Gynekológia a pôrodníctvo ľudský papilomavírus úlohu v patogenéze rakoviny krčka maternice

Rakovina krčka maternice je vedúci v štruktúre výskyte rakoviny a úmrtnosti žien, zostáva aj naďalej jedným z najdôležitejších meditsinskihi sociálnych problémov vo vyspelých krajinách. CC zanimaetvtoroe miesto v štruktúre výskyte rakoviny u ruského zhenschin.V v roku 1994, výskyt rakoviny krčka maternice bola 10,7 na 100 tys.naseleniya. Priemerný vek pacientov s rakovinou krčka maternice je 57,4 rokov

Aj napriek klesajúci trend zabolevaemostiinvazivnym karcinómu krčka maternice kvôli širokému použitiu profilakticheskihosmotrov a cytologické skríning indikátorov smerntosti otRShM stále vysoká: celková päťročné vyzhivaemostbolnyh na předinvazivní, microinvasive rakoviny krčka maternice a fázu dostigaet98%, pričom v kroku b 78,4-94,9% keď A, b, aB fáza - 54,5-68%, s krokom - 18,4-53,5%, v štádiu IV - 6,3-22,9%. Pre posledneedesyatiletie klesol počet nových prípadov zabolevaniyapri preventívne lekárske prehliadky (38,7% v roku 1980 a 322,1v 1994), zvýšil počet novo diagnostikovaných pacientov s lokálne rasprostranennnymzabolevaniem a úmrtnosti v prvom roku po zavedení diagnozaRShM. Úmrtnosť na rakovinu krčka maternice v roku 1994 bola 5,1 na 100 tis. Obyvateľov, o niečo vyššia ako v rovnakom období (5,0 na 100 tis. Obyvateľov) v roku 1990 [1,2,7]. Rakovina krčka maternice recidívy po špeciálnom ošetrení chaschevoznikayut po 12-20 mesiacoch. po začatí liečby, ich frekvencia kolebletsyaot 3,3% až 40%. je detekovaný 78,3% relapsov v prvom 2 godaposle začatí liečby [2]. Tieto okolnosti určiť neobhodimostpoiska ďalšie markery, ktoré môžu byť použitie klinickej praxi ako determinanty prognózou.

2.Epidemiologiya a rizikové faktory pre vznik rakoviny krčka maternice.

Prvá štúdia o epidemiológii rakoviny krčka maternice u poyavilisesche storočia. Rigoni-Stern v roku 1842 publikovaných dát, štúdie o úmrtí osnovannyena zaregistrovať g.Verone od roku 1760 do roku 1830, si všimol, že rakovina krčka maternice boli podstatne vyššie pravdepodobnosťou bolo príčinou smrti vydatých žien ivdov nenapĺňajú panien a mníšok. To obstoyatelstvopozvolilo vedec predpokladať o infekčné proiskhozhdeniiRShM. Zaujímavé sú údaje zverejnené F.Gagnon (1950) - štúdie o 13.000 záznamov pacientov mníšky Monrealyai Quebec rakovina krčka maternice sa nezistilo ani raz. Autor podobnyerezultaty súvisí s nízkym výskytom zápalových ochorení sheykimatki sestier. Preskúmanie Moga (1973) ukazuje, že gistologicheskipodtverzhdenny spinocelulárneho karcinómu krčka maternice v pannách predstavlyaetisklyuchitelnuyu vzácnosť, tieto údaje potvrdzujú issledovaniyamiKessler (1976) a Skoqg (1982). Epidemiologicheskihissledovany zverejnila výsledky, pokiaľ ide o úlohu vo výskyte rakoviny krčka maternice čoskoro nachalapolovoy života, čoskoro prvé tehotenstvo, časté zmeny polovyhpartnerov a infekčných ochorení prenášané polovymputem.

U pacientov s rakovinou krčka maternice bolo uvedené skôr nástup sexuálnej aktivity v porovnaní s kontrolnou skupinou. Nežiaduce zmena imeyutchastaya hodnota sexuálnych partnerov, nízky vek pri narodení prvého dieťaťa [2,5,17] .V mnohých epidemiologických a klinických-štatistické issledovaniybylo výrazné zníženie výskytu karcinómu krčka maternice u žien, ktorých muzhyapodvergalis obriezka. Táto skutočnosť spolu s možnou kantserogennymdeystviem smegma. Iní autori sa domnievajú, o kantserogennostisoderzhaschihsya v spermií Histon a protamínu môže spôsobiť kulturetkani atypiu vrstevnatej skvamóznych krčka epitelu [3,4]. Niektorí autori tiež poukazujú na mierny nárast zabolevaemostiinvazivnym rakoviny krčka maternice u žien s nízkou sociálno-ekonomickej úrovni vzdelaním [2.17], ako korrelyatsiyaotsutstvuet v iných štúdií [3,14]. Faktor dedičnosti, zatiaľ čo významné rakeendometrya a vaječníkov, rakoviny krčka maternice, ak nie je rozhodujúce [2,3,8,14] .Předtím prediskutovaný s rolou traumy svyazannoys pôrodu a potratu, antikoncepcia, ako sú momenty, predispozíciou k rozvoju rakoviny krčka maternice maternica.

Po dlhú dobu názor prevažoval, založený nautverzhdenii R.Meyer (1910) o zranenie ako etiologických zmeny momentemetaplasticheskih v krčnej epitelu. G.Ward (1935) predpokladá, že žiadny krčnej slzy seba a posleduyuschayainfektsiya, čo vedie k chronickému zápalu, je etiologicheskimmomentom vo vývoji karcinómov. Howard (1951) pri štúdiu krčka maternice u gistologicheskihpreparatov potvrdilo zápal obnaruzhivalmetaplaziyu výstelky v 83% prípadov. A.I.Serebrov (1957) napísal:"... nie menej dôležité ako mechanického poškodenia v cervikálnej patogenezeraka miestnej infekcie, alebo skôr kombinácia podmienok etihdvuh", Súčasná epidemiologická issledovaniyapodtverdili tieto predpoklady, zdôrazňuje ako faktory riskaRShM rané sexuálnej aktivity, predčasného narodenie prvého dieťaťa, časté smenupolovyh partnerov, pohlavne prenosných chorôb (vrátane polovyhpartnerov). Použitie moderných metód antikoncepcie takzheobsuzhdaetsya ako potenciálny rizikový faktor pre gynekologické raka.Ustanovleno že použitie bariérovej metódy kontratseptsiiprivodit významne znížil výskyt rakoviny krčka maternice [3,5,14,22,23], použitie vnútromaternicového antikoncepčného nemá žiadny výskyt vliyaniyana cervikálneho karcinómu [6].

Údaje o účinku dlhodobej steroid antikoncepcie chastotudisplazii a rakoviny krčka maternice sú protichodné. Menšie uvelicheniechastoty preinvazivní dysplázia a rakovina krčka maternice u žien užívajúcich steroidnyekontratseptivy poznamenať Andolsek et al. (1983), Piper (1985) .Svan a Brown (1981), Vassey et al., (1983), identifikovaného otnositelnyyrisk CC rovný 1,5 a 2, 5, v tomto poradí, v iných issledovaniyahne poznamenať koreláciu medzi užívaní hormonálnej kontratseptivovi rakovine krčka maternice [3]. WHO odborníci (Ženeva, 1985 YG) uzatvorenej údaje chtotraktovka o použití steroidných antikoncepčných zatrudnitelnakak vzhľadom k veľkému počtu liekov a nedostatku kontroly nad stavom dostovernogotsitologicheskogo krčka epitelu donachala a počas použitia steroidných antikoncepčných rovnakú frekvenciu v dôsledku vzťahu a užívania antikoncepcie seksualnoyaktivnosti. V súčasnosti existujú silné náznaky povyshennomriske rakoviny krčka maternice u fajčiarov schenschin. Hellberg et al., (1983), Greenbergs et al., (1986), Winkelstein (1985), BRINTON (1986) poznámka assotsiatsiyukureniya s skorým nástupom sexuálnej aktivity a časté zmeny polovyhpartnerov, Hoffman a kol., (1985), Sasson et al., (1985 ) dopuskayutko-karcinogénne role obsiahnuté v tabakovom dyme nikotínu ikotinina [4].

Vo vzťahoch, možnosť maternicovej neoplaziysheyki pohlavne prenosné choroby po mnoho rokov. V skupine žien stradayuschihinvazivnym rakoviny krčka maternice, bola vyššia incidencia nespetsificheskoymikroflory vrátane trichomonal infekcie a gardnerellovy [3,6] Príklady takého účinku hovorí v súvislosti Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, prostogogerpesa vírusu typu 2, cytomegalovírus, ľudského papilloma vírusu [3.19] štúdie .Epidemiologicheskie presvedčivo preukázali, že neosporimymfaktorom riziko prekanceróznych lézií a rakoviny sheykimatki je genitálne infekcie HPV, soputstvuyuschiepapillom vírusové infekcie reprodukčného traktu ovplyvniť Nara fázy neoplazmy a nemá vplyv na už voznikshiyRShM [5,13,14,23].

Združenie 3. CC s papilloma vírusové infekcie

Etiológie ľudských nádorov - jeden z najťažších v sovremennoyonkologii, vo väčšine prípadov nemôže nadviazať komunikáciu s etihzabolevany karcinogénnymi faktormi životného prostredia.

Predstava o vírusovej povahe rakoviny krčka maternice má dlhú históriu a nerazryvnosvyazana s výskumnými bradavice rôznych lokalizáciách. Genitalnyekondilomy popísané v prácach starovekej medicíny. Prvý predpolozheniyaob infekčné povahy karcinómu krčka maternice v roku 1842 vyjadrené Rigoni-Stern.V 1903 Borrel a Bosc navrhli teóriu vírus rakoviny-Rous, Kidd (1938) - Rous, Friedewald (1941) dostala dokazatelstvausileniya onkogénnym vírusom aktivita v prítomnosti kantserogennyhveschestv , Pokroky v experimentálnom pozvoliliL.A.Zilberu Virology (1945), neskôr Horsfall (1963) Southam (1964) sformulirovatpolozheniya onkogénnych vírusov ako činidiel v nádorových transformácii normalnuyukletku pôsobením na jeho geneticheskiymaterial pôsobenie týchto látok sa líši od infekčné, šírenie ďalej Ive už došlo nádorové bunky opuholerodnyevirusy nehrajú žiadnu rolu.

Do tejto doby sa definície Melnick (1952) A.D.Timofeevskim (1961), za použitia mikroskopia elektrónového postoyannogoprisutstviya papilllomah vírusu v bunkách. Barrett (1954) bol vytvorený na to, prenosu genitálnych bradavíc na geteroseksualnyhpolovyh vzťahy, Dunn a Ogilvie (1968) identifikovali vírusové chastitsyiz genitálne bradavice [4,9]. Ako charakteristické tsitologicheskihizmeneny v cervikálnej epitelu pozorovanou v papilomatóza, Aure (1949) je popísané perinukleární zmeny v bunkách na issledovaniimazkov s krčka maternice. Popísať také zmeny Koss, DURFEE (1956) vstúpili v klinickej praxi, termín "koylotsitoticheskayaatipiya", Ktorý sa vyznačuje veľkými bunkami s otnositelnonebolshim hyperchromatická jadro, obklopené transparentné tsitoplazmoy.Avtory prvýkrát zistený vzťah medzi rakoviny krčka maternice a koylotsitoticheskoy atipiey.displaziey. Woodruff Peterson (1958) a Pitkin, Kent (1963) je popísané histologické vlastnosti klasických foriem papillomatoznyhkondilom- dlhé papilomatózní bradavice edinstvennymmorfologicheskim považované za prejav infekcie HPV polovyhputey [9,10].

Po mnoho rokov sa verilo, že konvenčné, byt (juvenilná) a genitálne bradavice sú spôsobené jedným typom HPV, a rozdiely v klinickom priebehu dôsledku rozdielov v lokalizatsii.Vzglyady patológie krčnej bradavice boli radikálne peresmotrenyposle ako Meisels, Fortin (1976), Purola, Savia (1976) opisaligenitalnye ploché a dole (endofytickými) bradavice, ktorá definuje ich základný rozdiel z iných stránok bradavice a nastolila cytomorphological znaky papillomavirusnoyinfektsii: koilotsitoz alebo ballonirovanie bunky, harakterizuyuscheesyauvelichennymi, hyperchromatická jadra obklopené jasné zóny svetloytsitoplazmy. Neskôr, za použitia elektrónového mikroskopu, immunogistohimicheskihi DNA štúdie hybridizácie bola potvrdená ich papillomavirusnayaetiologiya [9,20].

Bunkové línie odvodené z nádorov, a biopsia tkaniva z patologicheskiizmenennyh dlho zostal iba materialomdlya štúdii papilomavírusu infekcie mechanizmov. Bezuspeshnostvosproizvedeniya papilomavírusu v bunkovej kultúre, otsutstvieubeditelnyh sérologické testy na vírusovú infekciu, mnogoobrazieproyavleny cytopatický účinky vírusu a subjektívne posúdenie výkladu cytologických a gistopatologicheskihizmeneny vyvolané vírusom bráni ďalšie štúdie.

Prvýkrát vážne predpoklady o možnej úlohe vírusov papillomv rozvoju rakoviny krčka maternice boli vyjadrené v polovici 70. rokov. Je potrebné zdôrazniť, že definícia "vírus je etiologický faktorrazvitiya nádoru" založený na kombinácii týchto kritérií: 1) pravidelných prehľadov nádorových bunkách, vírusová DNA (kakvo River integrované a vo forme episomální) - 2) klonirovannyevirusnye génov v bunkových systémoch in vitro, musí indutsirovatzlokachestvennuyu transformáciu buniek, vrátane ľudských 3-buniek), pravidelne expresiu vírusových génov v nádoru kletkah- 4) existencie podobného charakteru vírusov, ktorý je schopný indukovať obrazovanieopuholey moment pokusných zvierat-5) epidemiologické údaje podporujúce spojenie medzi nádoru zr sumec a virusnogogeneticheskogo materiál v prítomnosti nádorových buniek. Spôsob molekulyarnogoklonirovaniya možné vytvoriť fyzikálne mapu vírusov pomoschyuendonukleaz, umiestnenia a sekvencie kodirovannyhvirusom proteíny [13,19]. Bolo preukázané, že bunky rakoviny krčka maternice genomvirusa aktívne transkribovaných, a rozhodujúce pre razvitiyaRShM má perzistenciu vírusového genómu [23]. Bunkové línie odvodené z nádorového tkaniva krčka maternice, umožňujú provoditsravnitelny analýza linky a nádory pretrvávanie virusnoyDNK, funkcie a expresia génu DNA ľudského papilomavírusu (HPV). V tkanivách epitelu dysplázie a cervikálnych karcinómov malígne transformácie procesov transkriptsiivirusnyh narušených regulácia onkogény, čo sa prejavuje tým, kvantitatívne, ktoré hrajú kľúčovú úlohu v raste buniek induktsiizlokachestvennogo [22] razlichiyamiv expresie skorých génov E6 a E7.

Moderné molekulárne diagnostické testy rýchlo prodvigayutsyav k zlepšeniu ich citlivosť a špecifickosť. Katalyzátory sú v súčasnej dobe používajú na identifikáciu vírusovej DNA sa používajú razlichnyemetodiki hybridizáciu DNA a molekulárneho klonovania. Spôsob Naiboleechuvstvitelnym aktuálne rozpoznávané polimeraznayatsepnaya reakciu s typovo špecifickými a druhovo špecifickými primery, ktoré umožňujú detekciu vírusové sekvencie v genóme krčka maternice kletokopuholey v 95-100% prípadov [5,14,18,22]. V nastoyascheevremya identifikovaných viac než 100 druhov HPV typov sú podrobne popísané bolee70 pevne stanovená na skutočnosť, že niektoré typy HPV mogutinfitsirovat prísne definované typ epitelu a spôsobiť harakternyeizmeneniya. Identifikácia viac variantov HPV genotypov a akumuláciou identifikatsiyaspetsificheskih dát na malígnych bradavíc transformatsiigenitalnyh povolených pre liečbu papillomavírus kakvozmozhny etiologický faktor pre rozvoj rakoviny krčka maternice [13,15,20,23].

Zo všetkých identifikovaných typov papilloma vírus 34 assotsiirovanys anogenitálnej lézií. Papilomavírusy infitsiruyutbazalnye epitel vrstvy (najviac "zraniteľný" uchastkomyavlyaetsya prechodová zóna stratifikovaná dlaždicového epitelu tsilindricheskiyepitely). klasifikované ako spôsobené vírusmi pathomorphological mení Kurz (1993) a Schiffman (1994): 1) dobrokachestvennayaatipiya- 2) LSIL (Low-grade dlaždicové intraepiteliálnej lézie) iliCIN-I (cervikálny intraepiteliálna neoplázia) - dysplázia legkoystepeni koilocytóza bez alebo s príznakmi koylotsitoza- 3 ) HSIL (High-gradeSquamous intraepiteliálnej lézie), CIN-II- stredne dysplázia-4), alebo závažné dysplázia, intraepiteliálnej karcinóm (in situ) -cin-III. Doteraz sa diskusia pokračuje otnositelnoklassifikatsii předinvazivní dysplázia a rakovinu krčka maternice. V otechestvennoyliterature je rozdelená do troch závažnosti epiteliyasheyki maternice dysplázia, cervikálnej intraepiteliálnej izolovaný v samostatnej skupiny [10]. maternicovej skupina cervikálna dysplázia je patologický geterogennoykak a virologické bod zreniya.V V súčasnej dobe neexistuje žiadna istota, že rôzne stupne displaziyyavlyayutsya fáz karcinogenézy [18].

Onkogénny potenciál papilomavírusov sa značne líšia v ich schopnosť spôsobiť-dysplastické (prekancerózne) karcinómu izmeneniyai papilomavírusy sú rozdelené do skupín "vysoko"a "nízky" riziko malígneho epitelu transformatsiiinfitsirovannogo. HPV typu 6,11, 42, 43, 44 boli klassifitsirovanykak typy nízkym rizikom rakoviny, typy 16, 18, 48, 56 - vysokogoriska. Preto typy HPV 6 a 11 spôsobujú genitálne bradavice často identifikované s miernou až stredne ťažkou dyspláziou stepeneytyazhesti a zriedka spojené s krčných nádorov. HPV 18, vydané 16 prednosť pred inými typmi papilomavírusov s rakovinou krčka maternice, HPV typ 16 je detekovaný v 50-70% prípadov, je zistená vo 10-20% VPChtipa 18, iné typy vysoko rizikového HPV detegovaný znachitelnorezhe [13,14,21]. Najčastejšie definovaný tipvirusa 16, je detekovaná v 21% prípadov CIN-I, 57% CIN II-III.C. Typov infekcie vírusom 16 a 18 spojené sluchaevRShM 67-93%, ako napríklad 18 zistený vírus približne 2 krát menej virusatipa 16 [11,13.15,18]. Papilomavírusu typu 18 spojené srazvitiem adenokarcinómov, má vyššiu onkogénny potenciál, s pripojeným vysokej rýchlosti progresie nádoru, nízka urovendifferentsirovki infikované epitel nežiaduce prognozdrugimi onkogénnych typov [12,14].

V prvej revízii údajov uvedených v rasprostraneniiVPCh širšej populácie a vyjadril onkogénny potenciál [20]. Avtoryobraschayut na vedomie, že iba jedna infekcia vírusom papillomynedostatochno na vyvolanie rastu tumoru a označujú rolkofaktorov v HPV-dependentný rakoviny. Tak ifektsiyavirusom papillomavírus je nutnou, nie však rozhodujúci faktoromrazvitiya malígny proces, spôsob zahŕňajúci bunkové imortalizaci transformačných faktorov, podieľajúcich sa na regulyatsiikletochnogo cyklu a diferenciácie buniek [5,20,22].

Video: urogenitálne infekcie - Video-Med.ru

3.1 Štruktúra vírusového genómu

Papilómy vírusy patrí do rodiny papovavirus (Papovaviridae) a predstavujú skupinu vírusov, ktoré infikujú veľké rogatyyskot, vtákov a ľudí, sú schopné infikovať bazalnyekletki kože a dlaždicového epitelu. Papilomavírusy - naiboleegeterogennyh jednu zo skupín vírusov, diferenciácie kritérium kotoroyyavlyaetsya stupeň genetickej príbuznosti vírusov podľa molekulyarnoygibridizatsii: to môže byť v rozmedzí od 10 do 85%. Virusnyhchastits priemer 55 nm. Vírus nemá vonkajší plášť. Kapsidy vírusu sostoitiz 72 kapsomery. Podrobná analýza molekúl HPV DNA sa stali vozmozhenposle vyvinúť spôsoby štiepenie DNA s endonukleázy analýzy týchto fragmentov gélovou elektroforézou. Dannyymetod možné určiť charakteristický obrazec trávenie spoločensko vytvoriť fyzikálne mapa umiestnenia štiepnych miest v genomerazlichnyh papilomavírusov [20].

Video: Výsledky využitie prenosového faktora

Známe typy ľudských papilomavírusov sú podobné vo svojom geneticheskoystrukture. Genetický materiál vírusu obsahuje molekulu DNA dĺžku koltsevoydvuhtsepochechnoy asi 8000 párov báz, ktorá zodpovedá hmotnosti asi 5 miliónov D. Jedna z molekuly DNA soderzhit9 ORF (otvorené čítacie rámce ORF), kotoryepotentsialno kódujú 10 proteínov a regulačné uchastokgenoma (upstream regulačná oblasť , URR). DNA ďalšie nekódujúcej vlákno.

Regulačné oblasti vírusového genómu (upstream regulačná oblasť, URR) sa nachádza medzi koncovou oblasťou a neskoré gény nachalomoblasti skorých génov. Otvorené čítacie rámce ORF genómu virusarazdeleny skorý (early, E) a neskoré (neskoré, L) častí. Ranniyfragment zahŕňa E1-E7 gény kódujúce syntézu bielkovín otvetstvennyhza rôznych funkcií v replikáciu vírusu a transformatsiikletok. E1 a E2 gény sú zodpovedné za replikáciu vírusu, a takzheuchastvuyut v regulácii transkripcie vírusového genómu. Produkt genaE1 je zodpovedný za udržiavanie pretrvávanie vírusového genómu episomalnoyforme. E2 gén kóduje produkt, ktorý môže aj trans-aktivovať alebo inhibovať expresiu skorých génov a enhensernyh uchastkovURR. nebol identifikovaný transaktivační faktor identifikovaný v prekancerózne maternicovej izmeneniyahsheyki potlačil faktora in vivo [16]. E4 génu sa podieľa na zrenie vírusových častíc, E5-E7 gény transformačného potenciálu. Gény E6 a E7vsegda a vyjadrí sa v cervikálnych nádorov ipoluchennyh krčka maternice nádorových bunkových línií. Biologicheskiyeffekt transformačného potenciálu génov E6 a E7 sa rassmotrennizhe. Neskoré genómu fragment sa skladá z L1 a L2 gény kodiruyuschihstrukturnye viriónov proteíny, [5,21].

3.2 Pretrvávanie vírusovej DNA a jej integrácie do bunkového genómu

Vírusová DNA je schopná zotrvávať v bunkovej episomalnoyili integrovaných foriem. V tkanivách epitelu dysplázie sheykimatki nájdených epizomální formy HPV DNA. V bolshinstvesluchaev rakoviny krčka maternice a v bunkových líniách, odvodených od rakoviny krčka maternice a soderzhaschihVPCh, vírusové sekvencie integrirovannoyforme definovaný v [21].

Existujú správy detekcia vírusovej DNA do buniek rakoviny krčka maternice integrovaných kakvo River, a v epizomálních formách. Suschestvennyerazlichiya odhalil v charaktere integrácie HPV typov 16 a 18. osnovaniidannyh formy integrácie vírusovej DNA je exprimovaný predpolozheniyao možnom význame oboch foriem DNA pretrvávanie HPV 18 Vzhľadom k tomu, 16, a integrácia nie je určujúcim prvkom mehanizmeinduktsii vzniku nádorov [23].

Integračný proces je sprevádzaný čiastočnej straty geneticheskogomateriala vírusu, kde vírusový genóm deletsiyteryaet bez ohľadu na schopnosť dokončiť replikáciu v bunkách soderzhaschihintegrirovanny bunkových génových produktov virusnyhchastits offline. Predpokladá sa, že integrácia je aktivatsionnyymehanizm neoplázia progresie vysoký stupeň dysplázie s rakovinou, je najprv polyklonálna charakter. Najčastejšie krčnej karcinogenézy určitý osud hromosom5,6,10,11 zapojený a 17. Integrácia vírusovej DNA genómu vyvoláva nestabilnostkletochnogo a ako výsledok indukcie porušovanie razlichnyhhromosomah, testované na stratu heterozygotnosti. Namiesto preimuschestvennoyintegratsii vírusová DNA nie je definovaný, je často raspolagaetsyavblizi bunkových onkogénov [4].

Prstencová medzera vírusovej DNA molekuly môžu nastať lyubommeste, ale najčastejšie - v oblasti E1 / E2 okrem yavlyaetsyaoblast URR-E6-E7, ktoré sú morfologicky intaktné v neizmenennomepitelii a dyspláziou, a v nádorových bunkách. Ischeznoveniesupressornoy funkcie vírusový proteín E2 určuje superekspressiyuvirusnyh onkogénov E6-E7 transformujúcej účinok, ktorý sposobstvuetprogressii neoplázií. Predpokladá sa, že E1 gén sa podieľa na podavleniivirusnogo promótor rizikových E1 génových mutácií sú aktivatsiyatranskriptsii vírusový genóm a zvýšenie aktivnostivirusnyh transformujúcich onkogénov [16,23].

3.3.Vozmozhnye transformáciu mechanizmy pôsobenia vírusových onkogénov.

V procese malígne transformáciu kľúčovú úlohu virusnyegeny E6 a E7, ktorý je riadený činnosťou regulačného uchastkomURR. Táto časť genómu obsahuje promotorovou oblasť vírusových replikácie miesto enhensernye prvky aktivujúce sekvencie nevyhnutné na replikáciu vírusovej DNA, dlyabelka E2 väzobných miest, bunkové transkripčné faktory progesteronai receptory glukokortikoidov hormóny [16]. P97 promótor regulačné oblasť genomaraspolagaetsya (HPV typ 16), P105 (HPV typ 18), reguluje expresiu vírusovej aktivity génu promotorareguliruetsya vírusových a bunkových proteínov. E6 onkoproteínov igraetrol koaktivátoru ktorá interaguje s zápisu a transkripčný faktor zložitých základných prvkov.

Smer pôsobenia proteínu E6 (potlačovacie alebo transaktivační) určené vlastnosťami, polohy a počtu miest v promotorov svyazyvaniyatranskriptsionnyh faktory. P97 promótor (HPV tipa16) môže hrať úlohu v udržiavaní latencie virusnoyinfektsii. Vzhľadom k tomu, E6 onkoproteínov z HPV typov 16 a 18 INTERACT kakminimum 7 bunkové proteíny, majú teraz identifitsirovano3 bunkového proteínu: p53, E6-AP, E6-BP. Gén p53 je spojená kontrolu kaks rastu buniek, rovnako ako s neoplastickou transformáciou, delécií alebo mutácií v niektorých prípadoch, na rade p53 aktivnyyonkogen. Nie všetky zhubné nádory majú p53 odnakodokazan alternatívny mechanizmus p53 inaktivácia mutácií svyazyvaniyas onkoproteínov E6 HPV typov 16 a 18, čo vedie k proliferácii a strata kontrolyaza buniek. Bunkový proteín E6-AP (E6 associatedprotein) v komplexe s E6 onkoproteínov podieľa na degradácii p53, a môže skrátiť polčas a znižuje urovenr53 v bunkách HPV imortalizovaných. Proteín E6-BP (E6-viažuci proteín), interaguje s génom E6 z HPV typov 16 a 18, ktoré rezultateprivodit inhibíciu procesu bunkovej diferenciácie a prípadne vytvára podmienky pre replikáciu vírusovej DNA.

To znamená, že gén E6 je multifunkčný proteín, ktorý zahŕňa transaktiviruyuschayaaktivnost v regulácii transkripcie a interakcie s p53 génu a k jeho degradácii, v porušení mehanizmakontrolya bunkového rastu a diferenciácie buniek procesu. Odnakodo ešte chýba, je tenký porozumenie mechanizmu vzaimodeystviyavirusnogo E6 proteíny s bunkovými proteínmi in vivo. Vírusová belokE7 interaguje s bunkovým proteínom, Rb105, Rb súvisiace Byelkamit H1 kinázy. Tieto interakcie sú nezávislé procesy potrebné pre účinnú transformáciu proteínových buniek. BelokpRb (P105) je produktom rastu retinoblastomového génu supressorakletochnogo.

Vírusová E7 proteín schopný interferovať Regulácia kletochogotsikla, tvoriaci stabilný neaktívny komplex s série reguliruyuschihkletochny cyklu belkov- stimulovať vývoj v S-fáze kletochnogotsikla počiatok replikácie a vírusový gén porúch regulyatsiiproliferatsii transformovanej bunky. Povolené vozmozhnostnekontroliruemogo syntézy bunkovej DNA pod vplyvom E7.Takim proteínu E7 proteín je multifunkčný pre schetvzaimodeystviya s bunkovou belkami- E7 proteínu, ktorý môže otmenyatostanovku buniek v bunkového cyklu G1 fáze, a stimulovať poskytnúť mitogennoevliyanie nekontrolovanému syntézu DNA [12,13,16,22 ].

Na záver treba poznamenať, že rakovina krčka maternice je jedinečný modelyuassotsiirovannogo vírusová infekcia karcinogenézy. Jednoznačne identifikuje stála prítomnosť v nádorových bunkách ekzogennoygeneticheskoy informácie, ktoré majú transformačného potenciálu, prítomnosť experimentálne potvrdenie transformiruyuschihvirusnyh úlohu génov v transformovaný fenotyp a indukciu nakopleniembolshogo počet epidemiologických dát podtverzhdayuschihsvyaz medzi nádorových procesov alebo prítomnosti vírusového geneticheskogomateriala.

3.4. Molekulárne markery, najmä kliniky a krčnej zhubného nádoru

Významná súvislosť so zriadením papilomavírusy razvitiemgenitalnoy neoplázie nechá priblížiť vozmozhnostianalizirovat zložité a kontroverzné otázky korelácia vyzyvaemyhVPCh molekulárne genetických zmien s klinickým osobennostyamii prognózu rakoviny krčka maternice. Klinický priebeh rakoviny krčka maternice sú vliyaniegistologichesky typ a stupeň diferenciácie nádorových razmerpervichnoy invázie tumoru hĺbky podkladových tkanív a spôsobu zapojenia nádoru priľahlých k krčka maternice tkaniva, limfososudistogoprostranstva a regionálnych lymfatických uzlín. Predikcia CC degradovať bolshierazmery primárne nádory, zle diferencované nádory, prítomnosť regionálnych lymfatických uzlín metastatických lézií, molodoyvozrast pacientov [2,14]. Správy, ktoré sa týkajú infekcie molekulárnej geneticheskiedeterminanty HPV v rakovine krčka maternice s histopatologickým klinicheskimiosobennostyami a prognózu nádorov a rakoviny krčka maternice, obsahujú protivorechivyerezultaty. HPV typ 16 vysokodifferentsirovannyhploskokletochnyh častejšie v nádoroch, zatiaľ čo typ HPV 18 skvamózne nádory assotsiirovans low grade iadenokartsinomami [13,14].

Infekcia HPV typu 18 je spojená s horšou prognózou Walker (1989) a Burnett (1992), Riou (1990) a Higgins (1991) ukazyvayutna vyššou mierou úmrtnosti v prípadoch HPV-otritsatelnyhopuholey v Howeey štúdií (1991), Sebbelov (1991) Chen (1993), Ikenberg (1994), ako vzor nebola zistená [op. 14]. Avšak, výsledky týchto štúdií stavyatsyapod opýtaných nedávne údaje o identifikácii posledovatelnosteyvirusnogo genóme pomocou PCR v 95-100% prípadov spinocelulárneho karcinómu a adenokarcinóm krčka maternice [18,23] .Vozrast pacientov, podľa niektorých údajov, a to v súvislosti s infekciou molekulárnej geneticheskimideterminantami HPV, zatiaľ čo ďalší autori uvádzajú, že HPV typ 18 a HPV typ 16 často detekovaná vo viacerých molodyhpatsientok. Krok FIGO Výsledky niektorých štúdií nebola spojená s molekulárne genetické determinanty infektsiiVPCh [14,18].

Hĺbka invázie nádoru, lymfatických uzlín a ciev, vaginálne a parametriální infiltrácie nie je závislá na molekulovej HPV infekcie geneticheskihdeterminant [14]. King (1989) zistili, nedá zistiť prítomnosť nádoru svyazimezhdu typ HPV a početnosť metastáz regionarnyelimfouzly, Girardi (1992) pozorovali častejšie náklonnosť parametrievi lymfatických uzlín v prípade pozitívnych na HPV typ 16. Rezultatyissledovany Sebbelov (1991), KENTNER (1993), Ikenberg ( 1994) ukázal, žiadnu súvislosť medzi molekulárne genetické determinantamiinfektsii HPV a výhľadu, v prácach Walker (1989) a Burnett (1992) uvádza, výrazne horšiu prognózu v prípadoch pozitivnyhpo typ HPV 18 [op. 14]. Avšak, väčšina štúdií vklyuchaetne viac ako 100 prípadov, stanovenie prítomnosti vírusových posledovatelnosteyproizvodilos blot technikou Southern hybridizácie, pozvolyayuschimvyyavlyat HPV genómu fragmenty nie viac ako 75% rakoviny krčka maternice [14].

Pre potvrdenie niekoľko ustanovení, je potrebné pokračovať v molekulyarnyei cytogenetická štúdia na všetkých anogenitalnoyzony nádorov súvisiacich s HPV. V súčasnej dobe, po akumuláciu bolshogokolichestva experimentálnych a epidemiologických dát RShMpredstavlyaetsya jedinečný model pre štúdium vírusových kantserogenezai stanovenie asociácie medzi vírusom spôsobené geneticheskimiizmeneniyami a molekulárnej vlastnosti klinický priebeh a prognózu.

literatúra

1.Dvoyrin VV Axel ME, Trapeznikov NN Štatistiky zlokachestvennyhnovoobrazovany v Rusku a niektorých krajinách SNŠ v 1990-1994 g.g.-M. 1995.

2.Bohman YV, Lutry WK Krčná matki.-Chisinau 1991.

3.Iglesias Court L., Hugh J. Iglesias. // reprodukčné zdravie, v 2 objemoch, Volume 2. Zriedkavé infekcie: Per. z angličtiny. / Ed. L.Keyta, Berger, D. Edelmana.-M, 1998 -. S.390-402.

4.Kiselev FL, Pavlish OA Tatosyan AG Molekulárna osnovykantserogeneza cheloveka.- v Moskve, 1990.

5.Kiselev FL / Problémy. virusol.-1997-? 6 s.248-251.

6.Krasnopolsky VI a kol. Patológia pošvy a krčka maternice matki- Moskva, 1997.

7.Sagaydak VN Komarov LE Rakovina krčka maternice a tsitologicheskiyskrining - Moskva, 1994.

8.Serebrov AI Rakovina krčka maternice - L. 1957.

9.Siryonen K. // reprodukčné zdravie, v 2 objemoch, Volume 2. Redkieinfektsii väzba. z angličtiny. / Ed. L.Keyta, Berger, D. Edelmana.-M., 1998- s.169-189.

10.Hmelnitsky DC Patologická diagnóza ginekologicheskihzabolevany - S.-Pb. 1994.

11.Barnes W., Delgado G., Kurman R. a kol. / Gynecol. Oncol.-1988.- sv. 29.- str. 267-273.

12.Chen T., Chen A., Hsieh C. a kol. /Oncogene.-1993.-? 8.-p. 1511-1518.

13.De Villiers E.-M. Ľudské patogénne druhy papilomavírusu: anupdate / Ed. H. zur Hausen // Ľudské patogénne papilomavírusy, kapitoly z mikrobiológie a imunológie, Berlíne, 1994.- vol.186.-p.1-13.

14.Ikenberg H. / Int.J.Cancer.-1994.- sv. 59.- p.322-326.

15.Lorincz A., Reid R., Jenson A. a al./Obstet. Gynecol. -1992.-vol.79.- p. 328-337.

16.Matlashewski G. / Anticancer Res. -1989.-? 9.- p.1447-1456.

17.Mukherjee B., Sengupta S., Shaudhuri S. a al./Int.J.Cancer.-1994.-vol.59.- p.476-482.

18.Van deň Brule A., Snijders P. Meier C.et al. // Papillomavirusreport - 1993.- Vol.4, 4?. - p.95-99.

19.Zur Hausen H. / Cur. Témy Microbiol.Immunol.- 1977.-? 78.-s.1.

20.Zur Hausen H., Gissman L. // Virálny Oncology / Ed. G.Klein.- NewYork, 1980.- p.433.

21.Zur Hausen H., Schneider A. / Ed. P.M.Howley, N.P.Salzman // papovaviride. Vol.2. Tieto papilomavírusy. Plenum.- New York, 1987.

22.Zur Hausen H. /Virology.-1991.-Vol.184.- p.9-13.

23.Zur Hausen H.//Ed. H.zur Hausen // Ľudské patogénne papilomavírusy, témy v mikrobiológiu a imunológiu, Berlíne, 1994.- vol.186.-p.131-157.