Onkologiya-

A.M.Garin, I.S.Bazin

zdroj RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
15. Chemoterapia pre šírených rakoviny prostaty v monoterapii.

Väčšina štúdií o účinnosti chemoterapie ubolnyh metastatické rakovinu pankreasu svedčiť nízku účinnosť. V súčasnej dobe je rakovina prostaty žiadna štandardná liečba suschestvuetedinogo (142). Avšak, podľa Glimeliuset.al. Porovnať výsledky použitia symptomatickej lecheniyai chemoterapie u 90 pacientov, bolo pozorované, že liečená liečba lishpodderzhivayuschee prežili v priemere 2,5 mesiaca, zatiaľ čo v skupine s chemoterapiou, prežitie bola 6 mesiacov, s ňou, a kvalita života bola lepšia (143 ).

a) sedemdesiatych a osemdesiatych rokov, a b) deväťdesiatych rokov: historicky môžete skúsenosť chemoterapiou RPZhna 2 obdobie rozdeliť.

Od raného obdobia nášho času v arzenálu liekov protivraka pankreasu zostala fluóruracil, mitomycín, streptozomitsin, methylCCNU, doxorubicín, epirubicín, ifosfamid. Od nového periodav arzenálu zahŕňa Tomudex, UFT, FUDR, CAMPTI, paklitaxel, docetaxel, gemcitabín, a niektoré iné lieky.

KATEGÓRIE chemoterapia bude vysvetlené postupne, najprv rakovinu monoterapiyadisseminirovannogo, potom kombinovanú terapiu, neoadjuvantnej terapiu a zatemadyuvantnaya. Nasledujúce prípravky harakteristikalekarstvennyh (144145) a opis ich úlohy v terapiiRPZh:

a) Fluorouracil (FU) - syntetický analóg prirodzene vstrechayuschegosyapirimidina - uracil. V procese rozpadu neskolkoego fluóruracilu sú metabolity majú škodlivý účinok na syntézu DNA a RNA ifunktsionirovanie nádorových buniek. Hlavné mishenyuyavlyaetsya enzým thymidylátsyntetázy, ktorý riadi syntézu normalnyhtimidinovyh nukleotidov. Tento enzým je inhibovaný metabolit ftoruratsila- 5 fluordeoxyuridin monofosfát. Ďalšie farmakologicky aktivnyymetabolit 5-fluór-deoxyuridín trifosfátu je začlenená do DNKopuholevyh buniek miesto thymidintrifosfátem, čo vedie k jeho metabolitov razryvam.3 minút - 5 fluoruridin trifosfát je začlenená do RNA iserezno poškodiť jeho stabilitu.

FU sa vyrába v mnohých krajinách. Najznámejšie produktívne firma Hoffmann-La Roche.

Droga sa používa v rôznych režimoch: 500 mg / m2 vnutrivennostruyno 5 po sebe idúcich dní každé 4 týždne-alebo 500-600 mg / m 2 / Venny, prúd 1 x týždenne, 6 nedel- alebo 1000 mg / m2, s infúziou 5 dní (120 hodín ) každé 4 týždne, alebo 200 až 300 mg / m2, intravenóznej infúzie po dobu jedného mesiaca, alebo 2,6 g / m2, techenie24 infúzie v hodinách, 1 krát týždenne, 4-5 týždňov.

Ak musí byť infúzia FU roztok chránený pred svetlom. Bolnymrekomenduetsya nemožno použiť spolu s aspirínom a inými FU nesteroidnyeprotivovospalitelnye prostriedkami.

V prácach štúdií priekopníkom v karcinómu prostaty fluorouracil Moertel zdôrazňuje, že cieľom účinok u pacientov nerezektabilnyh môže dosiahnuť 26%. Tento účinok bol čiastočný a krátkodobé. PrimenyalsyaFU bolus počas 5 dní mesačných cyklov (146).

Carter a Comiso zhrnuté 15 štúdií o použití struynogovvedeniya FU u karcinómu prostaty. Účinnosť v rozmedzí od 0% do67. Takéto veľké rozdiely v počte bolo spôsobené tým, že zarehimioterapii neexistujú žiadne jasné kritériá protivoopuholevogootveta, pre účinok bol vyrobený aj mierny pokles objemu nádoru (147). Podľa súčasných odhadov skutočnej effektivnostFU v karcinómom prostaty - 15%. (148).

Ako sa ukázalo neskôr účinnosť FU pryamoyzavisimosti uložený v trvaní expozície lieku na opuholevuyukletku. Väčšina výskumných pracovníkov v 80-90-tych rokov sa pohybujú budeme znížiť dlhodobé infúzie za 96-120 hodín, alebo dokonca viac, lebo 14-30 dní. Tak Ahlgren uvádza, že použitie sutochnyhinfuzy FU môže zvýšiť úroveň protinádorovej effektas 15% na 20%. (149).

V režime týždenné infúzie FU pankreatické rakoviny zhelezyeffekt dosiahnutá v 21% (150).

V už podanej FU 300 mg / m2 na účinnosti režimu progressirovaniyaili toxicita bola 22,7% (151).

V súlade s princípmi chronobiologickými - väčšina FUvvodilas v noci a minimom v skorých ranných hodinách - mohol dobitsyavyzhivaemosti šírené pacientov od 8 do 12 mesiacov. Preparatinfuzirovalsya 14 dní v intervale 2 týždňov v dennej doze0,15 mg / kg (152).

Intraperitoneálne podanie došlo k miernemu zvýšeniu vyzhivaemostibolnyh PCA bez explicitného objektívnej odpovede (153).

Je známe, že účinok je modulovaný FU leukovorín (5-formyl tetrahydrofolate) .Do metotrexát liečivo je protilátka a ďalšie antifolát pôsobiaci (Trimetrexát, edatrexát). Ale zvyšuje effektivnostFU toxicitu a tým, že v procese metabolizmu vytvorenej metabolit- 5,10-metylénovú tetrahydrofolate, ktorý zosilňuje brzdný tymidylát vykonáva fluorodeoxyuridin monofosfát (metabolitomFU). V súvislosti s vyššie uvedeným, pri použití kombinácie FU a leukovorínom, prvá dávka je znížená o 25-30%. Posilnenie ftoruratsilaleykovorinom vplyv na rakovinu prostaty, nie je tak výrazný ako rakoviny tolstoykishki. Stredná doba prežívania bola v štúdii De Caprioet.al. púhych 6,2 mesiacov. V tomto čiastočnom účinku zaregistrirovanv 7%. Avšak, 17% pacientov prežilo dlhšie ako 1 rok (154).

Jasnejšie výsledky dosiahnuté Pozzo. Etoykombinatsii Účinnosť bola 21,8% a priemerný čas do progressirovaniya- 6 mesiacov (155).

Potencujúci účinok Pala [N- (fosfonatsetil) -L -asparaginovayakislota] súvisiace s inhibíciou syntézy enzýmu aspartát transkarbamilazy.Tormozitsya cytozín a uridinových trifosfátu, čo vedie k povysheniyuterapevticheskogo index fluóruracil karcinómu žalúdka a tolstoykishki. V prípade rakoviny pankreasu, hlavne otritsatelnyepo vplyv na prežitie (iba 5% bolo nažive po roku). Avšak, neposredstvennyyobektivny expresívne účinok v 20-35% pacientov (156, 157,158).

Vzhľadom k tomu, FU je jedným z hlavných liečiv pre lecheniyaraka hrubého čreva, mnohé boli prevzaté z tejto skúsenosti a lecheniyaRPZh. Predovšetkým sa zistilo, že interferón moduluje farmakokinetiku blagodaryaizmeneniyu FU a inhibíciu tymidínu posledný kinazy.Odnako, reprodukovať posilnenie účinnosti FU rakoviny prostaty ako etootmechaetsya rakoviny hrubého čreva, sa nepodarilo. Pazdur et.al. zaregistrirovalichastichnuyu remisie iba v 41% prípadov. Stredná doba prežívania bola 22 týždňov vseygruppy. Interferón vystúpil frekvencie a stepenmukozitov a neutropénia (159).

V inej štúdii, v ktorej dvojitá modulyatsiyaFU leukovorínu a interferón alfa by zaregistrirovatstabilizatsiyu PCA v 40,5% pacientov a regresii nádorov u 12,5% .Avšak, medián prežívania 5,5 mesiaca, miera prežitia presahuje Chthon pomocou jedného fluóruracilu . (160).

Dôsledné používanie metotrexátu a potom ftoruratsilayavlyaetsya synergický režim skúmaný u mnohých nádorov imalootsenennom PCO. Z roku 1999 japonskí vedci uvádzajú, že tento systém viedol k miera prežitia jedného roka o 27,9% pacientov sdisseminirovannym rakoviny prostaty, okamžitý účinok zaregistrirovanv 12,9% prípadov. (161)

b) Ďalšie najdôležitejšie lieky po FU pre liečenie prostaty rakapodzheludochnoy, ale deväťdesiatych rokov, bol považovaný za mitomitsinS. (MMC). Droga je predávaná spoločnosti Kyowa a Bristol-MyersSquibb.

Hoci MMC je antibiotikum pôvodu mehanizmuego označované ako alkylačné činidlá, ktoré vyžadujú aktiváciu v vivo.Sredi nežiaduce účinky MMC - leukopénia a najmä trombotsitopenii.Redko liečivo spôsobuje rozvoj intersticiálnej pneumónie, priprimenenii antracyklíny zlepšuje kardiotoksichnostposlednih. Medzi ďalšie komplikácie: kožné vyrážky, zmeny nechtov, alopécia. Emetogénna nepríliš výrazné. Liečivo sa podáva strogovnutrivenno na extravazáciu nekrózy. Naznachaetsyapo 10-20 mg / m2 každé 6-8 týždne, alebo 5-6 mg na m2 každý 4nedeli.

V roku 1975, Carter a generalizované materiály Comiso 4 štúdie, ku ktorej bolo označené účinnosti MMC rakovinou podzheludochnoyzhelezy u 27% pacientov. Je možné, že účinok mitomycín C bol pereotseneniz neštandardných hodnotiacich kritérií (147). Následne MMSv monoterapie pri lokálne pokročilom karcinóme prostaty ispolzovalsyadlya selektívne intraarteriálne podávanie. Pri dávke 25 mg intervaloch / m2vvodimoy klinické zlepšenie u pacientov zafiksirovanou 17/22 5-6 týždňov. Polovica pacientov malo zníženie hladiny C-19-9 viac ako tretinu počiatočného. Objektívnych účinok otmechenv 45,5%. Autori pozorovali úplné remisie 2 (162). c) streptozotocínom (Szt) bol izolovaný ako antibiotikum, potom sa ukázalo, že sa jedná o himicheskomustroeniyu nitrosomočovina s D-glukopyranózy svyazyu.Iz pretože postráda posledné prístroja buniek ostrovčekov a protinádorovú aktivitu, keď etimobyasnyaetsya insuloma a drugihnovoobrazovaniyah endokrinné pankreas. Podľa mechanizmu deystviyaSzt - typický DNA alkylačné.

Liečivo sa podáva intravenózne, aby dôsledne 500 mg / m2 počas 5 dní každých 6 týždňov.

Komplikáciou - toxicity obličiek, vracanie, mierne mielosu tlače, hypoglykémia, horúčka, depresia, letargia (2 posledná oslozhneniyaredki).

Keď pankreatické adenokarcinómy Szt efekt predelah8-10%. Typicky, krátkodobé účinky. (147). Následne Sztshiroko zahrnutá v kombinácii, (ako je neskôr).

g) alebo methylnitrosourea semustin (metyl-CCNU), tiež otnositsyak trieda nitrosomočoviny. Jedná sa alkylačné činidlo. Keď RPZhsemustin účinná v 13% prípadov, najmä parciálne remisiu (163).

d) doxorubicín (ADM) - antibiotikum zo skupiny antracyklínov sostoyaschihiz multiring chromofory a Aminocukor. Hlavne v mehanizmedeystviya ADM interkalácia chromofor DNK.Krome medzi špirály inhibovaného enzýmu topoizomerázy II otvetstvennyyza topológiu DNA, a generuje voľné radikály, ktoré tsitotoksichnydlya nádorové a normálne tkanivá.

ADM je zavedený do / Venny alebo intraarteriálne (možné a v dutine) .Ak extravazácie vytvorená odumretie tkaniva. Účelovo dozypo 25-30 mg / m2 každé 2 dni po dobu 3-4 týždňov, alebo 20 mg / m2 týždenne, alebo 60 až 75 mg / m2 každé 3 týždne 1. Komplikácie: chastye- toshnotai vracanie, mukozitída, leykopeniya- viac redkie- fleboskleróza, trombocytopénia, zvýšenie hladiny kyseliny močovej, alergické reakcie. Väčšina sereznymoslozhneniem považovaný kardiotoxicita (riziko zvýšenej priprevyshenii kumulatívnej dávke 450 mg / m2).

Vo veľkej multicentrickej ukázalo USA 'sravnivalaseffektivnost štúdie u karcinómu prostaty s doxorubicínom a metotrexátu daktinomitsinom.Pervy liečivá aktívnejší ako iný 2. Avšak, effektivnostADM bola mierna - 13% (164).

V posledných rokoch sa onkologická klinika široko študovaný effektivnostliposamalnogo doxorubicín. V predklinické issledovaniyahna nahé myši, že liek bol významne účinnejší naksenograftah PCO. V klinických podmienkach v 30% prípadov otmechalasstabilizatsiya ochorenia (165).

Ďalšie antracyklíny - epirubicín (EPI) je stereoizomeromdoksorubitsina, sa líši od orientácie hydroxylové skupiny v polohe 4 Aminocukor.

Používa sa v dávkach 75-90 mg / m2 raz za 21 dní. Vvoditsyastrogo drogy vnútrožilovo. Celková dávka by nemala prekročiť 700 mg / m2.Sredi častými komplikáciami myelosupresiu, mukozitída, nevoľnosť a rvota.Sredi zriedkavé vedľajšie účinky zvýšenie hladiny kyseliny močovej, trombocytopénia, fleboskleróza, hnačka, tmavé škvrny na koži, zmeny nechtov, alergické reakcie. Kardiotoxicita je slabší ako otADM.

EPI objavil u rakoviny pankreasu efektívnejšie ADM. Protivoopuholevyyeffekt zaznamenaný v rozmedzí 13-37% ročne vyzhivaemost- 12%. (166, 167, 168, 169).

g) Nasledujúce formulácie vykazujúce aktivitu pri karcinóme prostaty - ifosfamid (IFO). IFO odkazuje na yperit cyklofosfamid sinteticheskimanalogom. Aktivované pečeňové mikrozomálne fermentami.Ego aktívneho metabolitu - 4-gidroksiifosfamid vyzyvayaee alkyláty zlomy DNA, a tiež inhibuje syntézu RNA a proteínov.

Najbežnejšie spôsoby (intravenózne): a) po1000 mg / m2 počas 5 dní každé 3 týždne, b) 1,2 až 2,4 gramov / m2 3 dnyapodryad každé 3 týždne-a) 5000 mg / m2 každé 3 týždne 1 ,

Uistite sa, že pri používaní tohto lieku treba ispolzovatmesnu - uroprotektor pre prevenciu hemoragickej cystitídy spôsobenej akroleín - metabolitu IFO.

Zaradila medzi komplikácií IFO: myelosupresia, nevoľnosť, vracanie, diareyai niekedy zápcha, alopécia, hepatotoxicity, vzácne letargia, môže gallyutsinatsii- mať zápal močového mechúra príznaky - dyzúria, chastoemocheispuskanie.

Ifosfamid bol intenzívne skúmaný u rakoviny prostaty v osemdesiatych rokoch godah.Rezultaty protichodných.

Loehrer a Williams opísal IFO v rakoviny pankreasu 22% prípadov. U jedného pacienta došlo dokonca úplné effekt.Srednyaya prežitie 6 mesiacov. 18% pacientov vyzhili1 roka (170).

Ajan et.al. účinok sa dosiahne v len 3 z 31 pacientov s cap - 9,6% .Pravda, v jednom prípade je účinok kompletný (171).

Veľmi negatívne výsledky v kooperatívnom issledovaniiGastrointestinalnoy skupiny. Sa vykonáva na 30 pacientov. (172)

Nová nádej sa objavil pri zmene spôsobu zavedenia IFO.Preparat infúzie v dávke 1,75 g / m2 počas 120 hodín. Chastichnyeremissii boli pozorované u 16% pacientov, a to aj v 20,6% bola pozorovaná sokrascheniemetastazov menej ako 50%. (173). Ale Wilset.al overovacej štúdie. nepotvrdila účinnosť tejto techniky. Avšak, bola použitá nižšia dávka etimiavtorami - 1,6 g / m2 za deň (174).

B) Tomudex (raltitrexed) chinazolínu antifolát pôsobiaci (kompaniyaZeneka). Je to priamy a špecifický inhibítor thymidylátsyntetázy. Potom, čo v nádorovej bunke Tomudex (Tom) sa podrobí pôsobeniu poliglutaminirovaniyu folipoliglutamatsintetazy. Pyroglutamát uväznení vnútri cieľovej bunky a dlitelnoingibiruyut je uvedené vyššie.

Objem injekčne v dávke 3 mg / m2 intravenózne 1 každé 3 týždne. Medzi oslozhneniyot podávanie tomudeksa- leukopéniu (18%), hnačka (10%), mukozitída (3%), asténia (18%), vracanie (13%) zvýšenie transamináz (7%) (175).

Tomudex pôsobí ako monoterapia pri PCA vdiapazone 12-14%. U 29% pacientov malo stabilizácie rostaopuholi. Umiestnite tento nový antimetabolit liečebný systém RPZhesche ns (176, 177, 178).

a) UFT - príprava sa skladá z 2 komoponentov - ftorafurai uracil. Molárny pomer týchto zložiek je 1: 4. Ftorafurrassmatrivaetsya ako depotné formu fluorouracilu. Metabolity poslednegoftordezoksiuridin monofosfát (inhibícia thymidylátsyntetázy) poskytuje syntézu DNA a fluoruridin funkcie trifosfátovú dáva RNK.Poskolku fluóruracilu sa rýchlo inaktivuje enzýmom v koncentrácii dehydrogenázy pečene (DPD) dihydropyrimidín v opuholevyhkletkah nevýznamné. Pri uplatňovaní UFT uracil, ktorý C4 krát väčšia ako ftorafura tiež viaže DPD, vyznačujúci sa tým, kontsentratsiyaftoruratsila nádorové zvyšuje 6-8 krát (179,180).

Účinok UFT v karcinómu pankreasu je zaznamenaný v 22,7% prípadov (5 z 22 pacientov) bol medián prežívania celej skupinové 9 mesiacov. (181).

K) FUDR (floksouridin) syntetický analóg deoxyuridín, yavlyaetsyametabolitom FU. Účinná látka vznikajúce pri rozklade FUDR, - 5-fluorodeoxyuridin monofosfát inhibuje tymidylát sintetezu enzým.

Liečivo sa podáva vnútrožilovo alebo intraarteriálne. Keď vnutrivennomupotreblenii dávka FUDR - 0,1-0,15 mg / kg za deň - 14 days- tsiklypovtoryayut každé 4 týždne. Intraarteriálne dávka FUDR -0,2-0,3mg / kg za deň, 14 days- cykly sa opakujú každé 4 týždne. OslozhneniyFUDR- nevoľnosti, vracanie (mierne), mukozitída zriedka, hnačka (29%), zápal žalúdka, bolesť hlavy, svrbenie, dermatitída, zvýšenie transamináz.

Odborníci v liečbe rakoviny prostaty priťahoval prácu z Ardalan et.al.dobivshihsya infúznu FUDR účinku v 7/17 pacientov nerezektabilnymRPZh. Liek bol podávaný po dobu 24 hodín, každý týždeň (182).

A) alebo CAMPTI irinotekan (CPT-11) - sa týka inhibítorov topoizomerazyI. Je to kamptothecin analóg. Dozah350 podáva intravenózne v mg / 1 m2 každé 3 týždne (5-6 dávok). Medzi komplikácie - hnačka, neutropénia, niekedy s horúčkou, zvracaním, alergické reakcie, stomatitída.

Keď rakoviny pankreasu je účinná u 12% pacientov. (183,184).

M) Paklitaxel (Ťah) - je komplexná diterpénov s taxánmi koltsomi sacharidového reťazca (nutné pre protinádorovú aktivitu) má .Paklitaksel rastlinného pôvodu, izolovaný z tisu korykaliforniyskogo.

Max - (prvý aktívny prípravok zo skupiny taxánov) stimuliruethaotichnoe a nesprávne formácie od tubulín microtubule potom zabraňuje ich rozkladu. Tieto priestupky kostrové tumor kletokvedut je na smrť. Max je predstavený v dávkach 175-200 mg / m2, vnutrivennoinfuzionno počas 3 hodín (niekedy 24) 1 každé 3 týždne s predvaritelnoypremedikatsiey, aby sa zabránilo reakciám z precitlivenosti (dexametazón, difenhydramín a cimetidín).

-mielosupressiya vedľajší účinok, anémia a trombocytopénia, poklesu tlaku (12%), neurotoxicite (60%), anorexia, alopécia, mukozitída a vracanie nie sú časté.

V 20% Ťah označený stabilizácia nádoru u rakoviny prostaty, objektívny vplyv na 13% (185, 186).

n) Ďalšie zástupca triedy taxánov intenzívne izuchaemyypri PCA - alebo Taxotere docetaxel (THT).

Tento liek je polosyntetický derivát 10-desacetylbaccatinu z ihiel Shvydelen Tisza. Mechanizmus účinku Ťah a THT blízkosti zaklyuchaetsyav a zničenie buniek skeletu v dôsledku stimulácie ich potlačenie mikrotubulov depolymerizácii. V experimente, TXT effektivneeTah. Dokončiť skríženú rezistenciu medzi žiadne lieky.

Txt aplikované intravenózne v dávkach 100 mg / m2 každé 3 týždne 1 (5-6 cykly). Aby nedošlo k precitlivenosti a trebuetsyapremedikatsiya difenhydramín a steroidy.

Z nežiaducich účinkov - neutropénia (70%), kožné toxicity (60%), zadržiavanie tekutín (30-68%), hnačka (31%), stomatitída (20%), neurotoxicite (12%) a ďalších komplikácií sú zriedkavé.

Txt pri karcinóme prostaty bol skúmaný za posledné 2 roky. V japonskom issledovaniibyla označený stabilizáciu rastu nádoru v 30% prípadov (187).

Rougier et al zistili, že TXT účinné v 21% pankreatického adenokarcinómu s 42bolnyh (188). Ako už bolo tsitirovannoyrabote Verweij porovnával účinok Ťah a TXT v rakovine prostaty. Effektivnost2 druhé liečivo bolo výraznejšie (186). Medzi prácou v roku 1998 otmetimissledovanie, v ktorých sa uvádza, že kontrola symptómov dostigaetsyaot TXT 27% pacientov. Čas do progresie ochorenia - 24% pacientov prežilo nedeli.63 9 mesiacov. (189).

V nemeckej štúdii docetaxel ako prvý liniilecheniya nerezektabilnogo PCA kontroly rastu nádoru (najmä stabilizáciu a čiastočné remisie) zafiksirovanou 74%. Medián času do progresie - 5 mesiacov. Dotsetakselprimenyalsya 100 mg / m2 každé 3 týždne 1 (190).

D) Najväčší pokrok v chemoterapii spojenej s Cap preparatomkompanii Lilly Gemzar Gemcitabín alebo (Gem). Gem je ftorzameschennymanalogom deoxycitidin štrukturálne v blízkosti cytarabínu. Avšak, na rozdiel od druhej, je viac lipofilný, a preto etogobystree prechádza membránou nádorových buniek, sa musí prejaviť v bolshiyaffinitet - dezoksitsidin kinázy, jeho aktívne trifosfát metabolitgemtsitabin dlhší ako CYTOSAR® uložené v opuholevoykletke (191). Počas metabolizmu Gem 5 vytvorená metabolity, z toho 4 samopotentsiruyut protinádorový účinok: a) metabolitgemtsitabin monofosfát slúži ako brána alebo napravlyaetpoezd k ďalšej fosforylácie, alebo gemcitabínom prevraschaetsyav Ridin monofosfat- b) tento môže byť istochnikomdlya cytidín di a trifosfáty, gemtsitabindifosfata, a c) diftordezoksiuridin- inertné látky v priebehu následnej transformácie, ktoré zvyšky vynosyatsyahimicheskie gemzara- g), gemcitabín difosfát metabolit tormozitnakoplenie Fiz iologicheskih dioksinukleotidov podľa podavleniyasootvetstvuyuschego enzýmom. Toto zníženie dioksitsitidina kletkesnimaet zmierňujúci vplyv na procese ďalšieho fosforylácie-d) gemcitabínu trifosfátu je začlenená do koncových častí DNKnarushaya jeho replikáciu a obnovu, to spôsobuje bunka gibel.Pri potlačená aktivity DNA polymerázy (192,193,194, 195)

Gemzar sa podáva intravenózne v dávke 1000 mg / m 2 dní 1,8,15, kazhdye4 týždeň. Medzi komplikácie Gem; leukopéniu (19%), anémia (22%), asténia (12%), periférny edém (10%).

Prvé informácie o Gem pozitívny efekt v rakoviny prostaty poyavilasv 1990 Casper a jeho kolegovia uvádzajú, že 3/9 nelechennyhbolnyh skôr označili regresie, zmenšenie nádoru a onasoprovozhdalas zlepšenie klinického stavu počas 4 mesyatsev.Avtory menom ich posolstvo - doklad o činnosti Gempri PCO. (196).

Nasledujúci rok, Casper a jeho kolegovia publikovali materiálov na 2-oyfaze štúdii Gem u 43 pacientov. 14 z nich bolo s mestnorasprostranennoyboleznyu .U 26 mali metastázy do pečene a 3 - do pľúc. U 5 pacientov sa hodnotila iz39 zapísaných čiastočnú odpoveď (13%, jeho priemerná dĺžka bola viac ako 6 mesiacov.) Okrem toho, Y3 pacientov (7,7%), regresia nádoru bola zaznamenaná menee50% (197).

V podrobnejšom článku na rovnakom článku uvádza srokiremissii u 5 pacientov. To trvalo v priemere 13 mesiacov. V vseh5 pacientov zaznamenal zlepšenie celkového stavu. (198).

Troj-centrum štúdie postupne v rôznych rokoch, sa uvádza: 18 pacienti vyšetrení na 2 čiastočné odpovede (11%) a 6 stabilizáciu. Čas do progresie sa pohybuje od 4 týždňov do24. (199).

Fink et al zaznamenali výrazné symptomatickej efekt U20 / 28 pacientov. Tak čiastočné remisie nádorového len B7%. V 8/28 znížil markery CEA a CA 19-9. Ďalšia účinok bylmenshe od 5 do 50% (200).

Všetky prípady zlepšenie klinického stavu a podrobia medzinárodnému meditsinskoyekspertize potvrdené (201).

Rothenberg a kolegovia poznamenať výrazný symptomatický účinok, 17/63 pacientov došlo k progresii pri liečbe fluorouracilu. Etouluchshenie sa vyznačuje oslabením bolesti, uluchsheniemobschego stavu Karnovsky, 50% zníženie v analgetické dávky (202). Systém pre vyhodnotenie účinku na rakovinu prostaty. Kriteriyamiuluchsheniya je zmiernenie bolesti o 50%, snizheniepotrebleniya analgetík o 50%, 20% Karnovskogona stavu zmeny a pozitívnu dynamiku hmotnosti (203).

V randomizovanej štúdie 5-FU a Gem 126 symptomatickej bolnyhbylo vykonáva v Spojených štátoch a Kanade, a výsledky jeho zverejnenie v roku 1995. Symptomatické účinok bol pozorovaný u 23,8% pacientov liečených Gem a 4,8% - 5-FU. Cieľ účinok pri 5,4%, 5-FU naznacheniiGem - nebol pozorovaný (204).

Pomocou kontrolných príznaky klenot pre vyhodnotenie ako hlavný kriteriyeffektivnosti PCA nedávno uverejnenom v americkom kooperirovannyhmaterialah uvádza, že tento liek spôsobil klinicheskoeuluchshenie v 17/63 pacientov, u zaprogressirovavshih FU (27%). Etouluchshenie trvala od 4 do 69 týždňov. Viac ako 6 mesiacov vyzhilo31% po dobu 9 mesiacov - 15% a viac ako 4% ročne. Cieľ effektzafiksirovan v 10,5% (205).

Následne sa veľké množstvo štúdií v Európe a Gemzar Amerikepodtverzhdayuschih účinnosti v rozmedzí zlepšenie 8-24% v iklinicheskoe tretín pacientov. Súhrnné výsledky sú publikované monoterapiigemtsitabinom Storniolo et.al .. Táto práca obobschenyrezultaty liečby 3023 pacientov s rakovinou pankreasu. 80% pacientov malo štádium 4 ochorenia na začiatku liečby, 84% Karnofského stav bol menší než 70. V dôsledku chemoterapie odnogotsikla klinické zlepšenie bolo zaznamenané u 12,9%, a tri dvuh15,9% - 17,2% pacientov. Autentické cieľ otvetsostavil 12,1%, z toho (potvrdzuje), 1,4% z celkového počtu zaznamenaných regresie tumoru. Medián prežitia efekt - viac 8mesyatsev. (206).

Intenzifikácia Gemzar týždenné dávky až do 2200 mg / m2, sravneniiso štandardnej dávke 1500 mg / m2, sa ukázal ako neúčinný. 1 rok prežilo 23% pacientov, ktorí dostávali nižšie dávky, a žiadny z pacientov, ktorí dostávali vysoké dávky (počet pacientov v tejto štúdii, -93). (207)

V Rakúsku, v liečbe 15 pacientov s PCA neoperabilnyh primenenovnutriarterialnoe podávajú Gemzar (v brušnej tepny 30 minutnayainfuziya 1200 mg / m2, 1 každé 4 týždne). V 2/15 prípadoch dostignutpolny účinok (13,3%) vo forme 4- stabilizáciu (26,7%). Toxicita rezhimabyla malý. Výskum pokračuje (208).

Podobný postup bol použitý v Taliansku. Liek bol podaný superselektivní vetva Celiac tepny v dávke 1500 mg / m2 1 každé 4 týždne. Iz7 pacientok 6 pevnej objektívny účinok sa zlepšenou kachestvazhizni a bez toxicity. (209).

Go štúdie účinnosti pri karcinóme prostaty pokaesche nové lieky s nejasnými výsledkami: inhibítor marimastat z matriksmetalloproteinaz (210) seokalcitolu - analóg vitamínu D s antiproliferativnymii diferenciačný stimulačné vlastnosti (211).

16. Kombinácia chemoterapie nerezektabilnogo podzheludochnoyzhelezy rakovinu.

Väčšina kombinácia liekov v osemdesiatych rokoch stroilisna fluorouracilu báze, účinnosť, ktorá, hoci malé, presvedčiť väčšinu onkológov, ktorí liečia disseminirovannogoRPZh.

a) Najznámejšie kombináciu FAM navrhol na začiatku dlyalecheniya rakoviny žalúdka (212).

Kombinácia sa skladá z fluorouracilu aplikovanej dávke 600 mg / m2vnutrivenno 1 krát týždenne po dobu 1,2,5,6 a 9 nedel- doksorubitsina30 mg / m2, 1 krát týždenne po dobu 1,5 a 9 nedel- mitomycín C 10 mg / m2 1 krát týždenne po dobu 1 až 9 týždňov.

V prvom vydaní tejto kombinácii povolenej pereotsenkaeffekta zrejmé. Tak, v Smith et.al. hlásených 37% chastichnyhregressy z FAM (10 pacientov). bolo otsenennyhpatsientov celkom 27, stredná doba trvania účinku 9 mesiacov, medianavyzhivaemosti ošetrené zlepšenie - 12 mesiacov, ošetrené bezeffekta - 3,5 mesiacov, 1 rok, prežilo 20% pacientov (213). Blizkierezultaty boli získané v štúdii Bitran et.al. (214). Zatemposledovala séria negatívnych publikácií. Najvýraznejší issledovateleyne schopný potvrdiť účinnosť prvých článkoch. 2 kooperatívne American štúdie umiestnené okonchatelnyeitogi. V oboch štúdiách účinok FAM bolo 14%, a medianavyzhivaemosti - 11,6 týždňov (215, 216). Keď pridal sa k kombinatsiiFAM streptozotocínom okamžitú činnosť sa nemení, aj keď miera prežitia jeden rok dosiahla 28% (217). Avšak, rovnakí autori uvádzajú, že vyzhivaemostpri FAM a DSO nelíšia boleepozdnem štúdii. (218). Nie je súčasťou je výsledok lepší kombinácia štruktúry FAM - cemustina (219).

b) Na druhom mieste v popularite v osemdesiatych rokoch stoyalakombinatsiya SMF. Od FAM novou kombináciou rôznych výmena doksorubitsinana streptozotocínom. 2 odrody používa SMF:

SMF1 (streptozotocínom 1 g / m2 / w, raz za týždeň, 9 týždňov, 1,2,5,6i mitomycín C 10 mg / m2 / raz za týždeň 1, týždeň 9 6U, fluórouracil 600 mg / m2 raz týždenne v týždňoch 1,2,5,6 U9).

SMF2 (ctreptozototsin 350 mg / m2 1 krát týždenne, 1-5 a deviaty týždňov mitomycín-C 10 mg / m2 raz týždenne 1 a 9. týždeň-ftoruratsil600 mg / m2 raz týždenne 1- 5 a 9. týždeň).

Ako je vidieť v prevedení SMF1 podstatne v porovnaní s FAM povyshenasummarnaya dávka mitomycín C, okrem toho, že sa používa v nestandartnyhdozah streptozotocínom. V SMF2 prevedení osobennostyuyavlyaetsya kontinuálne týždenným podávaním štandardných dávok streptozototsinai fluóruracil (5 týždňov).

V prvom vydaní Wiggans et.al. SMF1 viedol účinok u 43% pacientov. Celkom 23 pacientov. Stredná doba prežitia otvetivshihna liečby bola 7,5 mesiaca. Niekoľko pacientov sa objavili 1rok (220).

Papier Bukowski K. et.al.- SMF1i porovnával účinnosť mitomycínu a kombinácie fluorouracilu (v rovnakých dávkach, v kombinácii whichhe zahrnuté v SMF1). Bolo zistené, že účinok SMF1byl 34%, a od MF - 8%. Avšak, stredná doba prežitia vo obeihgruppah bolo 18 a 17 týždňov, v tomto poradí. Byloochen reprezentatívne štúdie - 70 pacientov (221).

V už citovaných družstva štúdií (215216) sravnivalaseffektivnost FAM a FAM SMF.V prvá ukázala ako účinná SMF (účinok v tomto poradí 14% a 4, v druhej - účinok FAM -14% SMF1-14% SMF2 - 15% a stredná doba prežitia 11 , 6- nedelsootvetstvenno 17,7 a 13,3.

c) Ďalší príklad nepotvrdený "vyhráva" yavlyaetsyapublikatsiya Mallinson et.al. v roku 1980, za použitia kombinácie (F-MVC) fluóruracilu, metotrexát, vinkristín, a cyklofosfamidom u karcinómu prostaty nerezektabilnyhbolnyh do 10 dní po laporatomii, títo autori dobilismediany prežitie po 44 týždňov, zatiaľ čo pacientov bez poluchavshiehimioterapii, žil v priemere 9 týždňov , Okrem indukcie terapiipatsienty získané počas 2 rokov, než sa pokračuje každý 6nedel fluóruracil a mitomycín C (222). V issledovaniyahetot sa overovania režim nemôže viesť k predĺženiu života pacientov. Vyzhivaemostisostavlyala medián 4,5 mesiaca. Objektívne účinok je pozorovaný u 21% (223).

D), nitrosomočoviny zvyčajne zahrnuté v kombinačnej vosmidesyatyhgodov. Zvláštnym prípadom je štúdium Kovach et.al., kde bol sravnivalasaktivnost FU, karmustín (BCNU) a ich kombinácie, preparatov.Chastichnye remisie bez významného predĺženia života dosahuje 16%, 0% a 33%, v uvedenom poradí (224).

Porovnanie kombinácia fluóruracil + mitomycín C a fluorouracilu + semustinokazalos nie je v prospech druhej. Z kombinácie FU a MMC obektivnyyeffekt v 10/45 pacientov - 22%, kombinácie a MeCCNU-FU na 2/43 - 5% (225).

Pridaním kombinácia FU + metyl CCNU nie je uluchshilorezultatov streptozotocínom (226).

D) na základe kombinácie fluorouracilu s moduláciou leykovorinomizuchalis v niekoľkých klinikách. Teda, režim MFL používa kazhdye4 týždňov (mitomycín C 12 mg / m2 deň 1, fluóruracil 400 mg / m2, 1-5dní a leukovorín 200 mg / m2 1-5 dní) viedla k účinku na 33% sluchaev.Prichem, času do progresie liečebný účinok bol 14mesyatsev spracuje bez účinku - 4 mesiace (227).

EVFL kombinácia obsahovala epirubicínu (60 mg / m2 v deň 1), etopozid (80 mg / m2 IV v dňoch 1-3), fluórouracil (340 mg / m2 v dňoch 1-3) a leukovorín (100 mg / m2 IV dni 1 -3 ). Protivoopuholevyyeffekt zaznamenaná u 15% pacientov. Stredná doba prežitia bola nízka vseygruppy - 4 mesiace (228).

Pri porovnaní účinnosti kombinácie fluóruracil a leykovorinas IFL (ifosfamid 5 g / m2 intravenózne d.1, ftoruratsil200 mg / m2, 1-5 dni a leukovorín v dávke 200 mg / m2 dni IV 1-5) bolo zistené, že účinok na dvojité kombinácia bola 3% a keď IFL- 13%. Okrem toho, ďalší 13% v tejto skupine bol stabilizatsiya.Mediana prežitie bola 16 týždňov (229).

Kombinácia so začlenením mitomycín C, cisplatina a fluorouracil infuzionnogovvedeniya (MCF) bola študovaná britský issledovatelyamipri PCO. Účinok je registrovaná v 19% prípadov. Cisplatina primenyalsyav dávky 60 mg / m2 raz týždenne 3 dávok, a mitomycín C, 7 mg / m2 za deň etizhe, fluóruracil 300 mg / m2, kontinuálne infúzie. Prodolzhitelnosteffekta - 9 mesiacov. IV toxicita sa pozorovala (230).

E) oddelene prideľované na základe kombinácie cisplatiny.

V roku 1986 bolo navrhnuté pre liečenie kombinácie FAP, sostoyaschayaiz fluorouracil, doxorubicín a cisplatina. Z 29 pacientov v 21% dosiahol čiastočné remisie. Avšak načasovanie života pacientov bylikorotkimi - 4 mesiace. (231). Neskôr FAP režim bol hodnotený kakmaloeffektivny. Remisii došlo u 15% pacientov, ich prodolzhitelnostsostavila 15 týždňov. (223).

Kombinácia FP zahrnuté fluóruracil (1 g / m2 intravenózne deň 1-5) a cisplatinou (100 mg / m2 deň 2). Cykly boli opakovať každý 4nedeli. Účinok bol zaznamenaný u 26% pacientov, žili v srednem11 mesiacoch liečby bez effekta- 5,4 mesiaca. (232).

Cisplatina aplikovaný týždenne, v kombinácii s fluorouracilom, infúziou privedeného na mesiac v dávke 300 mg / m2. Hoci obektivnyyeffekt zaznamenaných na 16%, 25% pacientov (z 56) žíl 1 rok (233).

V roku 1999 bolo oznámené, materiály cisplatinou (75 mg / m2) s vysokými dávkami infusional fluóruracil (4,5 g / m2 pre 72chasov). Účinok je zapísaná v 20%, medián prežitia - 11mesyatsev. (234).

V randomizovanej štúdii, ktorá zahŕňala 18 frantsuzskihtsentrov kombinačné FP (fluóruracilu sú 1 g / m2, 24 hodín infúzie, 1-5dní cisplatiny 100 mg / m2 deň 2) v porovnaní s režimom monoterapiiftoruratsilom (500 mg / m2 / tryskou 1-5 dní). 1 rok prežilo 17% pacientov liečených kombináciou a 9% - v monoterapii. Čiastočné stabilizácia remisie pozorovaná kombinácií v 29/94 pacientov (30%) v monoterapii 13/97 pacientov (14%). (235)

Intenzívne rozvíja kombináciu cisplatiny, epirubicínu ftoruratsilai. Existuje niekoľko štúdií. Munzone et.al.kombinatsiyu FEP pripraví nasledovne: FU 200 mg / m2 infuziya120 hodín, epirubicín - 50 mg / m2 deň 1, cisplatina - 60 mg / m2d.1. Liek sa podáva každé 3 týždne. Z 17 hodnoteného bolnyhu 4 čiastočná remisia bola - 27%, a to aj u pacientov, 7 - stabilizácia (41%). 1 rok prežilo 30% pacientov, medián prežitia - 8,5 mesiaca (236) .. Podobné výsledky boli zaznamenané Underhill et.al. (237).

V FLEP režime dodáva efektivitu modifikátor ftoruratsila- leukovorín. Okrem toho, cisplatina bola podaná vnutriarterialno.Effekt hodnotená u 47 pacientov s nerezektabilnym pretože miestne rasprostraneniyaRPZh. Z celkového počtu 47 pacientov bolo spomenuté objektívne efekt vo výške 30%. U 50% pacientov s markery znížil. 63% registrovaného klinicheskoeuluchshenie. Pacienti s stupňa 3 žil v priemere 13,5 mesiaca. (238).

Ďalší rast FLEP kombinácia realizuje Lin et.al.Krome fluóruracilu, leukovorín, etopozid a cisplatiny v rezhimbyli podávať epirubicín a megestrol acetát. Účinok PCA otmechenv 20%, stabilné ochorenie v 70%. Režim sa používa ako pervayaliniya. Medián prežitia bol len 6,2 mesiaca. (239).

Musíme byť tiež testované v kombinácii cisplatina Sloane KetteringTsentre v New Yorku. SAS Kombinácia pozostávajúce z cisplatiny, tsitozarai kofeín. Účinok je dosiahnutá v 39% prípadov, v 7 z 18 pacientov s PCA sizmeryaemym. Stredná doba prežívania bola 26 týždňov (240).

F) na základe kombinácie liečiv deväťdesiatych rokov.

Obkladacie terapia prvej línie PCA Gemzar (1000 mg / m2 1,8,15dni) v kombinácii s infúziou fluórouracil (200 mg / m2, 1-5 dní). 16bolnyh s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom zahrnutých štúdií, 13 posúdiť. Vo 3 remisii (vrátane plného 2) - 23%, a to aj pri 6 - stabilizácia - 46%. Klinické zlepšenie u 66% pacientov s života .Prodolzhitelnost nie je hlásený (241).

Je vykonaná prvá fáza kombináciu Gemzar + fluóruracil + režim leykovorin.Rekomendovanny Gem 1000 mg / m2 / w 1,8,15 dni- FU 500 mg / m21-5 dni- FA 20 mg / m2, 1-5 dni. Polovica pacientov dosiahne nádoru stabilizatsiyarosta. Priemerná doba prežitia - 8,5 mesiaca (242).

V inej štúdii, fluorouracil bol aplikovaný v dávke 400 mg / m2v 1. deň bolusu a infúziou 2-3 g / m2 za 48 hodín (deň 1 a 2) - Gemzar 1000 mg / m2 deň 3 a leukovorín, 400 mg / m2do fluorouracil. Celkový efekt bol zaznamenaný u 19% prípadov, simptomaticheskiyeffekt - v 59% prípadov. 1 rok, 38% pacientov prežilo. (243).

Dávka FU 750 mg / m2 (24 hodín), s leukovorínom (200 mg / m2) a Gemzar 1000 mg / m2 za deň 1,8,15 a 22 bol aplikovaný u 17 pacientov s metastatickým nelechennyhranee PCO. Liečba trvala doprogressirovaniya, v priemere 7,5 mesiaca. 13/17 Pacienti zhivybolee 10,5 mesiaca. Režim bol dobre tolerovaný (244).

V talianskej štúdii v kombinovanej fluóruracilu a gemzarapervy liečivá bola podávaná intraarteriálne infúziu bolnyms pečeňové metastázy rakoviny prostaty v dávke 15 mg / kg za deň techenie15 dni Gemzar podávať intravenózne v dňoch 1 a 8 v dávke 1000 mg / m2. Plné a čiastočné účinkov sa dosahuje v 33% prípadov a stabilizatsiyaesche 35% pacientov (245).

Uspokojivé výsledky boli dosiahnuté španielsky issledovatelyamiot kombinácia fluóruracil - 3 g / m2, týždenne infuziyav odkvapkávanie po dobu 48 hodín, 4 týždne a Gemzar od 800 do 1200 mg / m2 v1,8,15 dní. Klinické zlepšenie bolo zaznamenané u 57% prípadov, obschiyeffekt 19% (vrátane asi 1 u 21 pacientov stanovená polnayaremissiya), medián - 22 týždňov. (246)

Kombinácia PEF-G sa skladá z cisplatiny a epirubicínu (obe liečivá sú podávané v prvý deň cyklu). Fluorouracilu v dávke 200 mg / m2, bola aplikovaná 14 dní infúzie Gemzar a 600 mg / m2 v deň 1 a 8. Predmety opakuje každé 4 týždne (celkom 4). V 18 / 26bolnyh PCA pozorovaná objektívnej odpovede (69%), a to aj na 6 bol stabilizatsiya.T.O., Bezprostredná účinok kombinácia je veľmi výrazný. Avšak, medián prežitia je dostatočne krátky - 7 mesiacov (247).

Nemecká skupina hlásené na ASCO 1996 materiály primeneniyutsisplatina 50 mg / m2 na 1 až 5 dní a Gemzar 1000 mg / m2 1,8i 15 dní (priemer 4 cykly). Čiastočná remisia zaregistrirovanau 17%, stabilizácia - 52%. Účinok bol pozorovaný po 4-6 cykloch. (248). Rovnakí autori na väčšom počte pacientov (37) dosiahne klinicheskogouluchsheniya v 56,7% prípadov. Medián prežitia v tomto sostavlyala8,6 mesiac. (249).

V roku 1999, v súvislosti s ďalšou akumulácii materiálu etoyzhe skupiny, objektívne reakcia bola pozorovaná u 11,5% a 57,1% stabilizatsiyav. 1 rok, 28% prežilo. Remisie u pacientov trvala od 8,5 do26 mesiacov stabilizoval u jednej tretiny pacientov s viac ako 1 rok, medianavyzhivaemosti -8.3 mesiacov. (250).

Kombinácia výskum Gemzar a cisplatina intenzívne razvivayutsyav 1999. Takže, Filip a zamestnancov objektívny vplyv na rakovinu prostaty bolnyhgeneralizovannym zaznamenané v 36,4% prípadov. Na 60% zníženie bolnyhotmecheno markeru 19-9 viac ako 50% (251).

Vykonala randomizovanú štúdiu monoterapie účinnosť gemzarav s kombináciou Gemzar a cisplatiny. Obektivnyyeffekt zapísanými v 10% a 30%, simptomaticheskoeuluchshenie 45% a 38% (vzhľadom na zhoršenie zdravotného cisplatiny) (252).

Kombinácia Gemzar (1000 mg / m2 dni 1,8,15) a docetaxelu (100 mg / m2 deň 8) chránená granulocytov koloniestimuliruyuschegofaktora (150 mg / m 2 N / K 9-16 dní) bola hodnotená u 27 pacientov disseminirovannymRPZh. Stabilizácia a parciálne remisie bolo dosiahnuté u 40,7% patsientov.1 roku prežívalo 22% pacientov, medián prežitia - 7 mesiacov (253).

V inej štúdii americkej Gemzar (800 mg / m2 dni 1,8,15) a docetaxel (75 mg / m2), boli použité u 12 pacientov s nerezektabilnymRPZh. Účinok bol pozorovaný u 33% prípadov (všetci pacienti Okrem pervichnoyopuholi mali metastázy v pečeni (trvanie účinku 6 mesiacov) .Tento označená ako dočasná (254).

My hovoríme, že dokonca aj kombinácie odpadov v našej klinike, - mitomitsinS 5 mg D.1, Gemzar 1000 mg / m 2 intravenózne 1,8 a 15 z 16 pacientov dni.Iz objektívne efekt bol zaznamenaný u 28,5% pacientov, stabilizácia u 50% klinické zlepšenie vo 46,6%.

Boli podniknuté pokusy kombinovať s inými taxánmi preparatami.Tak Muller et.al. použitá kombinácia s zahrnutie Suramin, tamoxifén, Taxol, cisplatina a fluorouracil. Okrem preparatovzarekomendovavshih v liečbe rakoviny prostaty v kombinácii s tamoxifénom zahŕňajú Suramin nádej inhibovať angiogenézu. Udalospoluchit účinok u 36% pacientov, ale miera prežitia bola takoyzhe pacienti ako kombinácia fluorouracilu a leukovorín (255).

Kombinácia nového derivátu metotrexátu - sftoruratsilom trimetrexát a leukovorín viedlo k významnému snizheniyamarkera 19-9 v 6/11 pacientov s pokročilým karcinómom prostaty, remisie otmechenau 3, jeden pacient to trvalo viac ako 11 mesiacov. Srednyayavyzhivaemost celá skupina - 26 týždňov (256).

Päť-kombinácia cyklofosfamidu, leukovorín, fluorouracil, gemcitabín a tamoxifénu bola použitá u 17 pacientov s rakovinou prostaty. V 6bolnyh označený priamym protinádorového účinku (257).