Perspektívy farmakoterapiu reumatické choroby

Video: Racionálna farmakoterapia v pediatrii časti 1

Aj napriek významnému pokroku dosiahnutému pri liečbe reumatických ochorení, liečbu drogovej závislosti z týchto chorôb je aj naďalej jedným z najťažších úsekov klinickej medicíny. To bol silný stimul k vývoju nových liekov s protizápalovým a imunomodulačná aktivity a ďalšie optimálnu liečbu týchto ochorení (W. P. Arend, J. M. Dayer, 1995- J. R. Kalden, a B. Manger, 1995- C. Richardson a P. Emery, 1995).

Najvýznamnejšie skupinou antiflogistikami sú nepochybne NSAID univerzálne mechanizmus účinku, ktorý je syntéza zablokovanie COX - bifunkčního kľúčový enzým sa podieľa na regulácii syntézy PG (kapitola 2). Tento enzým sa skladá z troch nezávislých podjednotiek doménu, ktorá sa podobá epidermálneho rastového faktora, viazaný na membránu a časti telesa enzymatickou doménu.

Zvlášť zaujímavý je objav niekoľkých izoforiem COX, ktoré hrajú rôzne úlohy v regulácii syntézy PG. COX-1 je štrukturálne enzým zapojený do syntézy PG regulujúci fyziologické procesy, zatiaľ čo expresia COX-2, zosilňovacie ovplyvnený pre-zápalovými stimuly, určuje syntézy PG, začiatok vývoja zápalových reakcií.

Nedávne štúdie ukázali, že v súčasnej dobe k dispozícii do značnej miery NSAID inhibujú COX-1 aktivitu ako COX-2, ktorý pomáha vysvetliť podstatu hlavných vedľajších účinkov týchto liečiv (vredové gastrointestinálne poškodenie, zlyhanie obličiek, a ďalšie.). To všetko dohromady vytvorili teoretický základ pre vývoj novej triedy farmakologicky účinných látok, ktoré majú schopnosť selektívne inhibovať cyklooxygenázu-2, ktoré preukázali ich účinnosť v rôznych modeloch zápalu a nízke ulcerogénne aktivitou.

Je zaujímavé, že na rozdiel od radu NSAID, ktoré sú deriváty karboxylovej kyseliny, najviac selektívne COX-2 obsahovať v molekule sulfonamid. Jeden z týchto liekov meloxikamu (Boehringer Ingelheim, Rakúsko) už dokončuje klinických štúdií fázy III a ukázal sa ako vysoko efektívne a nízkeho toxického protizápalových liekov.

Konečne výsledky farmakologickej aktivite acetaminophen, ktorý má výrazný analgetický a antipyretický, ale minimálne protizápalovú aktivitu, čo naznačuje existenciu iné izoformy cyklooxygenázy, COX-3, ktorý reguluje syntézu PG v mozgu. Vývoj selektívnych inhibítorov COX-3 vytvorí podmienky pre tvorbu nových účinných antipyretické a analgetické lieky.

Veľký úspech pri štúdiu molekulárnych mechanizmov pôsobenia NSAID je prepis trojrozmerné priestorové štruktúry COX-1. (D. Picot et al., 1994). Bolo zistené, že časť molekuly, s cyklooxygenázovej aktivity je dlhý úzky hydrofóbna kanál, v hornej časti molekuly, ktorá obsahuje tyrozín v polohe 385 a serín v polohe 530. Zistilo sa tiež, že niektoré NSAID (napr. Flurbiprofen) inhibuje COX-1 tým, že premiestni arachidonátu z hornej časti kanála.

Tak flurbiprofén vzhľadom ku karboxylovej skupine, sa nechá reagovať s arginínom v polohe 120, čím sú druhý fenylovej kruh v Van der Waalsove kontakty tyrozín v polohe 358. nevratnú inhibíciu COX-1 je určená aspirín acetyláciou serínu v pozícii 530. Predpokladá sa, že že v tomto úzkom kanáli, existujú aj ďalšie väzbové miesta, ktoré môžu interagovať s rôznymi NSAID.

Je zrejmé, že dekódovanie molekulárne mechanizmy interakcie medzi NSAID a enzýmy arachidonovej kaskády je zásadné pre vývoj nových chemických látok antiprostaglandinovoy aktivity. Ďalšou dôležitou mechanizmus stanovenia protizápalové účinky NSAID je spojená s účinkami na NFkB transkripčný faktor, ktorý reguluje expresiu génu prozápalových cytokínov.

Určité výhody oproti iným NSAID sa nabumeton (SmithKline Beecham, UK), ktorý je menej pravdepodobné, že spôsobí vývoj nežiaducich účinkov. Nabumeton nie je kyslý, je adsorbovaný v tenkom čreve a v natívnej forme nemá vplyv na aktivitu COX. Pri vstupe do krvného obehu liečivo sa metabolizuje v pečeni za vzniku aktívnej kyseliny látku metoksinaftilatsetilovoy.

Nabumeton Pozitívne je nedostatok žlčou a pečeňové recirkuláciu, eliminuje možnosť žlčových spätného toku účinnej látky v žalúdku. Okrem toho, v kyslé žalúdočného obsahu nabumeton zostáva v ionizovanej forme, ktorá zabraňuje jeho šíreniu a hromadeniu v žalúdočných epiteliálnych bunkách. Tiež sa predpokladá, že do značnej miery nabumeton inhibuje syntézu COX-2 než COX-1, ale nemá vplyv na schopnosť doštičiek aggregatsionnuyu nepenalizuje funkciu obličiek.

Ďalší prístup k zníženiu závažnosti vedľajších účinkov NSAID, a prípadne k zvýšeniu ich protizápalovú aktivitu spojenú s vývojom kombinovaných prípravkov obsahujúcich prostaglandín E1 (misoprostol), ktorý má tsitoprotektinoy aktivitu. V súčasnej dobe klinicky testované, sú liečivá, ktoré obsahujú misoprostol, v kombinácii s diclofenac (Atrotek, Searle, USA) (VA Nasonov et al., 1995) a v kombinácii s misoprostol Naprosyn.

Efektívny spôsob pomocného vplyvu na zápalový proces je lokálna liečba za použitia masti, krémy a gély, ktoré obsahujú NSAID. Obzvlášť osvedčil krém "DOLGIT" (PRO. MED. CS, Česká republika), pripravené na báze ibuprofenu (VA Nasonov et al., 1995).

Nový imunomodulačná liečivá založená akcia, ktorá je inhibícia syntézy prozápalových a imunoregulačných cytokínov, rôzne oligopeptidy látky získané technikami genetického inžinierstva a monoklonálnych protilátok zameraných proti membránovým antigénom imunitných buniek a zápalových cytokínov, sa stále viac používajú v reumatológii V posledných rokoch, študovať možný génová terapia.

cyklosporín A (Sandimmun, Sandoz Pharma, Švajčiarsko) je najviac skúmaný medzi liekmi, ktoré boli použité na liečbu reumatoidnej artritídy, SLE, SSC, Behcetova choroba, PM / DM a dokonca Wegenerova granulomatóza (kapitola 10). Predpokladá sa tiež, že cyklosporín A môže byť dôležitou zložkou kombinovanej liečby RA a iných reumatických ochorení (P. Tugwell et al., 1994). Výrazný imunitný aktivita má leflunomid (Behringer Ingelheim, Rakúsko), ktorého účinok je spojený s inhibíciou syntézy cytokínov.

Štúdia vo fáze III klinických štúdií preukázali pozitívnu účinnosť a nízku toxicitu lieku. Sľubné liek je tenidap (spoločnosti Pfizer, USA) - nová trieda chemických látok - oxindoly (EL Nasonov et al., 1994). Spolu s antitsiklooksigenaznoy aktivitou tenidap inhibuje syntézu IL-1, IL-6 a TNF-a, znižuje hladinu proteínov akútnej fázy, inhibuje produkciu metaloproteinázové chondrocyty.

Existujú dôkazy, že v niektorých prípadoch, tenidap môžu byť použité samotné namiesto štandardného liečenia RA, zahŕňajúce použitie kombinácie NSAID a kakogolibo "basic" antireumatiká. Vzhľadom na jedinečnú mechanizmus účinku tenidap to bolo navrhol, že liečba týmto liekom môže byť prototyp "basic" osteoartritída terapie. Bolo tiež zistené, že potlačenie syntézy prozápalových cytokínov je základom farmakologickú účinnosť soli zlata, MT a prípadne sulfasalazínom.

Nasledujúci text sumarizuje niektoré nové prístupy k experimentálne liečbe reumatických ochorení podstupujú predklinické alebo experimentálny výskum (GW Duff, 1994- JR Kalden a B. Manger, 1995- WP Arend a JM Dayer, 1995- MP Vincenti a kol., 1994- C . Evans a PD Robbins, 1994).

1. "protizápalové" cytokíny

IF-y
TGF-b
IL-4
IL-10
IL-13

Video: X konferencie state z urológie a gynekológie, časť 2

2. Rozpustné cytokinové receptory

IL-1
TNF
IL-8

Video: Novikov PV Nové vyhliadky pre liečbu dedičných chorôb

3. antagonistu receptora cytokínov

prirodzený antagonista IL-1
mutantný rekombinantný cytokíny, receptory blokiruyushie sootvetstvuyushaya intokinovye

4. Monoklonálne protilátky proti cytokínom
5. autoantigén peptidy indukciu tolerancie (kolagén typu II)
6. Ostatné inhibičné

inhibítor interleukínu-1 konvertujúceho enzýmu
inhibítor uvoľňovania cytokínov
inhibítor transkripcie génov cytokínov
inhibítory po-receptoru
Antisencie oligonukleotidy komplementárne k mRNA prozápalových cytokínov
induktory apoptózy
inhibítory angiogenézy
selektívne inhibítory metaloproteinázy
inhibítory NO-syntázy
ďalších inhibítorov s nízkou molekulovou hmotnosťou

Video: Perspektívy: Evidencia-Based Medicine

V súčasnej dobe sa metódy sú aktívne vyvinuté špecifické potlačenie zápalových reakcií spojených s užívaním liekov, ktoré selektívne inhibujú syntézu cytokínov alebo ich väzby na bunkové receptory. Napríklad, bolo v poslednej dobe dokázané, že IL-1 b sa syntetizuje v cytoplazme vo forme biologicky neaktívny veľký prekurzor, ktorý sa konvertuje na aktívnu formu pôsobením extracelulárnej špecifického enzýmu, známeho ako interleukín-1 konvertáza b.

Vytvorené chemická zlúčenina (atsiloksimetilketon) inhibuje aktivitu tohto enzýmu a preukázala svoju účinnosť v experimentálnom modeli artritídy. Metódy génovej terapie artritídy (C. Evans, a P. D. Robbins, 1994), v ktorom bola komplementárna DNA, antagonista IL-1 receptora, privádzaného do králičej kolenného kĺbu pomocou adenovirového vektora. Sľubné výsledky boli získané pri liečbe pacientov s RA s monoklonálnymi protilátkami proti TNF-a.

Nový aspekt liečbe RA je spojené s tvorbou oralnoindutsirovannoy tolerancie k vlastným antigénom potenciálne zložiek kĺbovej matrix. Bolo zistené, že experimentálne autoimunitné artritídy môže byť zabránené, ak je podávaný živočíchovi, peptidový fragment kolagénu typu II (G. Ku et al., 1993), a tento účinok je sprostredkovaný aktívny obvodovú imunosupresie (H. S. G. Thompson et al., 1993). Výsledky predbežných klinických štúdií ukazujú, že orálne podávanie kolagénu typu II, reumatoidnej artritídy u niektorých pacientov je rozvoj kompletnej remisii v neprítomnosti významné vedľajšie účinky (D. E. Trentham a kol., 1993).

Spolu s vývojom nových liekov, nie menej dôležitou oblasťou je poskytnúť racionálny schémy liečby pomocou známych anti-reumatické lieky a obzvlášť agresívne správanie kombinovanú terapiu "basic" lieky v skorých štádiách ochorenia (P. Emery, 1995).

Takže na konci 20. storočia v liečbe reumatických ochorení dosiahnuť zrejmý pokrok, a možnosť farmakoterapie sa stále rozširuje. To dáva nádej, že začiatok 21. storočia bude v znamení rozhodujúci pokroky v liečbe týchto spoločných závažných chronických zápalových ochorení u ľudí.

EL Nasonov

Delež v družabnih omrežjih:

Podobno