď kolichestvoabsorbiruyuschegosya a číslo vvodimogopreparata rovnať. V dôsledku toho kontsentratsiyalekarstvennogo vopredelennyh znamená mení medzi maximálnou hodnotou iminimalnymi koncentrácii liečiva (obr. 5). Keď ustanovleniiravnovesnoy koncentráciách evidentné v klinickej polnomobeme účinok liek. rovnovážna koncentrácia Dlyadostizheniya vyžaduje, ako je uvedené vyššie, 3-5 obdobie poluvyvedeniya.Chem kratší polčas liečivá temskoree dosiahnuté rovnovážnej kontsentratsiyai tým výraznejšie bude vibrovať. napríklad,novokaínamid má polčas asi 2-3ch a jeho rovnováha kontsentratsiyaharakterizuetsya širší rozptyl hodnôt prinaznachenii liek každých 6 hodín. Poetomudlya ukazannyhkolebany prevenciu a zníženie rovnovážnej koncentrácie v krvi vposlednee čoraz viac používajú lieky, ako lieková forma, oneskorené kotorayaobespechivaet vysvobozhdeniepreparata.

V praxi ravnovesnuyukontsentratsiyu mozhnovychislit liečivo v koncentrácii preparataposle jednom podaní:

kde t - interval otmomenta podávanie pred odberom vzoriek, F -biodostupnost príprava. Iné označenie vyššie.

Ak namiesto konstantyeliminatsii použiť polčas, rovnica sa stojí:

Belousov YB, Mojsejev VS, VK Lepahin

URL

MODELIROVANIEFARMAKOKINETICHESKIH PROCESY

Keď farmakokineticheskomizuchenii liek egokontsentratsiyu meraná v telesných tekutinách (krv, moč, hlienu, atď.), V určitých časoch a trvanie vremeni.Chastota zaborabiologicheskih vzoriek závisí prodolzhitelnostiprebyvaniya egometabolitov alebo liečivo v tele. Kontsentratsiyupreparatov stanovená pomocou kvapalinovej chromatografie iligazozhidkostnoy, radioimmunnogoili enzým-chemickej analýzy, polarografie, spektrofotometriou, atď. Na základe poluchennyhdannyh vynesené na osi x kotorogootkladyvayut času a os je koncentrácia vzorky lieková substancia vbiologicheskoy (najčastejšie plazmekrovi) v príslušných jednotkách. Krivka "koncentrácia - čas" harakterizuetfarmakokineticheskie procesy prebiehajúce sissleduemym liek

Pre farmakokinetické matematicheskogomodelirovaniya protsessovorganizm reprezentovaný ako jeden ilineskolkih jednotky (kamery), ogranichennyhpronitsaemoy membránou, v ktorej ravnomernoraspredelyaetsya liečivo. Pod pojmom "kamera" konvenčne, pretože pre neho nie je stoitkakoe anatomicky ogranichennoeprostranstvo- len edinitsaformalizovannoy farmakokinetická systém.

Väčšina prostoyfarmakokineticheskoy modelu yavlyaetsyaodnokamernaya model, kedy organizmpredstavlyaetsya ako jediný homogénny komory (schéma 2). Tento model je vhodný koncentrácia dlyaanaliza liečiva v krvi, plazme isyvorotke a pre analýzu koncentrácie vmoche lieky, ktoré bystroraspredelyayutsya medzi drugimizhidkostyami a plazme a telesných tkanív. Dinamikakontsentratsii užívanie drog v jednej komore krovipri modelipredstavlena na obr. 2. Dannayamodel predpokladá, že akýkoľvek liek izmeneniyakontsentratsii v plazmeotrazhayut meniť jej obsah v jednej komore tkanyah.Raspredelenie prípravky modeliproiskhodit rýchlo, pričom vskoreustanavlivaetsya rovnovážnom stave dynamickej rovnováhy t.e.ustoychivoe mezhdupostupleniem liečiva v krvi, a na výstupe z mnohých liečivého nee.Odnako postupayutv záležitosť tkanivo dovnútra a von z nich veľmi pomaly. Krometogo podľa jedného oddielu modelu skorostvyvedeniya liečivá vylučuje konštantnou iharakterizuetsya vylučovanie konštantná ilieliminatsii (Kel). Táto konštantná rýchlosť je dlyakolichestvennoy vyhodnotenie vyvedeniyapreparata vylučuje tangensuugla a číselne rovný sklonu krivky semilogaritmickom osiabstsiss. Zníženie rýchlosti kontsentratsiibolshinstva sredstvproportsionalna koncentrácie liečiva. Poetomukineticheskie dáta získané primatematicheskih jednokomorový modelových výpočtov, pre mnoho liekov nevhodných true.

Prijateľnejšie dvoch modelu itrehkamernye. Pre centrálnu (obychnomenshuyu) kamery (schéma 3) sa krvnej plazme zložky svojho elementyi prekrvenie ústrojenstva (srdce, pľúca, pečeň, obličky, žľazy s vnútornou sekréciou) - zaperifericheskuyu -ploho perfundovaného orgánov (sval, koža, tuk) (Schéma 3). V etihkamerah liek distribuovaný rýchlosť sraznoy: rýchly - v centrálnom imedlenno - periférne, načo chastichnovyvoditsya. Napríklad po prvom liečiva vnutrivennogovvedeniya bystroraspredelyaetsya v centrálnej komore, v mensheystepeni - v obvodovom komory a chastichnonachinaet vylučovaný. V rezultatekontsentratsiya rýchlo padá. Táto fáza prinyatonazyvat alfa fáze alebo fáze je intenzívna raspredeleniya.Zatem vyvedenielekarstvennogo znamená izperifericheskoy a jeho prechod do centrálnej komory. To taknazyvaemaya beta fáze alebo eliminačnej fáze (obr. 3). V niektorých promezhutokvremeni medzi týmito fázami sa vytvorí ravnovesie.Kinetika rozloženie hmoty v tomto modeliharakterizuetsya tri konštanty: konstantoyskorosti vylučovanie (Kel), konštanta eliminácia iztsentralnoy obvodovej komory (K1-2), prechod z konštantnej obvodovej komory vtsentralnuyu (K2-1). Organizmalekarstvennoe látka odvodená od iba tsentralnuyukameru, periférne slúži dopolnitelnymrezervuarom.

V týchto modeloch sú použité farmakokineticheskihissledovaniyah dlyaotsenki lekarstvennogosredstva zmeny v priebehu času v koncentrácii určitej bunke, požadovanom terapeutickom gdeproyavlyaetsya deystviepreparata.

Dôležitým faktorom, ktorý ovplyvňuje nakontsentratsiyu liečivo je vylúčené ihvyvedenie alebo eliminácia eliminatsiya.Pokazatelem klírens (ml / min) .Obschy vôľa - objem plazmy, kotoryyochischaetsya lieku za jednotku času úkor vylučovanie obličkami, pečeň, atď. Obschiyklirens predstavuje. ipechenochnogo množstvo renálny klírens. Pod klirensompodrazumevaetsya pečeňové metabolické klírensu v pečeni vylučovanie lieku v žlči. Napríklad, renálny klírens cimetidína je asi 600 ml / min, metabolický pečene - 200 ml / min izhelchny - 10 ml / min, čím sa celkový klirensraven 810 ml / min. Iné spôsoby vylučovanie, ilivnepochechny metabolizmus majú suschestvennogoznacheniya a pri výpočte celkovej vôle vovnimanie všeobecne neprijíma.

Hlavné fiziologicheskimifaktorami určenie vôľa yavlyayutsyafunktsionalnoe stav pečene, objem pritokakrovi, pečeňové rýchlosť prietoku krvi ifunktsionalnaya sootvetstvuyuschihfermentov schopnosti. Napríklad, vôľa lidokaína, kotoryyintensivno metabolizuje pečeňovými enzýmami, závisí predovšetkým od rýchlosti dodávania, to znamená kpecheni objem prúdiaceho krvný skorostikrovotoka. Z tohto dôvodu, a zároveň znížiť výsledný pechenochnogokrovotoka kongestívneho klírens serdechnoynedostatochnosti lidokaína znížená.

Zároveň klirensfenotiazinov závisí hlavne otfunktsionalnogo štátnej enzýmy. Poetomupri lézie hepatocytov vôle fenotiazinovrezko snizhaetsya- prirodzene vkrovi ich koncentráciu tak výrazne zvyšuje.

Pre stanovenie klirensaispolzuyut vzorec:

kde Vd - distribučný objem, D -Dose lieková substancia, AUC - plocha subcurve "koncentrácia - čas" T1 / 2 - periodpoluvyvedeniya liek.

V klinickej praxi klirenssluzhit vypočítať dávku nutnú dlyapodderzhaniya preparatav rovnovážna koncentrácia krvi, tj. Udržiavacia dávka: Cl • CSS, vyznačujúci sa tým, CSS je rovnovážna koncentrácia.

Zdvihový raspredeleniyalekarstvennogo látky (Vd) - gipoteticheskiyobem telesné tekutiny požadovanej dlyaravnomernogo distribúcie kolichestvadannogo všetky látky v koncentrácii egokontsentratsii plazmy. Zdvihový raspredeleniyazavisit na fyzikálno-chemických vlastnostiach liečivá (molekulová hmotnosť, Stupeň ionizácie ipolyarnosti, rozpustnosť vo vode a tukov), ktoré majú vplyv na jeho priechodu cherezmembrany, veku a pohlavia pacienta, obschegokolichestva tuku v tele. Napríklad, novorodencov a objemu pozhilyhlyudey raspredeleniyasnizhen. Okrem toho za určitých objem raspredeleniyaizmenyaetsya patologicheskihsostoyaniyah, najmä pri ochorení pečene, obličiek, kardiovaskulárny systém, atď.

V obemraspredeleniya klinickej praxi vypočítava nagruzochnoydozy liečivá potrebného pre dosiahnutie koncentrácie v krvi egoneobhodimoy: D = Vd • C, kde D -Dose, Vd - objem distribúcie a C - neobhodimayakontsentratsiya. Objem stanovená raspredeleniyapo vzorec:

kde D - podávaná dávka, AUC je plocha pod krivkou "koncentrácia - čas".

Na lekarstvennyhsredstv vylučovanie z tela sa hodnotí podľa periodupoluvyvedeniya (T1 / 2) (obr. 4). Pre odinperiod vylučuje výstup lekarstvennogosredstva 50%, pre dvoch - 75%, tri - 90%. Periodpoluvyvedeniya lieku závisí na obemaraspredeleniya a vôľou:

T1 / 2 nie je tochnympokazatelem charakterizovať vyvedenielekarstvennogo prostriedky. Napríklad, keď sa objem distribúcie serdechnoynedostatochnosti lidokaínasnizhaetsya dôsledku svojho plohogoproniknoveniya tkaniva. odbavenie lidokaína takzheumenshaetsya znížením pochechnogokrovotoka. Výsledkom je, že T1 / 2 izmenyaetsyaneznachitelno. Ak sa vám sústrediť pridozirovanii lidokaína na hodnote získanej, tokontsentratsiya okazhetsyatoksicheskoy lieku v krvi. V tejto súvislosti odvodiť optimalnympokazatelem klírens sredstvaostaetsya drog, a T1 / 2 je hlavným obrazomdlya stanovenie času potrebné na dosiahnutie krvnej ravnovesnoykontsentratsii liek (to je zvyčajne 3-5 polčasy lieku).

V praxi je doba na vytvorenie rascheteintervala ravnovesnoykontsentratsii liek v krovisleduet vedený T1 / 2 tohto lieku udannogo pacienta, a nie na základe priemernej hodnoty T1 / 2. Toto je v dôsledku skutočnosti, že T1 / 2 shirokihpredelah líši u rôznych ochorení, ale z takzhezavisit age. U detí T1 / 2 prípravky kakpravilo sa zvýšila v porovnaní s týmito uvzroslyh preto mali zvýšiť intervalmezhdu príjmu lieku alebo zníženie dávky.

Rovnováha kontsentratsiyaustanavlivaetsya keď kolichestvoabsorbiruyuschegosya a číslo vvodimogopreparata rovnať. V dôsledku toho kontsentratsiyalekarstvennogo vopredelennyh znamená mení medzi maximálnou hodnotou iminimalnymi koncentrácii liečiva (obr. 5). Keď ustanovleniiravnovesnoy koncentráciách evidentné v klinickej polnomobeme účinok liek. rovnovážna koncentrácia Dlyadostizheniya vyžaduje, ako je uvedené vyššie, 3-5 obdobie poluvyvedeniya.Chem kratší polčas liečivá temskoree dosiahnuté rovnovážnej kontsentratsiyai tým výraznejšie bude vibrovať. napríklad,novokaínamid má polčas asi 2-3ch a jeho rovnováha kontsentratsiyaharakterizuetsya širší rozptyl hodnôt prinaznachenii liek každých 6 hodín. Poetomudlya ukazannyhkolebany prevenciu a zníženie rovnovážnej koncentrácie v krvi vposlednee čoraz viac používajú lieky, ako lieková forma, oneskorené kotorayaobespechivaet vysvobozhdeniepreparata.

V praxi ravnovesnuyukontsentratsiyu mozhnovychislit liečivo v koncentrácii preparataposle jednom podaní:

kde t - interval otmomenta podávanie pred odberom vzoriek, F -biodostupnost príprava. Iné označenie vyššie.

Ak namiesto konstantyeliminatsii použiť polčas, rovnica sa stojí: