Onkologiya-

B.P.Kopnin

Cancer Russian Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.11. mutátorové gény

Porušenie funkcie vyššie uvedených proteínov, ktoré riadia bunkový cyklus / alebo apoptózu (p53, pRb, p16INK4a, parfum a kol.), Proliferácia buniek Otmenyayutzapret s rôznymi anomáliami, vrátane genetických zmien, čo zvyšuje poyavleniyaonkogennyh bunkovej klony pravdepodobnosť. Táto skupina proteínov nazývaných"vrátnici" - "vrátnikov", Spolu s týmito zložkami identifitsirovanryad špecializované systémy pre rozpoznávanie a reparatsiipovrezhdeny DNA, ktorá tiež spôsobuje dysfunkciu geneticheskuyunestabilnost predurčuje vývoj nádorov. Onipoluchili názov "ošetrovatelia" - "vrátnikov".Táto druhá skupina proteínov je predmetom dannogorazdela.

V závislosti od typu poškodenia DNA, môžu byť aktivované tritipa opravy systémov: a) dvojité vlákno systému opravy razryvovDNK- b) opravou systémy nespárované bázy ("mismatchrepair") - a, c) systém vyrezanie opraviť. Popísaný nasledstvennyeformy nádorov spojených s vrodenou mutáciou génov, ktorých produkty poskytujú aktiváciu kazhdoyiz a prevádzku týchto systémov. Okrem toho, niektoré z týchto proteínov (ATM, CHK2, p53, BRCA1) sa aktivuje a tiež molekuly, zodpovedný za ostanovkukletochnogo cyklu a indukcie apoptózy prevedením tak súčasne fungovať a "správca"a "strážca",

3.11.1. ATM, ATR, NBS1, CHK1 a CHK2 - provedeniyasignalov komponenty systémy z poškodenej DNA na rôzne efektory

Kľúčovú úlohu pri integrácii signálov z poškodenej DNA a ihdalneyshey prenos do rôznych efektorov hrajú spetsificheskieproteinkinazy ATM (ataxia-Telangiectasia mutovaný), ATR (ATM stav), NBS1, CHK1 a Chk2 (chekpoyntkinazy 1, 2) - Obr. 7. ATM proteín imeyuschiystrukturnoe podobnosť s fosfatidylinozitol-3-kinázy (PI3K), nakaplivaetsyav poškodenie polia a získava aktivity kinázy svyazyvayafosforilirovannye chromatínu proteíny (H2AX a kol.) A sensorynarusheny štruktúry proteínov, DNA. Okrem toho, ATM je aktivovaná v reakcii na zlomy reťazca DNA vozniknoveniedvunitevyh (tzv g žiarenie ingibitoramitopoizomeraz atď), zatiaľ čo iné abnormality štruktúry DNA (napr báza zosieťovania spôsobené UV žiarením alebo poškodenie vyvolané alkylačných zlúčenín) neaktivuje Bankomat , prípady Vetih, ako je tomu v inhibícii syntézy DNA, aktivácia nablyudaetsyafunktsionalnaya ATM homológy, ATR proteínu. ATM a ATR fosforizuje Aktivirovannyeformy niektoré zo svojich cieľov, ako je p53 (viď. Bod 3.3.3), Mre11, NBS1, CHK1, CHK2 a BRCA1 (obr. 7).

Obr. 7. Obvod signálnych dráh, ktoré regulujú bunkové DNA napovrezhdeniya reakciu. Izolované zložky, germinálne mutácie kotoryhotvetstvenny dedičných syndrómov vyznačujúci predraspolozhennostyuk rozvoj určitých nádorov.

A pre CHK2 fosforylácie vyžaduje fosforilirovaniebelkov komplex pred Mre11 / NBS1 / Rad50, ktorý je lokalizovaný v mestahpovrezhdeny, regrutuje ho do rôznych molekúl, vrátane chisleCHK2, BRCA1, E2F a PCNA. Pre záber spôsobí, PCNA pereklyuchenies replikativní DNA syntézu a reparatívne zastavenie kletochnogotsikla v S faze- k blokovaniu vstupu a povýšenie S vedie E2F funkcia potlačenia (viď. 3.2.2). Fosforylovaný chekpoyntkinazyCHK1 / 2, podľa poradia, fosforylácie, a inaktivujú proteíny semeystvaCdc25 ktoré spôsobí, že potlačenie aktivity regulované je tsiklinzavisimyhkinaz a rýchleho zastavenia bunkového cyklu v G1 (ak cdc25A inaktiváciou CDK2) alebo G2 (ak Cdc25C neaktivujú Cdc2). Krometogo, CHK1 a CHK2 zosilnené signály na p53 a BRCA1, že oneskorenie sposobstvuetdlitelnoy v G1 alebo G2 (pozri časti 3.3.3 a 3.11.2.), A okrem toho, aktivuje opravy DNA systému (pozri sleduyuschierazdely.) - obr.7.

Germinálne inaktivujúcich mutácia oboch alel génu ATM vyzyvayutataksiyu-telangiectasias (AT) - závažné ochorenie, harakterizuyuscheesyaneyrodegeneratsiey, imunodeficienciou a zvýšené riziko vozniknoveniyanovoobrazovany. Približne 10% pacientov s protilátkami u mladých vozrasterazvivayutsya lymfoidných nádorov T alebo B buniek (lymfosarkom limfogranulomatoz, rôznych foriem leukémie), ako aj rakoviny molochnoyzhelezy. Somatické mutácie sú homozygotné harakternyi ATM gén pre niektoré formy nededičné lymfocytárnej leukémie (T-kletochnogoprolimfotsitarnogo leukémia, B-bunková chronická limfoleykozai a kol.). ATM homozygotná gén knockout myši tiež znachitelnouvelichivaet pravdepodobnosť vzniku lymfoidné neoplázie. V individuumovs zárodočnom mutáciu iba jednu z dvoch alel ATMneskolko zvýšil výskyt rakoviny prsníka zhelezy.Onkogenny mutácií kapacita ATM spojeného s rakovinou zrejme narusheniyamireaktsy bunky s poškodením DNA a vyplývajúce z etimgeneticheskoy nestability. Takže po g ožiarení kletkahs defektného ATM nie je plnohodnotná chekpoyntovi aktivácia zastavenie bunkového cyklu v G1, S a G2. Okrem toho aktivácia systémov opravy nihblokirovana razryvovDNK dvojvláknové. V dôsledku toho v inaktiváciu ATM výrazne zvyšuje veroyatnostrazmnozheniya bunkových variantov s rôznymi genetickými poruchami.

Podobné účinky sa pozorovali pri deaktivácii jednej z vazhneyshihmisheney ATM - NBS1 proteínu. Germinálne genaNBS1 homozygotná mutácie spôsobujú Nijmegen syndróm (Nijmegen Zlomenie syndróm), vyznačujúci sa tým, imunodeficiencie, genetické nestabilnostyui zvýšenú náchylnosť k rozvoju lymfoidné novotvaru (na rozdiel od mutácií ATM, NBS1 mutácie nespôsobujú ataxia itelangiektaziyu). Somatické mutácie NBS1 gén identifikovaný v 10-20% prípadov, non-dedičných foriem akútnej lymfoblastickej buniek leykoza.V NBS1 inaktiváciu pozorované v zrušenie zastavenia SAfter g-žiarenie a ku znižovaniu účinnosti zlomy DNA reparatsiidvunitevyh systémy v dôsledku porúch funktsionirovaniyakompleksa Rad50 / Mre11 / NBS1, poskytujú oba mechanizmy ispravleniyatakih poškodenie - homológnej rekombinácie DNA a vossoedineniekontsov rozbité DNA.

Potenciálne onkogénne účinok majú zrejme aj narusheniyafunktsii ATR proteín. Heterozygotná knockout myši ATR gén privoditk zvýšený výskyt lymfosarkom, fibrosarkómu, a rakovpecheni vaječníkov (ATR inaktiváciu oboch alel génu v homozygotnou knockout unlikefrom génu ATM, spôsobí smrť plodu) .U ľudskú dedičnú náchylnosť k rozvoju akéhokoľvek libonovoobrazovany spojené s vrodenými mutáciami ATR až nevyyavleno ale somatické mutácie tohto génu, často vyyavlyayutsyav buniek niektorých nádorov, najmä rakoviny žalúdka.

Zvýšenie rizika progresie nádoru je pozorovaná, keď vrozhdennyhmutatsiyah chekpoyntkinazy CHK2. Ukázalo sa, že časť klinických prejavov patsientovs Li-Fraumeni syndróm (pozri. 3.3.1), ale nie s mutáciou v p53 sa ukázalo, germinálne geterozigotnyemutatsii CHK2 gen. Táto skutočnosť svedčí o kľúčovej úlohe narusheniysignalnogo spôsobom CHK2-p53, riadenie reakcie buniek na povrezhdeniyaDNK, v prípade silného predispozície k rozvoju nádorov samyhraznyh. Somatická inaktiváciu chekpoyntkinazCHK2 a CHK1 mutácie sa nachádzajú vo väčšine prípadov rasprostranennyhopuholey: pľúc, hrubého čreva, maternice a ďalšie.

3.11.2. BRCA1 a BRCA2 kontrola a oprava razmnozheniekletok DNA

Gény BRCA1 a BRCA2 boli prvýkrát identifikované ako gény vrozhdennyemutatsii, ktoré sú spojené s dedičnými formami rakoviny molochnoyzhelezy. Ženy s zárodočných mutácií jednej alely genaBRCA1 riziko doživotnú rakoviny prsníka sostavlyaetokolo 85% (toto riziko trochu líši v závislosti na mestopolozheniyai / alebo typ mutácie). Pre takéto riziko nádorov vaječníka neskolkomenshe - asi 50%. Nositelia vrodených BRCA1vyshe mutácií je tiež pravdepodobnosť vzniku nádorov hrubého čreva iprostaty. Keď germinálne mutácie v BRCA2 géne riziko vzniku prostaty opuholeymolochnoy mierne nižší ako v BRCA1 mutácie. Otlichitelnymichertami BRCA2 sú častejšie výskyt rakamolochnoy prostaty u mužov a menšie riziko vzniku nádorov yaichnika.Geny BRCA1 a BRCA2 správal ako klasický nádorový supresor: iniciovať rast nádoru okrem vrodených mutácií v alel odnomiz nevyhnutné a deaktivácia druhej alely, ktorá je somatické bunky proiskhodituzhe , Typicky, mutácie v génoch BRCA1 BRCA2 viesť k ukončeniu syntézy proteínom plné. Osobennostyumutatsy génov BRCA1 a BRCA2 je to, že sa vyznačujú dlyanasledstvennyh formami nádorov a podstatne menej obnaruzhivayutsyav nededičné nádorov na rovnakom mieste.

BRCA1 a BRCA2 gény kódujú nukleárna fosfoproteínov (sootvetstvenno1863 a 3495 aminokyselín), ktoré sú v dôsledku rôznych proteín-belkovyhvzaimodeystvy podieľa na regulácii opravy a razmnozheniyakletok DNA. Tak, BRCA1 proteín sa viaže proteíny, zodpovedné za gomologichnuyurekombinatsiyu a opravy DNA dvakrát zlomov (Rad50, Rad51, BRCA2), zložiek nespárovaných báz DNA reparačných systémov (MSH2, MSH6, MLH1, ATP-MSH2 a kol.), Transkripční faktory (HDAC bazalnye- , P300 / CBP, SWI / SNF- a sekvenčne špecifická - p53, Myc, E2F, ZBRK1, ATF, estrogénový receptor, androgénny receptor), rad ďalších proteínov atakzhe - pRb (pozri II.3.2), BARD1 (oposreduetubikvitinirovanie). BAP1 (zodpovedné za deubikvitinirovanie), nm23 (centrozóm komponenty), atď.

Transkripční funkcia BRCA1 je jeho sposobnostirepressirovat jeden sekvenčne špecifické transkripčné faktory (Myc, E2F, estrogénový receptor a kol.), A aktivovať iné (r53i kol.) A tým modulujú aktivitu génov reguliruemyhetimi faktory. Keď genotoxický stres (g-žiarenie, a ďalšie.) Funkcia transkripcie BRCA1 zamerané na indukciu ostanovkikletochnogo cyklu niekoľkými mechanizmami. Preto obespechivaetusilenie aktivita p53 zabudovanie duplikátu, p53-nezávislé aktivácia dráhy určitého výkonu reagujúce génov p53 (p21Waf1 / Cip1, GADD45), v danom poradí, čo spôsobuje oneskorenie v G1 a G2 (pozri razdel3.3.3.) - Myc potlačenie aktivity, E2F a atď. Súčasne aktivirovannyyBRCA1 interakciu s proteínmi opraviť systémami, stimuliruetvosstanovlenie normálnu DNA štruktúru. Nábor kompleksyRad50 / Mre11 / NBS1, stimuluje všetky protsessirovanie razorvannoyDNK, pripravuje na libodlya zlúčenie a homológnej rekombinácie "end-to-end" - dva hlavné puteyreparatsii DNA zlomy dvojvláknové. Interakcia s kompleksomRad51 / BRCA2, že zvyšuje účinnosť DNA gomologichnoyrekombinatsii procesu. . Väzbový proteín, MSH2, MSH3, MSH6, atď., BRCA1 sa podieľa, samozrejme, a tiež bázy reparatsiinesparennyh systém (opraviť chyby replikácie DNA a nepravilnuyureparatsiyu dvojité zlomov) - pozri oddiel 3.11.3 ..

Okrem sledovania poškodenie DNA a zachovanie integrity genomaBRCA1 vykonáva niekoľko ďalších funkcií. Tak sa viaže retseptorestrogenov a potláčať jeho transkripčný funkciu, drží tak nadmernou proliferáciu buniek rakoviny prsníka zhelezyi iných citlivých na estrogén orgánov, najmä v puberte tehotenstva. Okrem toho, BRCA1, komunikovať s komponentamitsentrosom (nm23 et al.), Zúčastňuje sa poskytovanie pravilnoysegregatsii chromozómov počas mitózy.

Na toľkých BRCA1 funkcie založené sú ponyatnymiposledstviya jeho deaktiváciu. V bunkách s defektné BRCA1 nablyudaetsyasilnaya genetickej nestability, tj zvýšenie frekvencie vozniknoveniyaspontannyh alebo indukovaných genetických mutagénov izmeneniy- génové mutácie, chromozomálne translokácie, aneuploidie, atď navyše zrušil inhibíciu proliferácie estrogén-zavisimyhkletok, čo vysvetľuje zrejme výskyt imennomolochnoy prostaty a vaječníkov nádorov.

Funkcia BRCA2 proteín študoval horšie. Ako to má reparatsionnymii BRCA1 transkripčný aktivity. Prepojenie Rad51 (homolog bakterialnogobelka Reca), BRCA2 zvyšuje jej schopnosť katalizirovatrekombinatsii opravy DNA dvojitý reťazec poskytujúce razryvovDNK. Transkripční funkcií BRCA2 spojené zrejme s sposobnostyurekrutirovat P / CAF (P300 / CBP súvisiace faktory), atsetiliruyuschiegistony a remodeláciu chromatínu. Avšak, fyziologické gény misheniBRCA2 doteraz identifikované. Avšak na BRCA2 transkriptsionnoyaktivnosti význam pre jeho supresorové funkcie môže svidetelstvovattot skutočnosť, že nájdený v nádoroch prsníka je mutatsiiporazhayut transkripčný domény. Homozygotná myši nokautrezko znižuje životaschopnosť embrya, a preživší zhivotnyhrazvivayutsya malígne tymomu. Na bunkovej úrovni inaktivatsiyaBRCA2 vedie k precitlivenosti na inú genotoksicheskimagentam (UV a g-žiarenie, chemických mutagénov), zvýšenie chastotyvstrechaemosti nezareparirovannyh DNA dvouřetězcové zlomy a chromozomálne razlichnyhperestroek. Mechanizmy zvláštne výskyt upatsientov BRCA2 s zárodočných nádorov prsníka, vaječníkov a prostaty ešte nie sú stanovené.

3.11.3. MSH2, MSH6, MLH1 a PMS2 - komponenty reparatsiinesparennyh báz DNA systémy

Riziko nádorov a výrazne zvyšuje vrozhdennyhdefektah nespárované base opravu systému (nesúlad opraviť), oprava chýb najmä DNA replikácie a netochnostireparatsii dvakrát zlomov. V dôsledku takýchto chýb a poterikomplementarnosti reťazcov DNA, ktoré majú slučky, ktoré raspoznayutsyakompleksami proteín MSH2 / MSH6 alebo MSH2 / MSH3 (Líšia posposobnosti rozpoznať rôzne typy slučiek vytvorených počas zameneosnovany, inzercie a delécie). Tieto komplexy nábor kmestam s narušenou štruktúrou DNA proteínových komplexov MLH1 / PMS2ili MLH1 / MLH3, ktorý, podľa poradia, priťahuje exo- a endonukleázy, prevedením excízia abnormálne DNA fragmentu a faktoryreplikatsii (PCNA, DNA polymerázy) poskytnutie regulovaných zotavenie Brescia normálna štruktúra DNA.

Vrodené heterozygotná mutácia v aspoň štyri izkomponentov tohto systému - MSH2, MLH1, MSH6 a PMS2 - vyzyvayutsindrom Lynch. Hlavným rysom tohto syndrómu je vývoj mladom veku nádorov hrubého čreva (tzv nasledstvennyynepolipozny kolorektálny karcinóm) a / alebo nádorov vaječníkov. Preimuschestvennoevozniknovenie črevných nádorov, pravdepodobne v dôsledku vysochayshimproliferativnym buniek potenciál v dolnej časti črevných krýpt, chtoestestvenno vedie k častejší výskyt chyby replikácie, ktoré musí byť upravená, je nesparennyhosnovany opravy systémy. Samozrejme, že rýchlo proliferujúce polustvolovye (amplifikáciu) črevné epiteliálne bunky sa hromadia mutácie neobhodimyydlya nádor rozvoj podľa rýchlejšie ako pomalé razmnozhayuschiesyakletki.

Nádory s dysfunkciou MSH2, MLH1, MSH3 alebo PMS2svyazano zrejme s väčšou pravdepodobnosťou mutáciou v supresorových protoonkogenahi. V skutočnosti, mutácie v géne MLH1 MSH2ili frekvenciou bodové mutácie vo všetkých loci uvelichivaetsyana 1-2 rádov a dedičné kolorektálny sú zvyčajne detekované bodové mutácie v génoch, b-katenin, APC, TBR-II, Smad2, Smad4, atď ., ktoré sú zjavne prichinoyrazvitiya a novotvary. Značka podľa ktoréhokoľvek z inaktiváciu genovreparatsii nespárovaných báz je ľahko zistiteľné nestabilnostmikrosatellitnyh DNA sekvencie. Porušenie funkcie genovMSH2, MLH1, MSH3, MSH6 a PMS2, čo vedie k nestabilite mikroskop, sú tiež charakteristické pre niektoré formy sporadické (non-dedičné) nádorov: sa nachádzajú v 13-15% nádorov hrubého čreva, žalúdka a karcinóm endometria, ale oveľa menej často (<2%) в другихновообразованиях.

Jednotlivé prípady opísal germinálne mutáciu oboch alel genaMLH1, čo viedlo k vývoju v maternici vozrastelimfosarkom, leukémiou a neurofibromatóza. To je vzhľadom k vidimotem, že úplné inaktivácia opravy chyby systému replikatsiiDNK a rýchlu reprodukciu v embryogenézy bunkách všetkých tkanív, neobhodimoedlya počet nádorov tvorba mutácií čas nakopitsyav niektoré bunky dlho pred narodením, zatiaľ čo pri geterozigotnyhmutatsiyah tempom mutácie nižšia a hromadením mutácií na kriticheskogourovnya pokračuje intenzívny chov vzroslogoorganizma buniek. Z tohto hľadiska je jasné, prečo mysheykak heterozygotnou a homozygotnou knockout s MSH2ili génovú MLH1 génu tiež rozvíjať lymfómy a sarkómy, a nie opuholikishechnika. (Malo by však byť poznamenané, že myši, silne otlichayutsyaot osoba a typ spontánne vzniku nádoru: v časti novotvarov chelovekabolshuyu predstavujú rôzne rakoviny vyplývajúce z epitelových buniek, zatiaľ čo u myší, ako opuholidostatochno vzácne a majú tendenciu vznikať, lymfómy a sarkómy). povaha týchto rozdielov sa uvidí.

oprava 3.11.4.Komponenty systém excízia DNA a pigmentnayakseroderma

Excise opravu systému učia a koriguje zesíťovacích báz (tymín diméry atď) sú vytvorené, napríklad po UV-oblucheniyaili oxidačného stresu. To zahŕňa množstvo tymínu dimérov komponentov.Raspoznavanie vykonaných kompleksomXPC proteín-hHR23, ktorá spôsobuje nábor na miesto povrezhdeniyafaktora TFIIH - komplexný proteínový komplex skladajúci sa z 9subedinits a majúce rôzne aktivity, vrátane transkripcie helikaznoyi. Priťahoval faktorom TFIIH raskrytiepovrezhdennogo katalyzuje DNA časť, a podporuje tvorbu reparatsionnogokompleksa. Potom je defektná časť postupne rekrutiruyutsyabelki XPG, XPA, RPA komplexné a, nakoniec, XPF-ERCC1 proteíny yavlyayuschiesyaendonukleazami. To, že nesú povrezhdennogouchastka excízia DNA (zvyčajne rez 24-32 nukleotidov) a medzera initsiiruyutzastroyku neporušené normalnoystruktury matrice a opravy DNA.

Germinálne heterozygotná mutácia ekstsizionnoyreparatsii systémové komponenty, najmä génu XPA, XPB, XPC, XPD, XPF, XPG, xeroderma pigmentosum vedutk výskytu - dedičné ochorenie charakterizované zvýšenou citlivosťou k ultrafioletovomuoblucheniyu a rozvoju kožných nádorov na viacerých miestach podvergayuschihsyasolnechnomu ožiarenia. Je zaujímavé, že aj napriek účasť ekstsizionnoyreparatsii v korekcii vád spôsobená nielen UV žiarenie, ale aj mutagény / karcinogény, výskyt iných formopuholey s xeroderma pigmentosum takmer nezvyšujú. Prietom transgénnych myší s rovnakou chybou ekstsizionnoyreparatsii systému výrazný nárast v indukčnej novoobrazovaniyhimicheskimi karcinogény. Preferenčné výskyt v patsientovs xeroderma pigmentosum kožných nádorov môže len vedľajšiu úlohu ukazyvatna chemických faktorov okruzhayuschuyusredu znečisťujúcich látok vo vývoji nádorov vnútorných orgánov s ľuďmi.

záver

K dnešnému dňu niekoľko desiatok identifikovaných génov, inaktivácia, ktorá vedie k vzniku nádorov. Bolshinstvoiz je, reguláciu bunkového cyklu, apoptózy alebo DNA opravy, predotvraschayutnakoplenie telesné bunky s genetickými a niektorých drugimianomaliyami. Identifikované nádorové supresormi a ďalšie funkcie, najmä riadenie reakcie morfogenetické iangiogenez buniek. Objavené gény nevyčerpajú v zozname suschestvuyuschihopuholevyh potláčajúce. Už v chromozómoch ľudských kartirovanobolee stovky lokalít pravidelne sú odstránené pri razlichnyhnovoobrazovaniyah a teda obsahovať potenciálne opuholevyesupressory. Ich identifikácia je pravdepodobne povedie k obnaruzheniyui iné spôsoby, ako potlačiť rast nádoru. V blízkej buduschemmozhno tiež očakávať, že úspech v použitých nádorových supresor použitie znaniyob. Tu, je nádej, po prvé, vyvinúť vysoko presné diagnostiky nasledstvennyhsindromov predispozičných k vzniku nádorov, a za druhé, vytvorenie zásadne nových metód zlokachestvennyhnovoobrazovany terapie, založenej na zmene signálnych dráh kontroliruemyhopuholevymi potláčajúce.

Odporúčaná literatúra

1. Kopnin BP Cieľom pôsobenia onkogénov a nádorových supresor: kľúč k pochopeniu základných mechanizmov karcinogenézy. Biochemistry, 2000,65, 5-33.

2. Chumakov PM Funkcia p53: voľba medzi životom a smertyu.Biohimiya, 2000, 65, 34-47.

3. genetický základ ľudskej rakoviny. Eds Vogelstein B., Kinzler, K. W. McGraw Hill, New York, 1998.

4. Gray, J. W. & Collins, C. genómovej zmeny a gén expressionin ľudských pevných nádorov. Karcinogenéza, 2000, 21, 443-452.

5. Hanahan D., Weinberg R.A. Charakteristickými znakmi rakoviny. Cell, 2000.100, 57-70.

6. Levine A. J. supresorové gény nádoru. Annu. Rev. Biochem., 1993, 62, 623-651.

7. Weinberg R. A. Molekulárna podstata onkogénov a nádorových suppressorgenes. Ann. New York Acad. Sci., 1995, 758, 331-338.

8. Hooper M.L. Nádorový supresorový gén mutácie u ľudí andmice: paralely a kontrasty. EMBO J., 1998, 17, 6783 - 6789.

9. Ghebranious N., Donehower L.A. Myšou modely v nádorových suppression.Oncogene, 1998, 17, 3385-3400.

10. Knudson, A. G. Mutácie a rakovina: štatistické štúdie ofretinoblastoma. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1971, 68, 820-823.

11. Grana X., Garriga J., Mayol X. Úloha rodiny retinoblastomaprotein, pRb, p107 a P130 v negatívnej kontrole ofcell rastu. Oncogene, 1998, 17, 3365-3383.

12. Lipinski M. M., zdviháky T. Retinoblastomový génové rodiny indifferentiation a vývoj. Oncogene, 1999, 18, 7873-7882.

13. Harbor J. W., Dean D.C. RB / E2F dráha: rozširovanie rolesand vznikajúce paradigiem. Genes Dev., 2000, 14, 2393-2409.

14. pagg M. G., Giordano A. Kto je šéf v retinoblastomafamily? Zmyslom pohľadu RB2 / P130, malého brata. Cancer Res., 2001, 61, 4651-4654.

15. Vogelstein B., Lane D., Levine A. surfovanie p53 network.Nature, 2000, 408, 307-310.

16. Levine A.J. p53 je celular vrátnik pre rast a division.Cell, 1997, 88, p.323 - 331.

17. Woods, D. B. & Vousden Nariadenie K. H. p53 function.Exp. Cell Res., 2001, 264, 56-66.

18. Prives, C. and Hall, p P53 dráha. J. Path., 1999.187, 112-126.

19. Sionov R. V., Haupt, Y. Bunková odozva na p53: thedecision medzi životom a smrťou. Oncogene, 1999, 18, 6145 - 6157.

20. Yang A, McKeon F. P63 a P73: p53 napodobňuje, hrozby a more.Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2000, 1, 199-207.

21. Sherr C. J. & Weber, J. D. ARF / p53 dráha. Curr.Opin. Genet. Dev., 2000, 10, 94-99.

22. Ruas M. Peters G. p16INK4a / CDKN2A nádorový supresor Andits príbuzní. Biochem. BIOPHYS. Acta, 1998, 1378, F115, F177.

23. Sherr C. J. analýze INK4a / Arf: "rýdze" p16-nullmice. Cell, 2001, 106, 531-534.

24. Maehama, T. & Dixon, J. E. Ptení: nádoru suppressorthat funguje ako fosfolipidové fosfatázou. Trends Cell Biol., 1999, 9, 125-128.

25. Bonneau, D. & Longy, M. Mutácie ľudského Ptení gene.Hum. Mutat., 2000, 16, 109-122.

26. Polakis P. adenomatóznej polypózy coli (APC) nádorových suppressor.Biochim.Biophys. Acta, 1997, 1332, F127, F147.

27. Polakis P. onkogénne aktivácia b-katenin. Akt. Opin.Genet. Dev., 1999, 9, 15-21.

28. Polakis P. signalizácie Wnt a rakoviny. Genes Dev., 2000, 14,1837-1851.

29. Polakis P. viac ako jeden spôsob, ako pleti katenin. Cell, 2001.105, 563-566.

30. Taipale J., Beachy p The Hedgehog a Wnt signalizácie pathwaysin rakoviny. Nature, 2001, 411, 3503 - 354.

31. Bienz M., H. Clevers Prepojenie kolorektálneho karcinómu na Wnt signaling.Cell, 2000, 103, 311-320.

32. Massagué, J., S. W. Blain, Lo r.š. TGFb signalizácie v growthcontrol, rakoviny a dedičných porúch. Cell, 2000, 103, 295-309.

33. Massagué J. ako bunky čítať TGF- signály. Nature Rev. Mol.Cell Biol., 2000, 1, 169-178.

34. Blagosklonny M.V. Ešte VHL a HIF-1 zrkadlo p53 a MDM-2? Degradácia-transaktivační slučky onkoproteínov a nádoru suppressors.Oncogene, 2001, 20, 395-398.

35. Gutmann D. H., Hirbe A. C., Haipek CA. 2 Functiomal analysisof neurofibromatóza (NF2) missense mutácie. Hum. Mol.Genet., 2001, 10, 1519-1529.

36. Kinzler, K. W. & Vogelstein, B. Gatekeepers a caretakers.Nature 386, 1997, 761-763.

37. Zhou B.-B.S., Elledge S.J. DNA odpovede na poškodenie: puttingcheckpoints v perspektíve. Nature, 2000, 408, 433-439.

38. Lengauer C, Kinzler K. W., Vogelstein B. Genetická instabilitiesin ľudských nádorov. Nature, 1998, 396, 643-649.

39. Ponder B.A.J. Rakovinové genetika. Nature, 2001, 411, 336-341.

40. Shiloh, Y. ataxiou-telangiectasia a Nijmegen breakagesyndrome: príbuzné poruchy, ale gény od seba. Annu. Rev. Gen. Genet., 1997, 31, 635-662.

41. Gaštan M. B., Lim D.S. Mnoho substráty a funkcie ofATM. Nature Rev. Mol. Cell. Biol., 2000, 1, 179-186.

42. Walworth NC Bunkového cyklu checkpoint kinázy: kontrola Inon bunkový cyklus. Akt. Opin. Cell Biol., 2000, 12, 697-704.

43. Welsh p, kráľ M.-C. BRCA1 a BRCA2 a genetika ofbreast a rakoviny vaječníkov. Hum. Mol.Genet., 2001, 10, 705-713.

44. Zheng L. Li S., Boyer T.G., Lee W.-H. Poučenie fromBRCA1 a BRCA2. Oncogene, 2000, 19, 6159-6175.

45. Wang Q., Zhang H., Fishel R., Greene M. I. BRCA1 a cellsignaling. Oncogene, 2000, 19, 6152-6158.

46. ​​Kolodner R. D., Marsischky G.T. Eukaryotic nesúlad DNA repair.Curr. Opin.Genet. Dev, 1999 9: 89-96.

47. de laat W. L., Jaspers N.G.J., Hoeijmakers J.H.J. Molecularmechanism nukleotidových excizní opravy. Gen. Dev., 1999, 13,768-785.

48. Lehman A. R. Xeroderma pigmentosum skupina D (XPD) génu: jeden gén, dve funkcie, tri ochorenia. Gen. Dev., 2001, 15,15-23.