Gynekológia a pôrodníctvo chemoradiation terapia pre neoperovateľný primárnej rakoviny krčka maternice

Rakovina krčka maternice (rakovina krčka maternice) so štvrtou pre chorôb 7. miesto rebríčka v štruktúre úmrtnosti zo všetkých onkologicheskihzabolevany. Každý rok v Rusku ukázala asi 12.000 nových sluchaevploskokletochnogo rakovinu krčka maternice. Okrem toho 40% pacientov v štádiách zabolevaniediagnostiruetsya III-IV (1).

Radiačná liečba (RT), naryau s chirurgickým zákrokom, bola vždy považovaná za najúčinnejší liečba rakoviny krčka maternice bolnyhmestno-časté (2,3). RT nastoyascheevremya vytvrdzuje v 65% pacientov s rakovinou krčka maternice stupňov I-III. Progressirovaniebolezni v panvovej oblasti je najbežnejší prichinoysmerti pacienti s parametriální infiltrácie a metastaticheskimporazheniem regionálnych lymfatických uzlín. Vykonávanie rádioterapii s dávok žiarenia ispolzovaniempovyshennyh vedie k zníženiu frekvencie lokálnych recidív ale radiačné poškodenie tkanív a panvovej limitiruetdalneyshee zvyšujúcou sa dávkou.

Sľubným prístupom k zvýšeniu effektivnostilecheniya pacientov s rakovinou krčka maternice, je zavedenie do klinickej praktikuhimioterapii (HT) v kombinácii s rádioterapiou a / alebo chirurgickom lecheniem.Podobny prístup má množstvo teoretických štúdií (4). Protivoopuholevyepreparaty zvýšenie radiačné poškodenie schetnarusheniya nádorové bunky pre opravu DNA mechanizmu vstupu synchronizačný opuholevyhkletok do bunkového cyklu luchevomupovrezhdeniyu fázy najcitlivejšie, zníženie počtu nádorových buniek v kľudovom vfaze a devitalizovanej schopnosť oblucheniyuopuholevye rezistentných buniek na hypoxii.

Okrem toho, anti-tumor sa preparatyobladayut cytotoxický účinok nielen s ohľadom na pervichnoyopuholi a regionálne metastáz, ale tiež schopné vozdeystvovatna vzdialených metastáz. Nádor môže byť himiochuvstvitelnoypered rádioterapiu alebo operácie, a zníženie objemu nádoru v dôsledku HTbudet zvýšenie účinnosti alebo podporovať LT povysheniyuvozmozhnosti odstránenie nádoru. Použitie neoadjuvantnej HTsnizhaet riziká intraoperačnej šírenia nádorových buniek (5).

Chemorádiotarapia.

Vyšetrovanie Rose et al. (1999), 526 pacientov s rakovinou krčka maternice posvyaschenolecheniyu IIB, III, IV a kroky, ktoré provodilasLT zatiaľ čo vymenovanie hydroxymočovina (Hydrea) 3 g / m²2 krát týždenne po dobu 6 týždňov (skupina 1) alebo tsisplatinav dávke 40 mg / m² vtechenie týždenné 6 týždňov (skupina 2), cisplatinu 50 mg / m²1 a 29 dni, 5-fluóruracil 4 g / m²v / v infúzii po dobu 96 hodín a 29 dňoch 1 a hydroxymočovina 2 g / m² orálne 2 krát týždenne vtechenie 6 týždňov (skupina 3), (6). Diaľkové LT provodilasdo celková dávka 40,8 Gy alebo 51 Gy a následne 3 týždne provedeniemcherez brachyterapeutický dávky 40 Gy vo fáze IIB alebo 30g, keď III-IVA kroku. To znamená, že celková kontaktný bod A dávka bola 81 Gy, v bode B - 55-60 Gy.

Dva roky bez návratu prežitie znachitelnovyshe v skupinách pacientov liečených cisplatinou (65,5%), v súlade s comparisonwith skupine pacientov liečených hydroxymočoviny (47%). Otnositelnyyrisk úmrtia pacientov liečených cisplatinou iba kombinatsiis alebo iné liečivá, bol 0,61 a 0,58 v tomto poradí (risksmerti u pacientov liečených hydroxymočoviny bol prinyatza 1), tj. To bola znížená o 39% a 42% (Tabuľka 1). Užívanie vovnimanie menšie toxicitu a jednoduchosť podaní cisplatiny v porovnaní s kombináciou cisplatina / 5-FU / hydroxymočovina, použije sa prednostne prvá schéma chemorádioterapiu (CLL).

Štúdia Morris et al. (1999) boli vklyucheny388 krčka pacientov s nádorovým ochorením stupňa IB-IV, ktorý bol vykonaný distantsionnayaLT panvovej k celkovému fokálna dávka 45 Gy, icherez 2 týždne po jeho uzavretí - brachyterapia. Celkový kombinovaný dozaoblucheniya od RT do A bola 85 Gy (7). LTbyla držal 193 pacientov a 195 pacientov súčasne poluchaliHT cisplatinu 75 mg / m²1 deň a 5-fluorouracilu v dávke 4000 mg / m²konštantný na / vo infúzie od 1 do 5 dní. Takýto priebeh chemoterapie povtoryalina 22. deň a potom ďalší priebeh chemoterapie zároveň provedeniembrahiterapii. 5-ročné prežitie bez ochorenia bolo 40% a 67% v skupine LT a CLL, v tomto poradí, 5 rokov celkovo vyzhivaemost58% a 73%, v danom poradí (p = 0,004). Prenášanie HT znachitelnoumenshilo výskyt vzdialených metastáz (13% comparisonwith 33% v skupine s rádioterapiou) a znižuje riziko úmrtia u pacientov s rakovinou krčka maternice o 48% v porovnaní s LT. Toxicita kombinácia dvoch terapeutických metód bylaumerennoy.

V štúdii, Keys a kol. (1999) pacientov RShMIb kroku v prvej fáze bola podávaná buď LT či LT sovmestnos cisplatina (8). Celková dávka ožiarenia pervichnuyuopuhol bolo 75 Gy. Za regionálnych oblastí metastazirovaniya- 55Gr. Cisplatiny v dávke 40 mg / m²podávaný denne po dobu 6 týždňov po celej kursaLT. Do štúdie bolo zahrnutých 183 pacientov, ktorí poluchalihimioluchevoe liečbu (CLL) a 186 pacientov, ktorí provodilitolko RT. Súčasné podávanie cytostatiká a rádioterapii udovletvoritelnoperenosilos pacientov a výrazne znižuje výskyt mestnogoretsidivirovaniya (16% v porovnaní s 39% v skupine LT), ktorá má za následok výrazné zvýšenie dĺžky života. Pokazateli3-ročné prežitie u CLL skupiny a LT resp sostavili84% a 74% (p = 0,008). Kombinované použitie ožarovanie a tsitostatikovumenshilo riziko úmrtia na rakovinu krčka maternice o 46% (Tabuľka 1).

Dáta teda svidetelstvuyuto uskutočniteľnosť spoločného vymenovanie rádioterapiu a chemoterapiu u pacientov s lokálne rasprostranennymRShM. Je ťažké povedať, ktorý režim chemoterapia by mala byť použitá rekomendovan.Nezavisimo cytostatík, CLL risksmertnosti znížená o 40% alebo viac v porovnaní s kontrolou, ktorá gruppoy.Ochevidno hydroxymočovina výrazne horšie tsisplatinui jeho kombinácia s inými cytotoxickými liekmi v potenciácii effektaoblucheniya. V neprítomnosti akejkoľvek kombinácie liekov randomizovaných údaje issledovaniyo lecheniyaetoy výhodou pre skupinu pacientov, môže byť odporučené vvedenietsisplatina týždenne v dávke 40 až 50 mg / m²ako najmenej toxická liečby.

Tabuľka 1.
Výsledky randomizovaných štúdií o spoločnom primeneniyuHT a rádioterapie u pacientov s rakovinou krčka maternice.

Predoperačnej chemoterapie, nasledovaná operácií.

Dôkazy o účinnosti predoperačnej chemoterapie bylimnogoobeschayuschimi od samého začiatku výskumu. V neskorý 1980 godovneskolko skupín vedcov z celého sveta (Argentína, Austrália, Kórea a Taliansko) predstavil predbežné kombinácia rezultatyprimeneniya platinových u pacientov s lokálne fázach rasprostranennymiformami CC IB2-IIIb. Monitorovať a vyhodnocovať "opuholevyyotvet"Ktorá koreluje s klinickými dátami, bolo pozorované u 66,6% -89% pacientov. Histologicky vyrazhennayaregressiya pozorovaná u väčšiny nádorov na vaginálne manžetu zakrývajúci krčok maternice a parametre. Aj keď celkový histologicky dokazannyyuroven kompletnú odpoveď bola pomerne nízka (z 0% na 13%), početnosť detekcie metastáz v lymfatických uzlinách po operatsiiu bola zaznamenaná táto skupina pacientov v 8% -33% prípadov comparisonwith 40% -80%, bez toho, aby v skupinách pacientov liečení neoadjuvantnej chemoterapii (Nacht).

Vzhľadom k tomu, že agresivita lymfadenektómia nemozhet byť rovnaké vo všetkých štádiách ochorenia, tie isté nahodkivse ukazujú, že CT môže ovplyvniť limfogennyemetastazy rovnako ako primárneho nádoru. V prípade tohto deystvitelnotak, pacienti s parametriální infiltráciou môžete udalyatpotentsialno odolné vrecká, a tým zlepšenie bezretsidivnuyuvyzhivaemost. Je však nutné vykonať randomizovanej potvrdenie issledovaniyadlya tejto hypotézy je určite stojí za pozornosť.

Tabuľka 2 ukazuje výsledky nechtoch CC Ib-IVastady, ktoré obsahujú všetky údaje o klinickej a liečbu gistologicheskomeffekte drog.

Zaujímavé je, že dostizhenieklinicheski úplné primárne krčnej regresii nádoru yavlyaetsyavazhnym faktor v predpovedanie metastatické lézie regionarnyhlimfouzlov. Inými slovami, lymfatických uzlín byliobnaruzheny len u pacientov, ktorí nemajú kompletné regresie pervichnoyopuholi po neoadjuvantnej chemoterapii (Nacht). Mnogofaktornyyanaliz vykonaná Benedetti-Panici et al. (9), uvedené chtootvet na neoadjuvantnej chemoterapii môže slúžiť ako nové nezavisimymprognosticheskim prežitia po klinicheskoystadiey, veľkosť nádoru a zapojenie parametrov. Otom otázka, či je zníženie výskytu metastatických lézií limfaticheskihuzlov môže odraziť na zlepšenie prežitia môže byť razreshenputem z randomizovaných štúdií.

Namkoong a kol. (1995) pozorovali 92 patsientkis lokálne pokročilou rakovinou krčka maternice Ib, IIa a IIb krokov. Dlitelnostnablyudeniya boli 4 roky. Kombinovaná liečba zaklyuchalosv predoperačnej chemoterapie (vinblastín / bleomycín / tsisplatinkazhdye 3 týždne od 2 do 5 cyklov) a následne radikálna operatsiey.Kontrolnuyu skupina sa skladala zo 138 pacientov, ktoré boli podvergnutytolko radikálnej operácie. Frekvencia limfaticheskieuzly metastázy bola nižšia v skupine pacientov, ktorí dostávali Nacht, comparisonwith skupinu pacientov, ktorí podstúpili chirurgický zákrok samotný (17% vs. 34%; p = 0,005). Frekvencia relapsov u gruppebolnyh, ktorí podstúpili Nacht bolo zistené, že: 18,5% protiv35,5% (p = 0,004), a bez relapsu doba bola dlhšia (p = 0,0067).

Štúdia Serur et al. (1997) Ib2stadiey pacientov s rakovinou krčka maternice (nádorové viac ako 4 cm v priemere) bola vykonaná 3 kursaNAHT (PVB diagramu) s následnou radikálnou hysterektómiu (n = 20), kontrolná skupina pozostávala z pacientov podrobených iba hirurgicheskomulecheniyu (n = 32). Priemer primárneho nádoru v skupine Nacht bol znachitelnobolshe. Percento pacientov, ktorí dostávali pooperačné adyuvantnuyuluchevuyu alebo chemoterapiu, obe skupiny bola rovnaká (65% I63%, v tomto poradí). Histologické vyšetrenie ukázalo, že počet metastáz lymfatických uzlín menej skupinu nechtoch (10% vs. 37,5%). Okrem toho, nádor embólia zriedka pozorované nádoby parametriální nediagnostikované nádorových infiltrátmi a glubinainvazii viac ako 75%. Hoci nechtoch bolnyeRShM boli podrobené viac masívnych tumorov, miera prežitia 5 rokov u pacientov etoygruppe bola 80% v porovnaní s 68,7% u kontrol (p = 0,162).

Tabuľka 2.
Výsledky neoadjuvantnej chemoterapii rakoviny krčka maternice.

PB = cisplatinu, bleomitsin-

RVM = cisplatina, bleomycín, metotreksat-

VOMR = bleomycín, vinkristín, mitomycín C, tsisplatin-

VBP = vinkristín, bleomycín, tsisplatin-

VP = vinkristín, cisplatina.

Cieľom našej štúdie optimalizácie yavlyaetsyaizuchenie Možnosti liečby bolnyhmestno-bežné formy rakoviny krčka maternice. Realnyevozmozhnosti k zlepšeniu diaľkového rezultatovlecheniya túto skupinu pacientov, podľa nášho názoru, sú skryté v neoadyuvantnoyhimioterapii. Máme skúsenosti s komplexnej liečby 27bolnyh T2bN0M0 a T2bN1M0 štádiách rakoviny krčka maternice (IIb-IIIbstadii podľa FIGO klasifikácie).

Na všetkých fáze pacienti podstúpili Aj himioluchevoelechenie ktorá začala liekovej terapie (tsisplatin100 mg / m² / Kvapkanie za 1 deň predbežného nadmerné hydratáciu, bleomycín 15 mg / cc dní 1,3,5,8, 5-fluóruracil 450 mg / m²v / v dňoch 1 a 8, cyklofosfamid 400 mg / deň v 1,3,5,8 - 2kursa v intervale troch týždňov) - II v kroku (3 nedeliposle uzáver chemoterapia) - rádioterapia, a ODS do pervichnuyuopuhol zóny regionálnych metastáz 30-40 GR naIII štádium radikálna operácia vykonaná, a ak je to potrebné, znova rádioterapia terapevticheskihdoz individuálne naplánované. Kontrolný skupinu tvorilo 33 pacientov s lokálne rasprostranennymrakom krčka maternice (T2bN0-1M0 krokov), ktoré sa v kroku I poluchilipredoperatsionnuyu rádioterapii pre primárne nádory SOD zóny regionálnej metastáz 30-40 Gy. V radikálnej operácií etapevypolnyalas II a III na javisku znova luchevayaterapiya individuálne plánované terapeutické dávky.

Priemerný vek pacientov v hlavnom gruppesostavil 44 rokov, v kontrolnej skupine - 41 rokov. Raspredeleniepo fáza takto: IIb stupeň - 21bolnaya (77,8%), IIIb stupeň - 6 pacientov (22,2%), ako je osnovnoygruppe proti 24 pacientov (72,7%) a 9 pacientov (27,3%), v danom poradí ovládanie skupina. V hlavnej skupine 1 pacienta (3,7%) zomrelo počas liečby 3-vracajúcich pacientov s ochorením (11,1%) operácia sa vykonáva v dôsledku účinku nedostatochnogoklinicheskogo I a fázy II liečby, ktoré provedenohimioluchevoe liečbu. Preto liečba plne obemepoluchili 23 pacientov z hlavnej skupiny. Medzi nimi T2bN1M0predstavlena krok u 6 pacientov (26,1%), T2bN0M0 krok - na 17bolnyh (73,9%) v kontrolnej skupine - 9 (27,3%) a 24 (72,7%), v danom poradí.

Regresie a terapeutické nádor pathomorphosis ustanovlenyu všetkých 23 pacientov operovaných hlavnej skupiny a 33 bolnyhkontrolnoy skupín podľa issledovaniyaoperatsionnyh preparátov. Kompletné regresia primárneho opuholiotmechena 7 pacientov (26%) hlavnej skupine a 6 pacientov (18,2%) z kontrolnej skupiny, čiastočná reakcia (50%) - v 10bolnyh (37%) a 9 pacientov (27,3%), v danom poradí , umenshenieopuholi najmenej 50% - u 5 pacientov (18,5%) a 12 pacientov (36,3%), v danom poradí, bez známok pathomorphism - 1 pacient (3,7%) a 6 pacientov (18,2%), v danom poradí. Kompletné regresia metastazovv lymfatických uzlín bola pozorovaná u 1 pacienta (16,7%) hlavného gruppyi 1 pacienta (11,1%) v kontrolnej skupine, 50% - v 2 (33,3%) a 1 (11,1%) pacientov, v tomto poradí, menej ako 50% - y 1 (16,7) 1 (11,1%) pacientov, v tomto poradí, sa žiadne známky patomorfoza- vo 2 (33,3%) a 6 (66,7%) pacientov.

Hlavnými pacienti skupina, ktorá otmechenapolnaya regresii nádoru, hral pooperačné žiarenia terapiyane. Komplikácie spojené s zaobchádzanie predloženému tabuľke 4.

Tabuľka 4.
Komplikácie počas liečby došlo u pacientov.

* - na stupnici NCI-EORTC toxicita

To znamená, že údaje svidetelstvuyuto či zahrnúť neoadjuvantnej chemoterapii vskhemu bežnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým cervikálnym formamiraka.

Referencie:

1. Trapeznikov NN, Aksel EM, BarminaN.M. Stav onkologickej starostlivosti pre obyvateľstvo v krajinách SNŠ roku 1996 rok. Moskva, RCRC RAMS 1997.

2. Thipgen T, Vance RB, Khansur T. Carcinomaof krčka maternice: súčasný stav a budúce directions.Semin Oncol 1994- V.21 (2) (Suppl 2): ​​43-54.

3. Minagawa Y, Kigawa J, Itamochi H. Theoutcome rádioterapie u starších pacientov s advancedcervical rakovinou. Int J Gyn a Obst 58 (1997) 305-309.

4. Rose PG. Lokálne pokročilého karcinómu krčka maternice: úloha chemoradiation. Semin Oncol 1994, V.21 (1): 47-53.

5. Verschraeegen C. hematologické / Oncologyclinics v Severnej Amerike 1999 V.13? 1 290-303.

6. Rose PG Bundy BN, Watkins EB a spol. Concurrentcisplatin založené na rádioterapiu a chemoterapiu pre locallyadvanced rakovine krčka maternice. N Engl J Med 1999- 340: 1144-1153.

7. Morris M, Eifel PJ, Lu J. a kol. Pelvicradiation so súbežnou chemoterapiou v porovnaní s pelvicand para-aortálnej žiarenie fr s vysokým rizikom rakoviny krčka maternice. NEngl J. Med 1999- 340: 1175-1178.

8. Kľúče HM Bundy BN, Stehman FB a kol. Cisplatina, žiarenie, a adjuvans hysterektómia v porovnaní s radiationand adjuvantnej hysterektómii pre objemné stupeň Ib krčnej carcinoma.N Engl J Med 1999 až 340- 1154-1161.

9. Benedetti-Panici P, Gregg S, ScambiaG, et al: UCSC prax na neoadjuvantnej chemoterapii (načíta)& radikálnej operácie (RS) v lokálne pokročilého karcinómu krčka maternice (lacca): viacrozmerné analýzy prognostických faktorov GynecolOncol 41: 212, 1994.