Onkologiya-

B.P.Kopnin

Cancer Russian Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.6. E-cadherin, APC a AXIN - potlačujúce ovládajúca signalnyyput katenin / CDK / pRb?

Dedičné a sporadické nádory gastrointestinálneho traktadovolno často spojená s mutáciami v géne pre E-cadherinu, - katenin, APC a AXIN (tabuľka 1). Takže hemizygotní germinalnyemutatsii E-cadherin sú zodpovedné za vývoj dedičné formraka žalúdka. Vrodené mutácie jedného z alel génu? -kateninaili APC gén vedie k vývoju familiárnej adenomatóznej polipozakishechnika (u väčšiny pacientov má APC mutácie, mutácie rezhevstrechayutsya? Cateninu). V srdci týchto onkogénnych mutácií effektavseh vzrastá transkripčný funkcie protoonkobelka? Katenin, čo spôsobuje aktiváciu kináz závislých na cyklin, a tým inaktiviruyuschegotem supresorovú funkciu pRb (viď. Kapitola 3.2.2). Takáto funkcia? Cateninu vzhľadom k svojej schopnosti translokácia do jadra, sa viažu na transkripčných faktorov TCF / LEF rodinu iaktivirovat gény majú vo svojom zložení TCF / LEF-responsivnyeelementy, najmä cyklin D1 gén a onkogén MYC.

E-cadherin - zástupca rodiny transmembránových glykoproteínov nesúcich lepidla, ako je bunka-bunka kontaktov "zonaslipaniya" (Zona adhaerence). Jeho intracelulárnu doménu svyazyvaetsyas ďalšie proteíny, najmä s b-katenin. V tomto prípade sa spínacie funkcie nastane katenin: zastaví funktsionirovatv ako transkripčný faktor, interaguje s aktinovymimikrofilamentami a podieľa sa na regulácii reorganizácie tsitoskeleta.Harakternye pre nádory gastrointestinálneho traktu, rakovina molochnoyzhelezy ovariálnych nádorov a niekoľko ďalších variantov E-cadherinu génu (mutácie, delécie, metylácie) spôsobiť stratu expresie belkaili zmeniť jeho lokalizáciu v bunke, ktorá má dva významné dôsledky dlyaonkogeneza. Po prvé, porušil medzibunkovej bunkovú reakciu ContactsAbout morfogenetické, a za druhé, dochádza ku kumulácii? Cateninu v jadre a zvýšiť jeho transkripčný aktivity (obr. 6). V dôsledku toho sa stimuloval proliferáciu buniek a schopnosť uvelichivaetsyaih inváziu. Obnovenie expresie nádorových E-kadgerinav buniek zavedením geneticky konstruktsiyvyzyvaet ostrého spomalenie a posunu od proliferácie invazivnogok neinvazívnej fenotypu. Rast potláčajúce účinok E-kadgerinaobuslovlivaetsya schopnosti viazať a izolovať b-katenin, a nezávisí od toho, či je tu teda obnovenie mezhkletochnyhkontaktov.

Obr. 6. Regulácia transkripčné aktivity? Eenarusheniya katenin a nádorových buniek (vysvetlenie v texte).

V nesúvisiace s stave E-cadherinu? Katenin veľmi nestabilen.Klyuchevuyu úlohu v regulácii jeho životnosti a hrať transkriptsionnoyaktivnosti nádorové supresormi APC a AXIN (obr. 6A) .ARS viaže ako b-katenin a AXIN, čo vedie ku komplexnej súbor chegoobrazuetsya, ktorý je prijatý GSK-3b (3bglikogensintetazy-kinázy). Fosforyláciu špecifických serínových zvyškoch? Cateninu, GSK-3b indukuje jeho väzbu na E2 ubikvitin-ligazoy.Ubikvitinirovanny b-katenin je zameraný na proteazómu kde proiskhoditego degradácie. Pod tlakom, čo spôsobuje aktiváciu p53, vklyuchaetsyadopolnitelny degradačné mechanizmus? Cateninu (Obr. 6A). V etomsluchae expresia zvýšenie proteínu dochádza Siah1, ktorý rekrutiruetdrugoy typu komplexy E2 ubiquitin ligázu nefosforilirovannomupo aj na N-koniec B-Katenin. Tak sa dosiahne to, zdá sa, že účinnejšie degradácii neviazané s kadheriny? Cateninu.

Pravdepodobne -kateninastanovitsya natoľko, že jeho degradácia systém nie je súčasťou spravlyayutsyai? Cateninu v jadre je v onkogénne mutácie E-cadherinu zadarmo? Tam, kde vykonáva svoju transkriptsionnuyuaktivnost (Obr. 6B). Nádory bunky často realizuetsyai ďalší spôsob, ako zvýšiť transkripčný aktivity? Cateninu spojená s poruchami jeho degradácie systémov. Tak, v kletkahopuholey hrubého čreva, pečene, prostaty, často obnaruzhivayutsyalibo mutácie? Katenin v oblastiach, ktoré sú fosforylované GSK-3Bi interagovať s ubiquitin ligázu alebo opuholevogosupressora APC mutácie narušujú jeho interakcie s b-katenin. alebo (viac zriedka) mutácie axinit že zrušila väzby SAPC alebo GSK-3B. (V tomto prípade APC mutácie blokujú činnosť oboch sistemdegradatsii? Katenin, že tieto mutácie sama? -kateninaili axinit porušuje iba jeden z týchto systémov). V týchto udalostí rezultatevseh b-katenin aktivuje transkripciu génu a tsiklinaD protoonkogenu MYC, čo spôsobuje stimuláciu bunkovej proliferácie.

E-cadherinu a APC sú klasické nádor supressorami- u pacientov s familiárnej adenomatóznej respektíve rakoviny zheludkai črevnej polypózou v nádorových bunkách nablyudaetsyainaktivatsiya obe alely týchto génov. Došlo v roku polovoykletke dedičného zmene jednej z alel sú soboytochechnye inaktivujúcich mutácie alebo mikrodelece. Druhý allelinaktiviruetsya už v somatických buniek. Potlačenie aktivnostivtorogo alela génu E-cadherin je často spojená s metyláciou, a druhý APC alela inaktivovaná vo väčšine rezultatedeletsii časti dlhého ramena chromozómu 5 obsahujúce dannyygen alebo strate celého chromozómu 5. Kľúčovú úlohu v genéze zárodočného mutatsiyAPC adenomatóznej polypózy hrubého čreva podtverzhdaetsyatem, že u transgénnych myší s homozygotnou knockout genatakzhe vyvinúť viac polypov, a to nielen vo veľkých, ale aj v tenkom čreve.

V poslednej dobe odhalila ďalšie dôležité biologické funkcie opuholevogosupressora ARS. Počas mitózy sa viaže na proteíny kinetohorai podieľa na organizácii mitotického vretienka. Keď inaktiváciu APCnarushaetsya interakcie s kinetochorových mikrotubuly, rezultatomchego je časté chyby segregáciu chromozómu, tj nestabilnostgenoma. To možno pravdepodobne vysvetliť viac chastoyvstrechaemosti APC mutácie v porovnaní s katenin mutácií:? Navyše účinnejšie blokovať degradáciu pracovných systémov, ale sú tiež katenin a genetická nestabilita, chtopridaet ďalšie bunky selektívnu výhodu.

3.7. Komponenty signálnych dráh TGFb-Smäd

Ako nádorové supresormi sú zaradené aj niektoré komponentysignalnyh dráhy reguluje TGF-. Tento cytokín, v zavisimostiot typu cieľových buniek a ich mikroprostredie, môže spôsobiť ostanovkurazmnozheniya, stimulácia diferenciácie a apoptózy v niektorých sluchayahi. Ich anti-proliferatívnej a diferenciačný účinky (ktoré sa používajú v bežnom epiteliálnych, endotelové bunky igemopoeticheskih) TGF- Vykonáva nasledujúce mehanizmu.Ego RII viažuci podjednotku receptora majúce serín treoninkinaznoy aktivitu spôsobuje nábor a fosforilirovanievtoroy receptorové podjednotky - RI, ktorý je tiež serín treoninovoykinazoy. Hlavným cieľom kináza Tb-RI sú v zavisimostiot typu buniek, Smad2 alebo Smad3 proteínov - tzv retseptornyeSmad. Ich fosforylovanej formy komplexu s proteínom Smad4, ktorý je transportovaný do jadra a formy ešte zložitejšie transkripcie kompleksys ďalšie kofaktory pracuje kachestveaktivatorov transkripčný represor génov a niektoré ďalšie genov.V Najmä sa potláča myc a trans-aktivuje gény ingibitorovtsiklinzavisimyh kinázy ( CKIS) p15Ink4b, p27Kip1 a p21Waf1 / Cip1, čo vedie k inhibícii funkcie CDK4, Cdk2 a kletochnogotsikla zastavenie v G1. V rovnakej dobe, represie MYC hrá kľúčovú úlohu pri signálu provedeniiantiproliferativnogo TGF-, ako to je "povolenie"stimulácia transkripcie génu CKI Smad2 komplex (3) / Smad4 / Sp1 (predpokladá sa, že Myc uzatvára vstupné miesto kompleksav génov p15Ink4b, p27Kip1 a p21Waf1 / Cip1). Pri giperekspressiionkogena MYC, ktorá je charakteristická pre mnohých ľudských nádorov, TGF nie je schopný spôsobiť zníženie jeho expresie, dostatochnoedlya "dovolenia" stimulovať transkripciu CKI gény, a v dôsledku TGF Nemá žiadnu anti-proliferačnej účinok.

Inaktivujúcich mutácie komponentov tejto signálnej dráhy, aimenno receptora TGF (TBR-II), Smad2 a Smad4 vyznačujúci dlyaopuholey hrubého čreva, rakoviny pankreasu, zhelchnogopuzyrya, pľúc, a niektoré iné nádory. Germinalnyemutatsii v jednej z génových alel TBR-II alebo Smad4 assotsiirovanys vývoj familiárna formy rakoviny hrubého čreva a žalúdka. Je zaujímavé, že transgénne myši s poškodením jedného z alel genaTbR-II, vývoj frekvencie nádor Smad2 a Smad4 sa nezvyšuje, ale heterozygotnou deaktivácia ako Smad4 génu Igen APC výrazne zvyšuje pravdepodobnosť inváziu opuholeykishechnika. Podobný vzor sa pozoroval u myší s Smad3 knockout odnogoiz alel génu. V tomto prípade je vývoj v molodomvozraste viac metastatickým kolorektálnym karcinómom.