Farmakológia farmakoterapia, založenej na dôkazoch

A. Li Wan Po

University of Nottingham, Veľká Británia

Evidence-Based Farmakoterapia (doslova - farmakoterapia založená nadokazatelstvah) poskytuje najúčinnejšia liečba iekonomichnoe na základe najlepšej dostupnyhdannyh. Taká farmakoterapia je rez liek na základe dôkazov (medicíny založenej na dôkazoch), a zahŕňa vyhľadávanie, porovnávanie, syntézu irasprostranenie získané dôkazy, ihispolzovaniya pomôcť pacientom [1]. Aj novyhrukovodstvah sú často zastarané informácie, arekomendatsii odborníkmi v učebniciach a opisatelnyhobzorah nepodporuje dôkazy [2,3]. Katalyzátory sú v súčasnej dobe publikované o 40000 biomeditsinskihzhurnalov nakladateľstvo asi 2 million stateyezhegodno [4]. Praktici a rukovoditelizdravoohraneniya naliehavá potreba kritického otsenkeogromnoy informácií, ktoré poslúžili ako základ dlyapoyavleniya konceptu medicíny založenej na dôkazoch.

Vo farmakoterapii dokazatelstvapoluchayut z rôznych zdrojov, vrátane rezultatyklinicheskih testy, popisy prípadov iklinichesky zážitok. Podľa posúdenia švédskej rady potehnologii v zdravotníctve, kachestvodokazatelstv z týchto zdrojov sa líšia podostovernosti a klesá v nasledujúcom poradí: 1) randomizovanej kontrolovanej ispytanie- 2) non-randomizovanú štúdiu s súčasné ovládanie 3) nerandomizovanej štúdie s istoricheskimkontrolem- 4) kohorty issledovanie- 5) issledovanietipa &ldquo-case-control&rdquo-- 6) perekrestnoeispytanie- 7) nablyudeniy- 8) opisanieotdelnyh prípadoch.

Pred zavedením farmakoterapia pokusov kontroliruemyhklinicheskih osnovyvalasglavnym cesta na osobné odporúčanie spetsialistov.Lichny skúseností je dôležitý pre tvorbu hypotéz, ale k ničomu pre kvantitatívnu analýzu kvôli zaujatosti odhadov vysokej pravdepodobnosti skreslenia.

Informácie o farmakoterapia obychnosummiruyutsya opisných názorov, najmä nedostatkomkotoryh je možnosť vytvárania neadekvatnyhpredstavleny klady a zápory iliinogo liečby. Aby sa minimalizovalo podobnyeiskazheniya používať vedecký a systematický prístup, volal meta-analýzy [5]. Výkonný vývojové práce sa poluchilv Cochran asociácie [6]. Metaanalýza zahŕňa 6 stupňov všetky boli opravené v protokole, ako v lyubomnauchnom štúdie: Stanovenie primárnej účely analýzy, výber metódy na výsledky hodnotiacej sistematizirovannyypoisk syntézy informácie analýzy kvantitatívne informácie, použitím štatistických metód, interpretácia výsledkov.

Účelom systematické obzoradolzhna byť jasne definované, napríklad zastaví limaz acyklovir herpes rozvíjať lézie sekundárne problémy môžu zahŕňať nasledujúce: či masť znižuje doba sohraneniyagerpeticheskoy vyrážku alebo nebezpečenstvo infekcie? Hoci celá účinnosť acykloviru gerpeticheskihinfektsiyah bez pochýb o tom, ale otázky položené odnoznachnootvetit jednotlivo slozhno.Konechno, meta-analýzu možno dodať netolko hlavné, ale tiež niekoľko menších (sekundárne) účely.

Stanovenie klinicheskogorezultata opatrenia - jeden z najťažších úloh priplanirovanii meta-analýzu. Čo sa napríklad pochopiť podtyazhestyu herpes infekcie v liečbe masťou satsiklovirom? By mala zhodnotiť ho na základe objektívnych (oblasť lézie) alebo subjektívnych parametrov (svrbenie, bolesť)? Ako sa v porovnaní s celkovým hodnotením? Luchsheli vybrať jednu celkové hodnotenie? V dermatologiipredpochtenie obvykle uvedené na stanovisko pacienta [7], aj keď niektoré štúdie závažnosti zudaotsenivalas lekár. Pri analýze výsledkov lecheniyahronicheskih závažných ochorení prenebrechneposredstvennym účinok a snažia sa zhodnotiť meneezametnye ale pravdepodobne viac dôležité aspekty liečby, vchastnosti jej vplyv na kvalitu života pacientov. Prichemneobhodimo zistiť informatívny metódu otsenkikachestva života. Tento proces je časovo náročné a nákladné, norezultaty získaná za použitia netestovanej metód je nepravdepodobné, že by praktický význam.

V niektorých prípadoch je výsledok farmakoterapie dostovernootsenit ťažké. Napríklad pre detekciu zníženie výskytu zlomenín kostí ubolnyh osteoporózy vyžaduje dlhé issledovaniyaprofilakticheskih liečiv. V podobnoysituatsii pokušeniu použiť takzvaný&ldquo, náhradného&rdquo- výkonnostné kritériá, ako je metabolizmus alebo kostnej hustoty tkani.No zvážiť ich ukazovateľ dynamický výkon lecheniyamozhno iba vtedy, ak to dovolí nadezhnoprognozirovat skutočné klinické výsledky.

Hľadanie informácií dlyameta analýzy vyžaduje skúsenosť. Keď otsutstviisistematizirovannogo priblížiť mnohé dôležité issledovaniyamogut chýbať. Dokonca aj pri starostlivom kompyuternompoiske nie je vždy možné nájsť potrebné issledovaniyaiz zlé indexovanie. [8] Pre tento výber by mal byť doplnený prichinekompyuterny&ldquo-hand&rdquo- nájsť testy izucheniemspiskov literatúry článkov a žiada issledovateleyi výrobcom liečiv používaných na konzistencie oblasti.

Najvyšší stupeň dostovernostiobespechivayut kontroliruemyeissledovaniya náhodne, ale v niektorých prípadoch, takýchto nepriaznivých vplyvov prianalize viac informativnyretrospektivnye (case-control) alebo perspektívna (kohorta) pozorovacie štúdie. Napriek tomu, mnoho meta-analytici veria, že iba rezultatyrandomizirovannyh kontrolované štúdie môžu byť použité v kachestvedokazatelstv [9]. Zamilovať sa do prípadu rozhodnutie zahrnúť článok v meta-analizprinimayut len ​​na základe predbežného opredelennyhkriteriev [10]. Je potrebné poznamenať, že použitie nebezpečenstvo nedavnieprotivorechivye primeneniyakombinirovannyh antikoncepčných prípravkov na báze iba narezultatah výskum &ldquo-case-control&rdquo-, ale technicky c cez randomizirovannyhkontroliruemyh výskumu veľmi ťažké ustanovitprichinu týchto vzácnych nežiaducich účinkov, ako je venoznyetrombozy a embolizácie u mladých žien.

Protokol štúdie a výsledky liečby kriteriiotsenki harakterpoluchaemoy stanoviť kvantitatívne informácie. Meta-analizemogut byť problémy spojené s hodnotením neobhodimostyupovtornoy. Napríklad roztok môže bytprinyato zahŕňať analýzu issledovaniyadlitelnostyu 6 mesiacov, a termínom ihukazyvaetsya v skúšobných protokoloch ako &ldquo-viac ako 3 mesiace&rdquo-.

Zovšeobecnenie údajov by mala vsegdavklyuchat kritické posúdenie sravnivaemyhissledovany. Niekedy okazyvaetsyanevozmozhnym výsledky syntéza od malého počtu štúdií ihnesopostavimosti sebou alebo chudobné izlozheniya.Nevozmozhno, napríklad kombinovať psoriáza štúdie, ktoré používajú objektívne (tyazhestizabolevaniya index a napadnutá plocha) a subjektívne (analógovej stupnice) parametre závažnosti ochorenia. Vnekotoryh niektorých prípadoch dostačujúce nadezhnyeispytaniya môžu kvalitatívne líšiť od mnozhestvadrugih, ktorý tiež umožňuje kombinovať rezultatydlya štatistickej analýzy. V tejto situácii razumnoyalternativoy meta-analýza môže byť &ldquo proti sintezluchshego&rdquo- [11], ktorá ispolzuyuttakzhe neprítomnosť spoľahlivých štúdií. V takihsluchayah dostupnyhissledovany vykonáva podrobnú analýzu a určenie, či neiskazhennoyinformatsii dosť pre prijateľné závery. V posleduyuschemsdelannye závery by mali byť kontrolované vrandomizirovannom kontrolovaná štúdia.

V prítomnosti ich štatistického výskumu dostatochnoodnorodnyh obedinenieopravdano a lepšie vyhodnotiť vplyv. Suschestvuyuttesty uniformity, väčšinou nepríliš vysokoystatisticheskoy energie. Ak testy ukazujú obotsutstvii homogenitu, výsledky issledovaniyispolzuyut ako náhodné premenné [12]. Inými slovami, s ohľadom na každý výsledok výskumu kakproyavlenie celkový efekt, a naznačujú, že niekoľko razlichayuschihsyaeffektov vissledovaniyah študoval. Heterogenita môže byť obuslovlenarazlichiyami výberové kritériá, protokoly a t.d.Neobhodimo stanoviť príčinu výrazné rozdiely mezhduotdelnymi testy. Štatistické údaje metodyobedineniya sú rôzne a závisia od vlastností ihvybor dostupné indikátory (Dichotomická, sériový alebo kontinuálne) [12] .Tam kombináciou techník dáta o prežitie [13] a dávka-odpoveď [14] informativnostidiagnosticheskih testu [15].

Meta-analýza bola vykonaná s cieľom syntetizovať dostupné informácie a aby EEB pochopiteľné do čítačky. Bohužiaľ, chastoprihoditsya použiť pomerne ťažké štatistiky dlyainterpretatsii typ otnosheniyashansov alebo (pomer šancí) ohrozenia. V takých prípadoch, grafika pomoschprihodyat [16]. Suschestvuyutalternativnye prístupy k interpretácii Dátové iznaibolee užitočných kritérií je počet pacientov vyžadujúcich liečbu dostať odinblagopriyatny výsledky alebo prevenciu odinneblagopriyatny výsledok. Je vypočítaná ako podiel 1 zníženia iabsolyutnogo rizika [17]. Napríklad v klinicheskomissledovanii ošetrení viedla k obnoveniu 30% pacientov a liečba B - 10%. V dôsledku toho, že absolútne zníženie rizika je 30 až 10 = 20% (alebo 0,2), a vzorkovacia frekvencia je 1 / 0,2 = 5.Inymi slová k vyliečeniu iného pacienta (vsravnenii s liečbou b) musí byť liečba provedenoesche u 5 pacientov.

Kumulatívne meta-analiz.Pozvolyaet stavať kumulatívne krivka nakopleniyaotsenok keď nové dáta. Pri použití tejto metódy, J.Lau a kol. [18] preukázali, že niekedy krupnyeissledovaniya mierne dopĺňajú zastúpenie obeffektivnosti, o čom svedčí v predchádzajúcom nebolshihispytaniyah. Napríklad už v roku 1977 to bolo nakoplenodostatochno údaje potvrdzujúce effektivnoststreptokinazy pri akútnom infarkte myokardu.

Prospektívne meta-analýzu. Dosih dôraz na kombinovanie uzheprovedennyh výsledkov výskumu. Chvályhodné popytkarazrabotki Metaanalýza plánovaných testov kotoryymozhno nazvať metaanalýzy prospektívnej [19] .Tak prístupu môže byť realizovateľné v oblastyahmeditsiny tam, kde už existuje založená obmenainformatsiey siete a programy spolupráce. V praxi vmestoprospektivnogo meta-analýzu často primenyayutprospektivno retrospektívnej meta-analýzu obedinyayanovye s predtým publikovanými výsledkami.

individualnyhdannyh meta-analýzu. Popis klinických štúdií často vsegoprovoditsya natoľko dôkladne, takže izuchenieindividualnyh dáta do meta-analýzy sa zdá, zaistiť nenarušenú okonchatelnuyuotsenku. Metaanalýza na základe štúdie rezultatovlecheniya jednotlivých pacientov, s názvom meta-data analizomindividualnyh [20]. Takýto prístup je opísaný v1971 rok vzdelávania [21], k dispozícii členovia tolkodlya skupinové klinické štúdie imeyuschihdostup k lekárskym záznamom. V blízkej buduschemmeta-analýzy individuálnych dát je pravdepodobné, že budetogranichivatsya ťažkých ochorení, liečba veľkom meradle kotoryhtrebuet tsentralizovannyhkapitalovlozheny.

Metaanalýza umožňuje obobschitinformatsiyu získať z rôznych zdrojov, vedecky platných a reprodukovateľným spôsobom, čo dáva rad výhod. Najmä obedinenieissledovany ktoré boli údaje statisticheskinedostovernymi môžu poskytnúť spoľahlivé summarnyyrezultat. Počas zovšeobecnenie možno proyavitsyaneodnorodnost výsledky, študujú príčiny kotoroypozvolyaet odhalí neočakávanú klinickú problemy.Naprimer, účinnosť konkrétneho ošetrenie na individuálnych charakteristík mozhetzaviset organizma.Sootvetstvenno možno predpovedať výsledky terapiám oddelené skupiny pacientov, ktorí majú etimiosobennostyami a testovanie tejto hypotézy v buduschihissledovaniyah. Pri meta-analýzu, autori postoyannoobschayutsya s kolegami, vykonávať výskum, v záujme objasnenia niektorých aspektov opublikovannyhimi správy alebo hľadať iné testy. V rezultateformiruyutsya informačných sietí, ktoré buduschemoblegchat vedenie individuálne a prospektivnogometa analýzu.

Skreslené vyhodnotenie. Suschestvuetneskolko dôvody pre skreslenie pri meta-analýzu odhadov. Vchastnosti je spojená s autorom túžba publikovatpolozhitelnye a nie negatívne. Predlozhenstatistichesky metóda pre identifikáciu podobnoeiskazhenie a odstrániť ju v analýze [22]. Okrem toho, v citlivosti analýzy vyhodnotenia prinyatootsenivat celkového počtu testov s negatívnym výsledkom (index spoľahlivosť), ktorá by bola požadovaná dlyapredotvrascheniya zaznamenaný polozhitelnogorezultata. Ostatné možné príčiny narušenia mogutbyt nasledovné: (1) neúplnosť informatsionnogopoiska- (2) zlyhala istochnikov- výberové kritériá (3) prezentácia nedbanlivosti v pôvodných správ. Pritraditsionnom popisná analýza z dôvodov oshibokznachitelno viac.

Kombináciou raznorodnyhissledovany. Meta-analýza kritici sa domnievajú, že v ňom&ldquo-zmiešané jablká s pomarančmi&rdquo-, ainterpretatsiya výsledky nie je možné. [23] Odnakogramotno predviedol meta-analýzy je zďaleka podobnyhkriticheskih pripomienky, pretože zahŕňa nalichiestrogih kritériá pre výber štúdia a tschatelnyyanaliz existujúce rôznorodosti. miešanie dobre&ldquo-mierne odlišné plody&rdquo- mozhetuluchshit vzorka homogenity použitím metód razlichnyhstatisticheskih.

Povolenie neopublikovannyhdannyh. Pri meta-analýzy, autori sa snažia odhaliť v určitej oblasti vseissledovaniya -opublikovannye alebo nepublikované. Hoci posledniemogut byť metodologicky slabý, avšak tschatelnayaotsenka kvalitný výskum pred prepnutím analýzu vmetie odstraňuje tento nedostatok [24]

&ldquo-Zlatý štandard&rdquo, .Tak standar všeobecne považované za dobré provedennoeklinicheskoe štúdie s primeranou dizajnom irazmer vzorku. Ak existuje viac podobnyhissledovany meta-analýza poskytuje neosporimyefakty. Problémy vznikajú, keď prechádzajú rezultatovodnogo veľké a niekoľko malých issledovaniy.Prichiny rozdiely je potrebné zistiť, v detaile, pokušenie sústrediť sa na nepoddavayas rezultatykrupnogo výskum. Príkladom takéhoto raskhozhdeniyamogut poskytujú informácie o dynamike prežitie bolnyhostrym infarkte myokardu vedie síran horečnatý vnutrivennogovvedeniya [25]. Výsledky dvuhmeta-testov ukázali pokles smertnostibolnyh, tak síran horečnatý bol inzerovaný kakeffektivnoe, bezpečné a lacné prostriedky lecheniyainfarkta myokardu. Ale nadväzujúce štúdium v ​​58000bolnyh (ISIS-4) nepotvrdila účinnosť sulfatamagniya. Niektorí autori použili tento prípad ako povoddlya odmietnutie meta-analýzu, iní venovali napreimuschestva veľkú randomizirovannyhissledovany, iní spochybnili testovacie sootvetstviekrupnyh &ldquo-zlatý štandard&rdquo-Inými slovami, veľká starostlivosť je potrebná aj priispolzovanii &ldquo-zlatý štandard&rdquo-. To neexistuje spoločné &ldquo-zlatý štandard&rdquo-, môže byť špecifický len.

Hodnotenie kvality. Predlozhenyrazlichnye metódy individuálne hodnotenia testu. Nekotoryeiz sú veľmi zložité a vyžadujú ispolzovaniebolee 30 kritérií, čo nejednoznačné metódy poleznosttakih. Podľa môjho názoru je nutné zhodnotenie proveryatzavisimost z metaanalýzy otkachestvennyh zložiek [26]. Ak je potrebné libozavisimosti sme to interpretovať.

Vypracovanie sistematizirovannyhobzorov - dielo časovo veľmi náročné, kotorayatrebuet spoločné úsilie rôznych špecialistov. V roku 1992 založil Združenie J.Chalmers Cochran kotorayayavlyaetsya Najaktívnejší organizácie pracujúce vetou región [27], a dnes má asi 3000chlenov. Asociácia zastupuje svyazannyhdrug sieť s ostatnými centrami v rôznych krajinách. V ramkahassotsiatsii existujú skupiny zapojené do informácií o analýza iobobscheniem z rôznych klinických úsekov (napríklad schizofrénia, mŕtvica alebo menstrualnyerasstroystva) a oblastí (napr., Bežná prax) ilimetodicheskih prístupy (štatistické metódy pootdelnosti dát pacienta, počítač). Ksotrudnichestvu Association lákajú. Účelom združenia -Už vyčerpávajúceho registri všetky randomizirovannyhklinicheskih výskumu nevyhnutné na sostavleniyasistematizirovannyh názory, ktoré sú obsiahnuté v bazudannyh a distribuované na CD-ROM [28].

Tradičné analizmeditsinskoy popisné informácie často vedie k iskazhennoyotsenke výsledky. Alternatívny prístup, kotoryypriobretaet teší rastúcej obľube, sa štatistickú analýzu yavlyaetsyasistematizirovanny obobscheniemdannyh (meta-analýza). Urobiť spoľahlivé závery, vyžaduje osobitnú kontrolu. Zvláštne vnimaniesleduet možnosť voľby a kritické hodnotenie klinicheskihdannyh. Základom farmakoterapie yavlyayutsyavysokokachestvennye zovšeobecnenie získaných z tschatelnosostavlennyh systematických prehľadov.

Fluoxetín a výskumníci samoubiystva.Mnogie zaznamenaný vyšší chastotusamoubiystv liečbe fluoxetínom. Rezultatymeta analýza podľa údajov výrobcu, nevykazovali žiadne rozdiely v pokusoch aplikácie chastotysuitsidalnyh fluoxetín iplatsebo, ale ukázali, že tento rezultatnedostatochno je spoľahlivý a neumožňuje sdelatokonchatelny záveru, [29].

Nikotínové náplasti. Je dokázané, že náplasti obsahujúce nikotín, pomáha patsientambrosit fajčiť. Mechanizmus nikotín uvoľňovacie nevliyaet ich účinnosť [30].

Predmenštruačný sindrom.Kritichesky issledovaniyeffektivnosti analýza klinickej liečbe premenštruačného sindromapokazal ich neadekvátne plánovanie a vyhodnocovanie metódy ispolzovanienesopostavimyh výsledkov [31].

Psychometrické testirovaniepozhilyh ľudí. Možnosť použitia psychometrické testovanie boleekratkoy stupnice chtooblegchaet postup vyšetrenia pre pacienta a lekára [33].

Článok preložené do ruského jazyka v Moskve Centrum medicíny založenej na dôkazoch prifakultete Fundamental Medicína, Moscow State University. Redaktoryperevoda: prof. O.S.Medvedev a prof. Centrum V.A.Gorkov.Moskovsky vznikol za podpory EÚ TACIS Programmei Merck Foundation.

1. založené na dôkazoch medicine.JAMA, 1992, 268, 2420-2425.

2. Collins R., Gray R., GodwinJ, Peto R. Zamedzenie veľké skreslenie v assessmentof miernych liečebných účinkov -., Že je potrebné forsystematic prehľady. Stat. Med., 1987, 6, 245-250.

3. Amman E., Lau, J., KupelnickB. a kol. Porovnanie výsledkov metaanalýzy ofrandomized riadené irials a odporúčania ofclinical odborníkov. JAMA, 1992, 268, 240-248.

4. Oxman A., Guyall G.Guidelines pre čítanie recenzie literatúry. Can. Med.Assoc. J., 1988, 138, 697-703.

5. sklo G. primárnej, secondaryand Metaanalýza výskumu. Educ. Res., 1976, 5, 3-9.

6. Herxhcimer A. Systematicreviews z RCT: Ako farmaceutický lekári andcolleagues môže prispieť. Pharm. Med., 1994, 8, 43-48.

7. Fredriksson T., Pettersson U.Severe psoriáza - perorálna liečba s newretinoid. Dermatoclinica, 1978, 157, 238-244.

8. Hetherington T. Chalmers I., Dickersin K., Meinert S. retrospektívnu a prospectiveidentification z kontrolovaných štúdií: poučenie z asurvey pôrodníkov a pediatrov. Pediatrics, 1989, 84, 374-380.

9. Shapiro S.Meta analýza / meta-analýzy bodu / kontrapunkt: Metaanalýza pozorovacích štúdií. Am. J.Epidemiol., 1994, 140, 771-778.

10. Chalmers J. Zlepšenie thequality a šírenie recenzie clinicalresearch. V: Zámok S. (editor). Budúcnosť medicaljournals. London: BMA, 1991, 127-146.

11. Slavin R. Best evidencesynthesis: inteligentný alternatíva k meta-analysis.J. Clin. Epidemiol., 1995, 48, 9-18.

12. Der Simonian R., Laird N.Meta analýza ol klinických skúšok. Riadené ClinicalTrials, 1986, 7, 177-188.

13. Vážený K. Iterativegeneralized najmenších štvorcov pre meta-analýzy survivaldata na viackrát. Biometrie, 1994, 50, 989 - 1002.

14. Tweedie R., Rengersen K.Meta-analytické prístupy k odozvy na dávku relationships.Stat. Med., 1995, 14, 545-569.

15. Irwig L., MacAskill P., Glasziou P., M. Fahey Meta-analytické metódy fordiagnostic test presnosti. J. Clin. Epidemiol., 1995, 48,119-130.

16. Zhang W., Li Wan Po A. Theeffectiveness lokálne aplikovaného kapsaicín. Amet analýza. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1994, 46,517-522.

17. Cook R., Sackett D. Thenumber potrebné na liečbu: klinicky užitočným meradlom oftreat-prevádzkarňou účinok. Br. Med. J., 1995, 310, 452-454.

18. Lau J., Amman E., Jimenez-Silva, J. a kol. Kumulatívne meta-analýza oftherapeutic irials k infarktu myokardu. N. Engl.J. Med., 1992, 327, 248-254. •

19. Margitic S., Morgan T., Sager M., Eurberg C. Poučenie z prospectivemeta-analýzy. J. Am. Geriater. Soc., 1995, 43, 435-439.

20. Stewart L., Parmar M.Meta-analýza literatúry alebo individuálny patientdаta: je nejaký rozdiel. Lancet, 1993, 341, 418-422.

21. Ľahký R., Smith P.Accumulating dôkaz: postupy resolvingcontradictions medzi rôznymi výskumných štúdií. HarvardEd. Rev., 1971, 4, 429 - 471.

22. lyengar S., Greenhouse J.Selection modely a problém zásuvka súbor. Stat.Sci., 1988, 3, 109-135.

23. Eysenck H. Metaanalýza Andits problémy. Br. Med. J., 1994, 309, 789-792.

24. Cook D., Guyatt G. Ryan G.et al. By mala byť nepublikované údaje obsiahnuté inmeia-analýzy? JAMA 1993, 269, 2749-2753.

25. Egger M., Smith G.Misleading meta-analýzy. Poučenie z &ldquo-aneffective, bezpečný, jednoduchý&rdquo- zásah, ktorý wasn`t.Br. Med. J., 1995, 310, 372-374.

26. Grónsko S. Canmeta analýza byť zachránená? Am. J. Epidemiol., 1994, 140,783-787.

27. Chalmers J., Dickersin K., Chalmers T. Snaha o vysporiadanie sa s Archiem Cochrane`sagenda. Br. Med. J., 1994, 305, 786-788.

28. Cochrane databázy ofsystematic recenzie. London: BMJ Publishing Group andUpdate Software, 1995.

29. Li Wan Po A. fluoxetín andsuicide: meta analýza a Monte Carlo simulations.Pharmacoepidemiol. Drug Safety, 1993, 2, 79-84.

30. Li Wan Po A. Transdermalnicotine pri odvykaní od fajčenia: Metaanalýza. Eur. J.Clin. Pharmacol., 1993, 45, 519-528.

31. Budeiri D., Li Wan Po A., J. Dornan Klinické štúdie liečby premenstrualsyndrome: vstupné kritériá a stupnice pre measuringtreatment výsledky. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1994, 101,689-695.

32. DeLarge P. Li Wan Po A. Areterfenadine a astemizol nesedatívny antihislaminecompounds? Meta-analýza. Pharmacoepidemiol. DrugSafety, 1992, 1, 299-319.

33. Johnston B., Scott N., Liwan Po A. a kol. Psychometrické profilovanie elderlyusing Cambridge poznávacie skúške. Ann.Pharmacother., 1995, 29, 982-987.

A. Li Wan Po

University of Nottingham, Veľká Británia

Evidence-Based Farmakoterapia (doslova - farmakoterapia založená nadokazatelstvah) poskytuje najúčinnejšia liečba iekonomichnoe na základe najlepšej dostupnyhdannyh. Taká farmakoterapia je rez liek na základe dôkazov (medicíny založenej na dôkazoch), a zahŕňa vyhľadávanie, porovnávanie, syntézu irasprostranenie získané dôkazy, ihispolzovaniya pomôcť pacientom [1]. Aj novyhrukovodstvah sú často zastarané informácie, arekomendatsii odborníkmi v učebniciach a opisatelnyhobzorah nepodporuje dôkazy [2,3]. Katalyzátory sú v súčasnej dobe publikované o 40000 biomeditsinskihzhurnalov nakladateľstvo asi 2 million stateyezhegodno [4]. Praktici a rukovoditelizdravoohraneniya naliehavá potreba kritického otsenkeogromnoy informácií, ktoré poslúžili ako základ dlyapoyavleniya konceptu medicíny založenej na dôkazoch.

Vo farmakoterapii dokazatelstvapoluchayut z rôznych zdrojov, vrátane rezultatyklinicheskih testy, popisy prípadov iklinichesky zážitok. Podľa posúdenia švédskej rady potehnologii v zdravotníctve, kachestvodokazatelstv z týchto zdrojov sa líšia podostovernosti a klesá v nasledujúcom poradí: 1) randomizovanej kontrolovanej ispytanie- 2) non-randomizovanú štúdiu s súčasné ovládanie 3) nerandomizovanej štúdie s istoricheskimkontrolem- 4) kohorty issledovanie- 5) issledovanietipa &ldquo-case-control&rdquo-- 6) perekrestnoeispytanie- 7) nablyudeniy- 8) opisanieotdelnyh prípadoch.

Pred zavedením farmakoterapia pokusov kontroliruemyhklinicheskih osnovyvalasglavnym cesta na osobné odporúčanie spetsialistov.Lichny skúseností je dôležitý pre tvorbu hypotéz, ale k ničomu pre kvantitatívnu analýzu kvôli zaujatosti odhadov vysokej pravdepodobnosti skreslenia.

Video: prírodné antibiotikum Tsetrazin 067-98-62-669 Buy cenu Hodnotenie dodávku ingrediencie pre Ukrajinu

Informácie o farmakoterapia obychnosummiruyutsya opisných názorov, najmä nedostatkomkotoryh je možnosť vytvárania neadekvatnyhpredstavleny klady a zápory iliinogo liečby. Aby sa minimalizovalo podobnyeiskazheniya používať vedecký a systematický prístup, volal meta-analýzy [5]. Výkonný vývojové práce sa poluchilv Cochran asociácie [6]. Metaanalýza zahŕňa 6 stupňov všetky boli opravené v protokole, ako v lyubomnauchnom štúdie: Stanovenie primárnej účely analýzy, výber metódy na výsledky hodnotiacej sistematizirovannyypoisk syntézy informácie analýzy kvantitatívne informácie, použitím štatistických metód, interpretácia výsledkov.

Účelom systematické obzoradolzhna byť jasne definované, napríklad zastaví limaz acyklovir herpes rozvíjať lézie sekundárne problémy môžu zahŕňať nasledujúce: či masť znižuje doba sohraneniyagerpeticheskoy vyrážku alebo nebezpečenstvo infekcie? Hoci celá účinnosť acykloviru gerpeticheskihinfektsiyah bez pochýb o tom, ale otázky položené odnoznachnootvetit jednotlivo slozhno.Konechno, meta-analýzu možno dodať netolko hlavné, ale tiež niekoľko menších (sekundárne) účely.

Stanovenie klinicheskogorezultata opatrenia - jeden z najťažších úloh priplanirovanii meta-analýzu. Čo sa napríklad pochopiť podtyazhestyu herpes infekcie v liečbe masťou satsiklovirom? By mala zhodnotiť ho na základe objektívnych (oblasť lézie) alebo subjektívnych parametrov (svrbenie, bolesť)? Ako sa v porovnaní s celkovým hodnotením? Luchsheli vybrať jednu celkové hodnotenie? V dermatologiipredpochtenie obvykle uvedené na stanovisko pacienta [7], aj keď niektoré štúdie závažnosti zudaotsenivalas lekár. Pri analýze výsledkov lecheniyahronicheskih závažných ochorení prenebrechneposredstvennym účinok a snažia sa zhodnotiť meneezametnye ale pravdepodobne viac dôležité aspekty liečby, vchastnosti jej vplyv na kvalitu života pacientov. Prichemneobhodimo zistiť informatívny metódu otsenkikachestva života. Tento proces je časovo náročné a nákladné, norezultaty získaná za použitia netestovanej metód je nepravdepodobné, že by praktický význam.

V niektorých prípadoch je výsledok farmakoterapie dostovernootsenit ťažké. Napríklad pre detekciu zníženie výskytu zlomenín kostí ubolnyh osteoporózy vyžaduje dlhé issledovaniyaprofilakticheskih liečiv. V podobnoysituatsii pokušeniu použiť takzvaný&ldquo, náhradného&rdquo- výkonnostné kritériá, ako je metabolizmus alebo kostnej hustoty tkani.No zvážiť ich ukazovateľ dynamický výkon lecheniyamozhno iba vtedy, ak to dovolí nadezhnoprognozirovat skutočné klinické výsledky.

Hľadanie informácií dlyameta analýzy vyžaduje skúsenosť. Keď otsutstviisistematizirovannogo priblížiť mnohé dôležité issledovaniyamogut chýbať. Dokonca aj pri starostlivom kompyuternompoiske nie je vždy možné nájsť potrebné issledovaniyaiz zlé indexovanie. [8] Pre tento výber by mal byť doplnený prichinekompyuterny&ldquo-hand&rdquo- nájsť testy izucheniemspiskov literatúry článkov a žiada issledovateleyi výrobcom liečiv používaných na konzistencie oblasti.

Najvyšší stupeň dostovernostiobespechivayut kontroliruemyeissledovaniya náhodne, ale v niektorých prípadoch, takýchto nepriaznivých vplyvov prianalize viac informativnyretrospektivnye (case-control) alebo perspektívna (kohorta) pozorovacie štúdie. Napriek tomu, mnoho meta-analytici veria, že iba rezultatyrandomizirovannyh kontrolované štúdie môžu byť použité v kachestvedokazatelstv [9]. Zamilovať sa do prípadu rozhodnutie zahrnúť článok v meta-analizprinimayut len ​​na základe predbežného opredelennyhkriteriev [10]. Je potrebné poznamenať, že použitie nebezpečenstvo nedavnieprotivorechivye primeneniyakombinirovannyh antikoncepčných prípravkov na báze iba narezultatah výskum &ldquo-case-control&rdquo-, ale technicky c cez randomizirovannyhkontroliruemyh výskumu veľmi ťažké ustanovitprichinu týchto vzácnych nežiaducich účinkov, ako je venoznyetrombozy a embolizácie u mladých žien.

Protokol štúdie a výsledky liečby kriteriiotsenki harakterpoluchaemoy stanoviť kvantitatívne informácie. Meta-analizemogut byť problémy spojené s hodnotením neobhodimostyupovtornoy. Napríklad roztok môže bytprinyato zahŕňať analýzu issledovaniyadlitelnostyu 6 mesiacov, a termínom ihukazyvaetsya v skúšobných protokoloch ako &ldquo-viac ako 3 mesiace&rdquo-.

Zovšeobecnenie údajov by mala vsegdavklyuchat kritické posúdenie sravnivaemyhissledovany. Niekedy okazyvaetsyanevozmozhnym výsledky syntéza od malého počtu štúdií ihnesopostavimosti sebou alebo chudobné izlozheniya.Nevozmozhno, napríklad kombinovať psoriáza štúdie, ktoré používajú objektívne (tyazhestizabolevaniya index a napadnutá plocha) a subjektívne (analógovej stupnice) parametre závažnosti ochorenia. Vnekotoryh niektorých prípadoch dostačujúce nadezhnyeispytaniya môžu kvalitatívne líšiť od mnozhestvadrugih, ktorý tiež umožňuje kombinovať rezultatydlya štatistickej analýzy. V tejto situácii razumnoyalternativoy meta-analýza môže byť &ldquo proti sintezluchshego&rdquo- [11], ktorá ispolzuyuttakzhe neprítomnosť spoľahlivých štúdií. V takihsluchayah dostupnyhissledovany vykonáva podrobnú analýzu a určenie, či neiskazhennoyinformatsii dosť pre prijateľné závery. V posleduyuschemsdelannye závery by mali byť kontrolované vrandomizirovannom kontrolovaná štúdia.

V prítomnosti ich štatistického výskumu dostatochnoodnorodnyh obedinenieopravdano a lepšie vyhodnotiť vplyv. Suschestvuyuttesty uniformity, väčšinou nepríliš vysokoystatisticheskoy energie. Ak testy ukazujú obotsutstvii homogenitu, výsledky issledovaniyispolzuyut ako náhodné premenné [12]. Inými slovami, s ohľadom na každý výsledok výskumu kakproyavlenie celkový efekt, a naznačujú, že niekoľko razlichayuschihsyaeffektov vissledovaniyah študoval. Heterogenita môže byť obuslovlenarazlichiyami výberové kritériá, protokoly a t.d.Neobhodimo stanoviť príčinu výrazné rozdiely mezhduotdelnymi testy. Štatistické údaje metodyobedineniya sú rôzne a závisia od vlastností ihvybor dostupné indikátory (Dichotomická, sériový alebo kontinuálne) [12] .Tam kombináciou techník dáta o prežitie [13] a dávka-odpoveď [14] informativnostidiagnosticheskih testu [15].

Meta-analýza bola vykonaná s cieľom syntetizovať dostupné informácie a aby EEB pochopiteľné do čítačky. Bohužiaľ, chastoprihoditsya použiť pomerne ťažké štatistiky dlyainterpretatsii typ otnosheniyashansov alebo (pomer šancí) ohrozenia. V takých prípadoch, grafika pomoschprihodyat [16]. Suschestvuyutalternativnye prístupy k interpretácii Dátové iznaibolee užitočných kritérií je počet pacientov vyžadujúcich liečbu dostať odinblagopriyatny výsledky alebo prevenciu odinneblagopriyatny výsledok. Je vypočítaná ako podiel 1 zníženia iabsolyutnogo rizika [17]. Napríklad v klinicheskomissledovanii ošetrení viedla k obnoveniu 30% pacientov a liečba B - 10%. V dôsledku toho, že absolútne zníženie rizika je 30 až 10 = 20% (alebo 0,2), a vzorkovacia frekvencia je 1 / 0,2 = 5.Inymi slová k vyliečeniu iného pacienta (vsravnenii s liečbou b) musí byť liečba provedenoesche u 5 pacientov.

Kumulatívne meta-analiz.Pozvolyaet stavať kumulatívne krivka nakopleniyaotsenok keď nové dáta. Pri použití tejto metódy, J.Lau a kol. [18] preukázali, že niekedy krupnyeissledovaniya mierne dopĺňajú zastúpenie obeffektivnosti, o čom svedčí v predchádzajúcom nebolshihispytaniyah. Napríklad už v roku 1977 to bolo nakoplenodostatochno údaje potvrdzujúce effektivnoststreptokinazy pri akútnom infarkte myokardu.

Prospektívne meta-analýzu. Dosih dôraz na kombinovanie uzheprovedennyh výsledkov výskumu. Chvályhodné popytkarazrabotki Metaanalýza plánovaných testov kotoryymozhno nazvať metaanalýzy prospektívnej [19] .Tak prístupu môže byť realizovateľné v oblastyahmeditsiny tam, kde už existuje založená obmenainformatsiey siete a programy spolupráce. V praxi vmestoprospektivnogo meta-analýzu často primenyayutprospektivno retrospektívnej meta-analýzu obedinyayanovye s predtým publikovanými výsledkami.

individualnyhdannyh meta-analýzu. Popis klinických štúdií často vsegoprovoditsya natoľko dôkladne, takže izuchenieindividualnyh dáta do meta-analýzy sa zdá, zaistiť nenarušenú okonchatelnuyuotsenku. Metaanalýza na základe štúdie rezultatovlecheniya jednotlivých pacientov, s názvom meta-data analizomindividualnyh [20]. Takýto prístup je opísaný v1971 rok vzdelávania [21], k dispozícii členovia tolkodlya skupinové klinické štúdie imeyuschihdostup k lekárskym záznamom. V blízkej buduschemmeta-analýzy individuálnych dát je pravdepodobné, že budetogranichivatsya ťažkých ochorení, liečba veľkom meradle kotoryhtrebuet tsentralizovannyhkapitalovlozheny.

Metaanalýza umožňuje obobschitinformatsiyu získať z rôznych zdrojov, vedecky platných a reprodukovateľným spôsobom, čo dáva rad výhod. Najmä obedinenieissledovany ktoré boli údaje statisticheskinedostovernymi môžu poskytnúť spoľahlivé summarnyyrezultat. Počas zovšeobecnenie možno proyavitsyaneodnorodnost výsledky, študujú príčiny kotoroypozvolyaet odhalí neočakávanú klinickú problemy.Naprimer, účinnosť konkrétneho ošetrenie na individuálnych charakteristík mozhetzaviset organizma.Sootvetstvenno možno predpovedať výsledky terapiám oddelené skupiny pacientov, ktorí majú etimiosobennostyami a testovanie tejto hypotézy v buduschihissledovaniyah. Pri meta-analýzu, autori postoyannoobschayutsya s kolegami, vykonávať výskum, v záujme objasnenia niektorých aspektov opublikovannyhimi správy alebo hľadať iné testy. V rezultateformiruyutsya informačných sietí, ktoré buduschemoblegchat vedenie individuálne a prospektivnogometa analýzu.

Skreslené vyhodnotenie. Suschestvuetneskolko dôvody pre skreslenie pri meta-analýzu odhadov. Vchastnosti je spojená s autorom túžba publikovatpolozhitelnye a nie negatívne. Predlozhenstatistichesky metóda pre identifikáciu podobnoeiskazhenie a odstrániť ju v analýze [22]. Okrem toho, v citlivosti analýzy vyhodnotenia prinyatootsenivat celkového počtu testov s negatívnym výsledkom (index spoľahlivosť), ktorá by bola požadovaná dlyapredotvrascheniya zaznamenaný polozhitelnogorezultata. Ostatné možné príčiny narušenia mogutbyt nasledovné: (1) neúplnosť informatsionnogopoiska- (2) zlyhala istochnikov- výberové kritériá (3) prezentácia nedbanlivosti v pôvodných správ. Pritraditsionnom popisná analýza z dôvodov oshibokznachitelno viac.

Kombináciou raznorodnyhissledovany. Meta-analýza kritici sa domnievajú, že v ňom&ldquo-zmiešané jablká s pomarančmi&rdquo-, ainterpretatsiya výsledky nie je možné. [23] Odnakogramotno predviedol meta-analýzy je zďaleka podobnyhkriticheskih pripomienky, pretože zahŕňa nalichiestrogih kritériá pre výber štúdia a tschatelnyyanaliz existujúce rôznorodosti. miešanie dobre&ldquo-mierne odlišné plody&rdquo- mozhetuluchshit vzorka homogenity použitím metód razlichnyhstatisticheskih.

Povolenie neopublikovannyhdannyh. Pri meta-analýzy, autori sa snažia odhaliť v určitej oblasti vseissledovaniya -opublikovannye alebo nepublikované. Hoci posledniemogut byť metodologicky slabý, avšak tschatelnayaotsenka kvalitný výskum pred prepnutím analýzu vmetie odstraňuje tento nedostatok [24]

&ldquo-Zlatý štandard&rdquo, .Tak standar všeobecne považované za dobré provedennoeklinicheskoe štúdie s primeranou dizajnom irazmer vzorku. Ak existuje viac podobnyhissledovany meta-analýza poskytuje neosporimyefakty. Problémy vznikajú, keď prechádzajú rezultatovodnogo veľké a niekoľko malých issledovaniy.Prichiny rozdiely je potrebné zistiť, v detaile, pokušenie sústrediť sa na nepoddavayas rezultatykrupnogo výskum. Príkladom takéhoto raskhozhdeniyamogut poskytujú informácie o dynamike prežitie bolnyhostrym infarkte myokardu vedie síran horečnatý vnutrivennogovvedeniya [25]. Výsledky dvuhmeta-testov ukázali pokles smertnostibolnyh, tak síran horečnatý bol inzerovaný kakeffektivnoe, bezpečné a lacné prostriedky lecheniyainfarkta myokardu. Ale nadväzujúce štúdium v ​​58000bolnyh (ISIS-4) nepotvrdila účinnosť sulfatamagniya. Niektorí autori použili tento prípad ako povoddlya odmietnutie meta-analýzu, iní venovali napreimuschestva veľkú randomizirovannyhissledovany, iní spochybnili testovacie sootvetstviekrupnyh &ldquo-zlatý štandard&rdquo-Inými slovami, veľká starostlivosť je potrebná aj priispolzovanii &ldquo-zlatý štandard&rdquo-. To neexistuje spoločné &ldquo-zlatý štandard&rdquo-, môže byť špecifický len.

Hodnotenie kvality. Predlozhenyrazlichnye metódy individuálne hodnotenia testu. Nekotoryeiz sú veľmi zložité a vyžadujú ispolzovaniebolee 30 kritérií, čo nejednoznačné metódy poleznosttakih. Podľa môjho názoru je nutné zhodnotenie proveryatzavisimost z metaanalýzy otkachestvennyh zložiek [26]. Ak je potrebné libozavisimosti sme to interpretovať.

Vypracovanie sistematizirovannyhobzorov - dielo časovo veľmi náročné, kotorayatrebuet spoločné úsilie rôznych špecialistov. V roku 1992 založil Združenie J.Chalmers Cochran kotorayayavlyaetsya Najaktívnejší organizácie pracujúce vetou región [27], a dnes má asi 3000chlenov. Asociácia zastupuje svyazannyhdrug sieť s ostatnými centrami v rôznych krajinách. V ramkahassotsiatsii existujú skupiny zapojené do informácií o analýza iobobscheniem z rôznych klinických úsekov (napríklad schizofrénia, mŕtvica alebo menstrualnyerasstroystva) a oblastí (napr., Bežná prax) ilimetodicheskih prístupy (štatistické metódy pootdelnosti dát pacienta, počítač). Ksotrudnichestvu Association lákajú. Účelom združenia -Už vyčerpávajúceho registri všetky randomizirovannyhklinicheskih výskumu nevyhnutné na sostavleniyasistematizirovannyh názory, ktoré sú obsiahnuté v bazudannyh a distribuované na CD-ROM [28].

Video: Nebuď idiot! HIV existuje

Tradičné analizmeditsinskoy popisné informácie často vedie k iskazhennoyotsenke výsledky. Alternatívny prístup, kotoryypriobretaet teší rastúcej obľube, sa štatistickú analýzu yavlyaetsyasistematizirovanny obobscheniemdannyh (meta-analýza). Urobiť spoľahlivé závery, vyžaduje osobitnú kontrolu. Zvláštne vnimaniesleduet možnosť voľby a kritické hodnotenie klinicheskihdannyh. Základom farmakoterapie yavlyayutsyavysokokachestvennye zovšeobecnenie získaných z tschatelnosostavlennyh systematických prehľadov.

Fluoxetín a výskumníci samoubiystva.Mnogie zaznamenaný vyšší chastotusamoubiystv liečbe fluoxetínom. Rezultatymeta analýza podľa údajov výrobcu, nevykazovali žiadne rozdiely v pokusoch aplikácie chastotysuitsidalnyh fluoxetín iplatsebo, ale ukázali, že tento rezultatnedostatochno je spoľahlivý a neumožňuje sdelatokonchatelny záveru, [29].

Nikotínové náplasti. Je dokázané, že náplasti obsahujúce nikotín, pomáha patsientambrosit fajčiť. Mechanizmus nikotín uvoľňovacie nevliyaet ich účinnosť [30].

Predmenštruačný sindrom.Kritichesky issledovaniyeffektivnosti analýza klinickej liečbe premenštruačného sindromapokazal ich neadekvátne plánovanie a vyhodnocovanie metódy ispolzovanienesopostavimyh výsledkov [31].

Psychometrické testirovaniepozhilyh ľudí. Možnosť použitia psychometrické testovanie boleekratkoy stupnice chtooblegchaet postup vyšetrenia pre pacienta a lekára [33].

Článok preložené do ruského jazyka v Moskve Centrum medicíny založenej na dôkazoch prifakultete Fundamental Medicína, Moscow State University. Redaktoryperevoda: prof. O.S.Medvedev a prof. Centrum V.A.Gorkov.Moskovsky vznikol za podpory EÚ TACIS Programmei Merck Foundation.

1. založené na dôkazoch medicine.JAMA, 1992, 268, 2420-2425.

2. Collins R., Gray R., GodwinJ, Peto R. Zamedzenie veľké skreslenie v assessmentof miernych liečebných účinkov -., Že je potrebné forsystematic prehľady. Stat. Med., 1987, 6, 245-250.

3. Amman E., Lau, J., KupelnickB. a kol. Porovnanie výsledkov metaanalýzy ofrandomized riadené irials a odporúčania ofclinical odborníkov. JAMA, 1992, 268, 240-248.

4. Oxman A., Guyall G.Guidelines pre čítanie recenzie literatúry. Can. Med.Assoc. J., 1988, 138, 697-703.

5. sklo G. primárnej, secondaryand Metaanalýza výskumu. Educ. Res., 1976, 5, 3-9.

6. Herxhcimer A. Systematicreviews z RCT: Ako farmaceutický lekári andcolleagues môže prispieť. Pharm. Med., 1994, 8, 43-48.

7. Fredriksson T., Pettersson U.Severe psoriáza - perorálna liečba s newretinoid. Dermatoclinica, 1978, 157, 238-244.

8. Hetherington T. Chalmers I., Dickersin K., Meinert S. retrospektívnu a prospectiveidentification z kontrolovaných štúdií: poučenie z asurvey pôrodníkov a pediatrov. Pediatrics, 1989, 84, 374-380.

9. Shapiro S.Meta analýza / meta-analýzy bodu / kontrapunkt: Metaanalýza pozorovacích štúdií. Am. J.Epidemiol., 1994, 140, 771-778.

10. Chalmers J. Zlepšenie thequality a šírenie recenzie clinicalresearch. V: Zámok S. (editor). Budúcnosť medicaljournals. London: BMA, 1991, 127-146.

11. Slavin R. Best evidencesynthesis: inteligentný alternatíva k meta-analysis.J. Clin. Epidemiol., 1995, 48, 9-18.

12. Der Simonian R., Laird N.Meta analýza ol klinických skúšok. Riadené ClinicalTrials, 1986, 7, 177-188.

13. Vážený K. Iterativegeneralized najmenších štvorcov pre meta-analýzy survivaldata na viackrát. Biometrie, 1994, 50, 989 - 1002.

14. Tweedie R., Rengersen K.Meta-analytické prístupy k odozvy na dávku relationships.Stat. Med., 1995, 14, 545-569.

15. Irwig L., MacAskill P., Glasziou P., M. Fahey Meta-analytické metódy fordiagnostic test presnosti. J. Clin. Epidemiol., 1995, 48,119-130.

16. Zhang W., Li Wan Po A. Theeffectiveness lokálne aplikovaného kapsaicín. Amet analýza. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1994, 46,517-522.

17. Cook R., Sackett D. Thenumber potrebné na liečbu: klinicky užitočným meradlom oftreat-prevádzkarňou účinok. Br. Med. J., 1995, 310, 452-454.

18. Lau J., Amman E., Jimenez-Silva, J. a kol. Kumulatívne meta-analýza oftherapeutic irials k infarktu myokardu. N. Engl.J. Med., 1992, 327, 248-254. •

19. Margitic S., Morgan T., Sager M., Eurberg C. Poučenie z prospectivemeta-analýzy. J. Am. Geriater. Soc., 1995, 43, 435-439.

20. Stewart L., Parmar M.Meta-analýza literatúry alebo individuálny patientdаta: je nejaký rozdiel. Lancet, 1993, 341, 418-422.

21. Ľahký R., Smith P.Accumulating dôkaz: postupy resolvingcontradictions medzi rôznymi výskumných štúdií. HarvardEd. Rev., 1971, 4, 429 - 471.

22. lyengar S., Greenhouse J.Selection modely a problém zásuvka súbor. Stat.Sci., 1988, 3, 109-135.

23. Eysenck H. Metaanalýza Andits problémy. Br. Med. J., 1994, 309, 789-792.

24. Cook D., Guyatt G. Ryan G.et al. By mala byť nepublikované údaje obsiahnuté inmeia-analýzy? JAMA 1993, 269, 2749-2753.

25. Egger M., Smith G.Misleading meta-analýzy. Poučenie z &ldquo-aneffective, bezpečný, jednoduchý&rdquo- zásah, ktorý wasn`t.Br. Med. J., 1995, 310, 372-374.

26. Grónsko S. Canmeta analýza byť zachránená? Am. J. Epidemiol., 1994, 140,783-787.

27. Chalmers J., Dickersin K., Chalmers T. Snaha o vysporiadanie sa s Archiem Cochrane`sagenda. Br. Med. J., 1994, 305, 786-788.

28. Cochrane databázy ofsystematic recenzie. London: BMJ Publishing Group andUpdate Software, 1995.

29. Li Wan Po A. fluoxetín andsuicide: meta analýza a Monte Carlo simulations.Pharmacoepidemiol. Drug Safety, 1993, 2, 79-84.

30. Li Wan Po A. Transdermalnicotine pri odvykaní od fajčenia: Metaanalýza. Eur. J.Clin. Pharmacol., 1993, 45, 519-528.

31. Budeiri D., Li Wan Po A., J. Dornan Klinické štúdie liečby premenstrualsyndrome: vstupné kritériá a stupnice pre measuringtreatment výsledky. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1994, 101,689-695.

32. DeLarge P. Li Wan Po A. Areterfenadine a astemizol nesedatívny antihislaminecompounds? Meta-analýza. Pharmacoepidemiol. DrugSafety, 1992, 1, 299-319.

33. Johnston B., Scott N., Liwan Po A. a kol. Psychometrické profilovanie elderlyusing Cambridge poznávacie skúške. Ann.Pharmacother., 1995, 29, 982-987.