Výroba sekundárnych metabolitov: Príprava rôznych liečiv

Video: Medzinárodný rok prírodných vlákien

Semi-syntetický spôsob prípravy penicilíny

V súčasnej dobe je veľký význam je tzv polosyntetický (biologické + chemické) Spôsob výroby analógov prírodného penicilínu, majú rad cenných vlastností. Východiskový materiál použitý pri syntéze 6-aminopenicilanové kyseliny (6-APA)

Kyselina sa získa vo forme v dôsledku biosyntézy, rozvoj kmeňa plesne Penicillium chrysogenum, za určitých podmienok kultivácie (v neprítomnosti prekurzorov v médiu) alebo častejšie enzymatické deacylace benzylpenicilínu s penicilinacylázy. Toto tvorí 6-APA a fenyloctovej kyseliny.

Acylácia aminoskupiny 6-APA sa získa rad nových semisyntetických antibiotík, že odolnosť proti žalúdočná kyselina, nie je vystavený na degradácii v tele penicilinázy, majú širší rozsah aktivity:

Acylácia aminoskupiny 6-APA sa získa rad nových semisyntetických antibiotík, že odolnosť proti žalúdočná kyselina, nie je vystavený na degradácii v tele penicilinázy, majú širšie spektrum aktivity

Tabuľka. 4.1 zobrazuje najviac polosyntetické penicilíny.

Chemická syntéza prírodného penicilínu bola vykonaná v roku 1957, George. Shen a spolupracovníkov, ale bol viacfázové, dal nízky výťažok penicilínu a preto tu nie je žiadne praktické uplatnenie.

Tabuľka 4.1. polosyntetické penicilíny

získanie cefalosporíny

Cefalosporíny patrí ku skupine R-laktámových antibiotík so štruktúrou podobnou penicilínu. Hlavnými producentmi tohto antibiotiká - hubovú Cepholosporium acremonium:

Hlavnými producentmi tohto antibiotiká - hríb Cepholosporium acremonium

Cefalosporín inhibuje rozvoj grampozitívne a gramnegatívne baktérie, ale antibiotická aktivita je oveľa nižšia, než je penicilín. Štruktúra P-laktámového kruhu, pretože je nestabilná a hydrolyzuje cephalosporinase enzým.

Polosyntetické analógy cefalosporínových nedávno metóda zmiešaných (chemické a biologické), získané synteticky veľký počet cefalosporínové analógov. Mnohé z týchto zlúčenín majú veľký praktický význam.

Základom je čiastočné syntéze cefalosporínu 7-amino cefalosporanové kyseliny, ktorý sa získa štiepením acylový zvyšok cefalosporín C acylasu enzýmu. Modifikácia základného jadra cefalosporínu sa môžu objaviť na oboch stranách molekuly:

Modifikácia základného jadra cefalosporínu môže nastať na oboch stranách molekuly

Chemické alebo biotechnologické (enzymaticky) štiepi pravým acetoxy- (-OSOSN3) 7-aminocefalosporánová kyseliny, čím sa získa kyselina 7-aminodeatsetoksitsefalosporanovoy a syntetizované na svojej základni semisyntetických antibiotík sú široko používané v lekárskej praxi.

Všeobecný vzorec semi-syntetických cefalosporínov

Všeobecný vzorec semi-syntetických cefalosporínov

Tabuľka. 4.2 ukazuje niektoré lieky odvodené z semi-syntetických cefalosporínov.

Tabuľka 4.2. Niektoré lieky odvodené polosyntetický cefalosporín

Modifikácia molekuly cefalosporínu vedie k podstatným zmenám antimikrobiálne vlastnosti: rozšírenie spektra antimikrobiálnej aktivity, zvýšenie antibiotickej rezistencie-laktámy zástupcu pre zvýšenie lipofilné látky, čo umožňuje ich použitie v tabletách.

Príprava streptomycínu výrazný schopnosť produkovať antibiotické látky majú okrem plesní a baktérií, húb žiarenia a tiež - aktinomycéty normálne obývajú pôdu. Relatívne rýchly smrť väčšiny patogénnych mikróbov v kontakte s pôdou je úzko súvisí s fenoménom antagonizmu aktinomycét a baktérií.

Štúdium tohto javu viedla k objaveniu v roku 1943 S. Waxman druhý po penicilínových antibiotík - streptomycín odolný nielen na gram-pozitívne, gram-negatívne, ale aj, a odolná voči kyselinám baktérií:

Štúdium tohto javu viedla k objaveniu v roku 1943 S. Waxman druhý po penicilínových antibiotík - streptomycín odolný nielen na gram-pozitívne, gram-negatívne, ale aj, a acidorezistentné baktérie

V tomto zmysle, že je lepší ako na penicilín, ktorý je takmer neaktívny v posledných dvoch skupín patogénov. Obzvlášť dôležitým znakom streptomycínu je jej vysoká aktivita tuberkulózy patogénu.

V štruktúre streptomycín obsahuje (a) N-metyl-D-glukozamínu, (b) - streptozu a (c) - streptidin a silné organické bázy. V praxi sa použitie soli s kyselinou (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, atď.).

Keď sa kultivujú streptomycínu ako zdroj energie rýchlo vyžaduje metabolizovateľnej cukor (napr. Glukózy), ktorá je zavedená na začiatku procesu. Avšak, rýchlosť asimilácie, že by malo byť prísne obmedzené množstvo dusíka a fosfátu prítomnosť, ktorá inak vedie k nadmernému rastu mycélia a antibiotiká zníženého výťažku.

V praxi sa vstrekovaním dusíka vo forme komplexných zlúčenín (filtrát výpalkov a olejnatých zvyškov), ktoré pre dlhodobý proces fermentácie pomaly rozkladajú, uvoľňuje amoniak dusíka, pH 7,0 až 8,0, teplota fermentácia je ~ 28,5 ° C v streptomycínu žiadny účinok ani pennitsilaza ani väčšina mikroorganizmov- ak neskoršie štádia infekcie nastane kultúry, čo streptomycín nie je zničená.

Typické priemyselné prostredie predstavujú zmes 2,5% teho glukózy, 4% sójovej múky s nízkym obsahom oleja, 0,5% th výpalkov a 0,25% sodné tý solitonů v niektorých prípadoch, pridaného sušeného droždia, mäsové výťažky a kukuričný výluh. Fermentačný proces môže byť použitý olej a mastné kyseliny (ako živina alebo ako činidlá proti peneniu). Fermentačný proces je vyvíjaný v rovnakým spôsobom ako pri výrobe penicilínu a streptomycín tvorbe počas prvých troch dní nevyskytovali. Za 6 dní streptomycínu koncentrácie dosiahne konečnej hodnoty - 0,8%.

Vzhľadom k tomu, mycélium je oveľa menšia, nemôže byť zhromažďované na filtri vlákna, tak odľahčiť substrátu za použitia infusoriová hlinky, v dôsledku ktorej je filtrovaný hmota je vhodná pre kŕmenie hospodárskych zvierat. Substrát je oddelený do stĺpca pre výmenu iónov.

získanie tetracyklíny

V roku 1948, z pôdy bolo pridelené nový druh aktinomycét -Streptomyces aureofaciens, tvoriaca antibiotiká - chlórtetracyklín, tetracyklín a ďalšie látky:

Ako sa zistilo, tieto antibiotiká majú široké antibiotickú aktivitu proti gram-pozitívnym a gram-negatívne baktérie, Rickettsia, spirochéty, chlamýdie a t. D. Používajú sa v poľnohospodárstve ako stimulátory rastu zvierat a vtákov.

Chlórtetracyklín bol prvý vybraného tetracyklínu. V závislosti na vlastnostiach kmeňa na rôzne sacharidy môžu byť použité ako zdroj energie, však, pre priemyselnú výrobu sú zaujímavé iba sacharóza, škrob a glukózu. Maximálna výťažky antibiotiká dosiahnuté obmedzením obsahu anorganického dusíka v médiu a nahrádzajú sa komplexné látky biologického pôvodu (repky múky, podzemnice olejnej, kopry - kokosová jadra).

V stredu, v mnohých prípadoch, pridajte krvnej múčky, rybie múčky a hydrolyzovaný kazeín. V obmedzených koncentráciách použiť kukuričný výluh a výpalky s určitým obsahom fosfátov. Obsah fosfátu je dôležitým faktorom, tak dlho, kým všetky anorganický fosfát bude úplne transformované do nukleovej kyseliny a ďalších produktov látkovej výmeny, nedochádza k tvoreniu tetracyklínu. Aj v médiu vyžaduje prítomnosť katiónov stopových prvkov (Co, Cu, Zn, Mn, Fe).

Približné zloženie živného média škrob (obilie a melie v napučanú stave) 2-5% sacharózy (ako cukor alebo cukrovej repy, melasy) 1-3%, repka múčka (odpad s nízkym obsahom tuku arašidov alebo zo sójových bôbov) 1- 3%, mäso odpad (krv alebo mäsová múčka) 0,2-0,5%, kukuričný výluh 0,2 až 1,0%, 0,1 až 0,5% soli amónne, vápno 0,5% stolný soľ 0,1 až 0,5%, stopové soli.

Pre fermentáciu je žiaduce aplikovať fermentory z nerezovej ocele alebo z iného materiálu odolného proti. Štyri dni, zatiaľ čo proces trvá médium musí byť prevzdušňovaná. Konečná hodnota Výťažok produktu je v blízkosti 1%. Liečivo je možno vyzrážať pridaním vápna na pH 8,8. Potom sa filtruje na filtračným lisu, sa extrahuje zriedenou kyselinou a čistí frakčnou zrážanie: po překrystalování možné získať produkt s 98% čistotou.

Oxytetracyklín bol najprv produkovaný v roku 1950 kultiváciou aktinomycéty Streptomyces rimosus. Médiá a fermentačné podmienky podobné tým, ktoré používajú pri výrobe chlórtetracyklínu, s výnimkou, že ako zdroj dusíka sa môžu použiť dusičnany a kukuričný výluh.

Oxytetracyklín tvorí nerozpustnú komplex s kvartérnych amóniových solí, a tento komplex je možné ľahko oddeliť od podkladu, načo sa zmäkčená kyseliny chlorovodíkovej a potom sa kryštalizuje ako soľ kyseliny octovej. Rovnako ako ostatné tetracyklíny, liečivo sa uvoľňuje predovšetkým vo forme tabliet alebo suspenzií.

Tetracyklín sa získa po chlórtetracyklín a oxytetracyklín, takmer súčasne oba riadené fermentácie za použitia vybraných kmeňov Streptomyces aureofaciens za nízkeho obsahu chloridov v médiu, a katalytickou redukciou chlórtetracyklín.

Metóda používa niekoľko smerových fermentácie organizmov, vrátane Streptomyces vicidifaciens, pričom výsledný kmeň v zodpovedajúcom médiu môžu poskytnúť veľké výťažky tetracyklínu alebo rovnaké množstvo tetracyklínu a chlórtetracyklínu úmerné množstvu chlórových iónov prítomných. V prípadoch, kedy je nutné, aby sa zabránilo tvorbe chlórtetracyklínu, obsah chloridu v prostredí by nemala presiahnuť 17 hodín. / Mn.

V prípade, že je nutné použiť ako hlavná zložka substrátu komplexné biologické látky v priemyselnom prostredí pre riadenie úrovne chloridu existujú dva spôsoby:
1), aby sa odstránila väčšina chloridu, chýbajúcich zložiek, ako je surový cukor a kukuričný extrakt cez iónomeničovej živice. Táto metóda je veľmi účinná pri aplikácii na zriedených roztokoch;

2) zavádza do životného prostredia látky, ktoré spomaľujú chlorid recyklačné, ako bromidy. Bolo zistené, že v koncentráciách 10 až 350 hodín. / Mn., Bróm ióny prakticky potlačenie tvorby chlórtetracyklínu, a to aj v prítomnosti chloridových iónov v koncentrácii 1500 ppm. / Mn. V praxi sa používa bromid sodný (5%).

Produkcia antibiotík, makrolidy

Veľká skupina antibiotík (erytromycín, oleandomycínu, atď), ktorý obsahuje vo svojej štruktúre makrocyklický laktón časť a produkovaných rôznymi kmeňmi Streptomyces., Tvorí tzv makrolidy.

Najznámejším zástupcom tejto skupiny je erytromycín, ktorý je antibakteriálny spektrum účinku podobný na penicilín a používa sa na liečbu pacientov s precitlivenosťou na penicilín a tetracyklín.

Najznámejším zástupcom tejto skupiny je erytromycín, ktorý je antibakteriálny spektrum účinku podobný na penicilín a používa sa na liečbu pacientov s precitlivenosťou na penicilín a tetracyklín

Kultivácia produkujúce erytromycín trvá 150 hodín pri pH ~ 7, do média, pripravené na báze škrobu, sójovej múky, maslo, kukuričný výluh, sušené droždie a vápna. Živné prostredie sa prefiltruje cez celit a antibiotikum sa extrahuje amylacetát. Typicky, filtrát kultúry a rozpúšťadlo sa nechá prejsť cez zmiešavačom nainštalované v systéme, a potom cez bežné odstredivke. Antibiotikum sa môže zriediť roztokom pufra, acetónu a vyzráža sa s roztokom chloridu sodného, a nakoniec sa kryštalizuje z roztoku acetónu.

Rozšírené a úspešné používanie antibiotík v medicíne viedla k ich použitie v iných oblastiach, ku ktorým patria:
- vo veterinárnej medicíne (k rovnakým účelom ako v lekárstve);
- k boju proti niektorým chorobám bakteriálneho a hubového pôvodu rastlín;
- ako prísada do krmiva pre zvieratá, ako urýchliť rast a zvýšenie konverzie krmiva do mäsa;
- ako konzervačné prostriedky v rýchlo sa kaziacich výrobkov;
- k potlačeniu bakteriálnu flóru pri vykonávaní rôznych procesov vo výrobe vakcín.

Veda antibiotík naďalej rýchlo vyvíja. Na jednej strane, pokračujúce hľadanie nových, účinnejších liekov biotechnológie, vrátane imunostimulačných, protinádorovú, protivírusové pôsobenie, na druhej strane, práca rozšírená chemickou syntézou derivátov týchto látok, a chemickou modifikáciou prírodných antibiotík.

Pokračujú práce na vývoji nových a zlepšovanie existujúcich biotechnologické procesy pre zavedenie ekologicky šetrných bezodpadovej technológie.

Rozvoj výskumu v tejto oblasti a ich zavádzanie do praxe je jedným z najsľubnejších prírodovedných oddielov.

LV Timoshenko, MV Chubik

Delež v družabnih omrežjih:

Podobno