Onkologiya-

B.P.Kopnin

Cancer Russian Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.4. Génové produkty INK4a - p16INK4a a parfum - regulovať p53 a aktivnostpRb

P53 ďalší po zmene frekvencie v rôznych novoobrazovaniyahcheloveka INK4a gén sa nachádza v krátkom ramene hromosomy9 (segmentu 9p21). Jej výnimočné funkcie je odnovremennoekodirovanie dva nehomologických jadrové proteíny - p16INK4a a parfum (výrobky z alternatívnych čítacích rámcov), z ktorých každá z kotoryhvypolnyaet funkcie supresor (Obrázok 5).

Obr. 5. INK4a gén kóduje dva non-homológnej funkciu proteínu vypolnyayuschihraznye.

p16INK4a viaže kinázy cyklin-dependentné CDK4 a CDK6 a prepyatstvuetobrazovaniyu funkčne aktívne komplexy s cyklin D, ktoré fosforyláciou pRb, iniciačných vstup do S fázy kletochnogotsikla. Parfém má schopnosť stabilizovať a aktivirovatbelok p53, narušiť jeho interakciu s Mdm2 proteínu (viď. razdel3.3). Okrem toho, že možno identifikovať a p53-nezávislú funkcií. Tak sa môže tiež komunikovať priamo so základným mishenyupRb - E2F proteínu a blokovať jeho aktivitu. Ďalej onponizhaet stabilita transkripčného faktoru HIF-1 (viď obr. 3.3.2 3.5.3), a spájajú ich a-podjednotku.

zvyšuje aktivita a parfum p16INK4a v expresiu radu vírusových (E1A) a bunkovej (RAS, RAF, MYC a kol.), onkogény. Takéto effektobuslovlen prítomnosť INK4a gén citlivý prvok dlyatranskriptsionnogo faktora E2F, aktivovateľné mnoho onkogenami.Takim spôsob, normálna prevádzka INK4aeffektivno génový produkt zabráni ďalšiemu množeniu buniek v aktivácii kotoryhproizoshla žiadnej zástupca veľkého gruppyonkogenov. Okrem toho, expresia p16INK4a zvyšuje s obrazovaniimezhkletochnyh kontakty, ktoré poskytuje kontakt tormozhenierazmnozheniya buniek.

Transgénnej myši homozygotná knockout INK4a expresie génu vyzyvayuschimpoteryu oboch svojich proteínových produktov pozorovať výskyt vysokayachastota v mladom veku rôznych nádorov, lymfómov a výhodne fibrosarkómu (ako myší inaktivirovannymr53). Je zaujímavé, že takmer rovnaký obraz nablyudaetsyai myši INK4a preskupovanie génov, čo vedie k strate ekspressiitolko parfum proteínu. Naproti tomu, myši stratil ekspressiyup16INK4a ale udržal výraz parfum, žiadny významný povysheniyachastoty nádorov (označené len zriedka vozniknoveniemelanom neboli pozorované v rodičovských myšiach kmeňov). In vitro Myšou fibroblasty kulturahin nie je ekspessiruyuschie genaINK4a oba produkty, ako aj fibroblasty, v ktorých iba inaktivovaná parfum, sú ľahko transformovanej onkogén rodinné RAS. Na rovnaký vremyadlya Ras-indukovanej transformáciu buniek, nie ekspressiruyuschihtolko p16INK4a, vyžaduje ďalšie opatrenia, ako je kooperiruyuschihonkogenov MYC alebo E1, rovnako ako je to v prípade nablyudaetsyav normálne bunky.

Ľudia germinálne mutácie v jednej z dvoch alel génu INK4aassotsiirovany s dedičnou predispozíciou k razvitiyumelanom kože (dysplastický névus syndróm). Niektoré z etihmutatsy inaktivuje iba p16INK4a, bez narušenia funkcie pARF.V preto predpokladá, že nevusovsvyazan dysplastický syndróm s dysfunkciou je p16INK4a. Bunky nasledstvennyhi sporadické melanómy zistili zmeny obe alleleygena INK4a, tj aktívny gén sa chová ako klasický opuholevyysupressor. Najčastejšie, druhá (somatické) mutácie predstavlyaetsoboy deléciu INK4a génu vedie k inaktivácii p16INK4a podobne, a parfum. Mutácie, delécie a metylácii INK4a Gene vyzyvayuschiepoteryu expresie jedného alebo oboch zo svojich proteínových produktov, a to nielen v chastonablyudayutsya dedičné a sporadických melanómu, ale vo veľkej skupine iné non-dedičných nádorov: rakoviny pankreasu, pažeráka, žlčových ciest, močového mechúra, a T B-buniek, akútnej lymfoblastickej leukémie, mezotelióm, anaplasticheskihastrotsitomah, glioblastómom a ďalšie.

3.5. Nádorový supresor Ptení reguluje bunkový cyklus a apoptózu moduláciou signálne dráhy PI3K-PKB / Akt

K nádorový supresor, často zasahuje v rôznych ľudských nádorov a súvisí Ptení gen. Jeho germinálne mutácie spôsobujú Cowden ochorení, ktorý spočíva v genetickej predispozície k rozvoju hamartomy, najčastejšie v mozgu, prsníka a štítnej žľazy. Inaktivácia Ptení opisuje tiež významnú časť rôznych nededičné nádorov - glióm, meningiom, melanóm, rakovina obličiek, maternice, prsníka a prostaty. Tak v počiatočných štádiách ochorenia je detekovaný, spravidla delécie iba v jednom z alel génu Ptení, kým u nádorov, ktoré sú v neskorších štádiách vývoja, často inaktivované obe alely. Transgénnej myši s knockout jednej alely génu Ptení označený vývoj v mladom veku rôznych novotvarov: črevnej adenokarcinóm, leukémie, lymfosarkom a zárodočných nádorov génový produkt dr.Belkovy Ptení zložený z 403 aminokyselín a má vysoký stupeň homológie s dvojitou špecifickosťou fosfatáz (defosforyluje a tyrozín a serín / treonín aminokyselinových zvyškov). Jeho vlastnosťou je schopnosť defosforylují nielen bielkovín, ale aj lipidy, najmä fosfatidyl-inositol (3,4,5), trifosfát (PIP-3) - dôležitým cieľom fosfatidyl inozitid 3`-kinázy (PI3K), podieľajúce sa na regulácii bunkového cyklu a apoptóza. Je to práve táto aktivita proteínu Ptení je zodpovedný, zdá sa, že vzhľadom na jeho supresorovú funkciu. Dôkazom toho je najmä skutočnosť, že väčšina mutácie nájdené v nádorových bunkách, ktoré sú mapované do fosfatázy domény a zrušiť defosforylácie PIP-3, čím sa inhibuje signálne dráhy PI3K-PKB / Akt. Vzhľadom k tomu, onkogén PKB / Akt inhibuje mitochondriálnej dráhu indukcie apoptózy niekoľkými mechanizmami (inhibuje Bad, aktivuje BCL2, atď.), Strata funkcie Ptení činí bunky menej citlivé na mnoho apoptotické stimuly. V bunkách s inaktivovaným Ptení tiež pozoruje stimulácia bunkovej proliferácie (zvýšená expresia PKB / Akt zvyšuje hladinu cyklin D). Obnova funkcie Ptení v nádorových bunkách vedie v závislosti na bunkovom kontextu, alebo apoptózy (rakovina prostaty) alebo zastavenie bunkového cyklu v G1 (glioblastómu, karcinómu obličkových buniek). Je potrebné poznamenať, že bunky gltoblastomy a rakoviny obličiek sú teda citlivé na pôsobenie ďalších apoptogenic stimulov.PTEN zapojených, zdá sa, že aj v regulácii bunkovej adhézie a migrácie. Jeho N-terminálny doména homológnej Tenzin - interagujúce proteíny v ložiskových kontaktov s aktinového cytoskeletu. Defosforiliruya tyrosinových zvyškov FAK kinázy fokálnej kontakty, Ptení môže inhibovať tvorbu kontaktných kontaktov a šírenie buniek, rovnako ako ich pohybu.