Onkologiya-

B.P.Kopnin

Cancer Russian Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.8. VHL nádorový supresor reguluje reakciu na hypoxii a ingibiruetangiogenez

Dedičnosť inaktivovaný alela VHL gén spôsobí predraspolozheniek syndróm vývoj von Hippel-Lindau. Tento harakterizuetsyavozniknoveniem ochorenia nádory rôznych lokalizáciách - gemangioblastomtsentralnoy nervového systému, sietnice angiómy, feochromocytómom, kartsinompochki, rakoviny pankreasu, atď. Inaktivácia génu VHL harakternai pre množstvo non-dedičných foriem nádorov .. Mutácie a / iligipermetilirovanie obe alely VHL gén sa vyskytuje asi u 80% z jasných buniek obličiek rakoviny.

Produkt génu proteín VHL zložený z 213 aminokyselín ostatkov tvorí komplex s množstvom proteínov (vrátane Elongin A, B, C, Culzean, RBX-1), ktorý má aktivity E3-ubiquitin ligázu. Spetsificheskoymishenyu tento komplex je transkripčný faktor HIF-1 cieľových génov, ktoré zaisťujú prispôsobenie hypoxia a stimulyatsiyuangiogeneza. V prítomnosti kyslíka sa viaže VHL gidroksilirovannyeproliny a-podjednotku HIF-1, ktorá spôsobuje ubikvitinaci a degradatsiyuHIF-1. Pri hypoxia HIF-1 nie je hydroxylované a svyazyvaetsyas VHL. V dôsledku toho, HIF-1 obsah sa zvyšuje buniek, chtovedet zvýšiť transkripciu cieľových génov kódujúcich VEGF, erytropoietín, glukózy transportéry, glykolytickej enzýmy, TGF-Au. V bunkách s inaktivovaným VHL pozorovanej permanentnoepovyshenie expresie týchto génov, ktorý spôsobuje zníženie ich chuvstvitelnostik hypoxia a sekréciu angiogénnych faktorov (VEGF a kol.). Posledneei vysvetľuje zrejme tvorbu hemangiómov a silný vaskulyarizatsiyudrugih VHL spojená s nádormi, najmä obličiek svetlokletochnyhrakov.

3.9. NF1 / neyrofibromin a NF2 / Merlin - neurofibromatóza gény

Nádorový supresor NF1 kóduje proteín neyrofibromin, sostoyaschiyiz 2818 aminokyselín. V bunkách odvodených z neurálnej lišty, sa reguluje aktivitu rodinu onkoproteínov Ras, osuschestvlyayaperevod funkčne aktívnej formy GTP-viazanej na neaktivnyeGDF-viazaná. Vrodená inaktivačné mutácie v jednom z alleleygena NF1 (typicky tieto mutácie zastaviť syntézu bielkovín) Druh vyzyvayutrazvitie neurofibromatóza I (von Recklinghausen choroba) - nasledstvennogozabolevaniya biť asi 1 do 3500 jedincov. Onoharakterizuetsya výskyt nervnoysistemy periférnych tumorov, vývoj defektov, a často mnozhestvennyhnovoobrazovany výskyt rôznych typov v rôznych orgánoch, kletkahkotoryh onkobelkovRas skutočne výrazný nárast aktivity. mutácie v géne NF1 zodpovedajú dvom šoku Knudson typu v nádorových bunkách je pozorovaná léziu a druhá alela, chtovedet v úplnej neprítomnosti bunkového proteínového produktu. V transgennyhmyshey heterozygotná knockout tohto génu (NF1 +/-) nespôsobí neurofibromatóza a feochromocytóm a myeloidných leukémiou - ochorenie nablyudayuschiesyau 1% pacientov s typu neurofibromatóza I.

Vrodené mutácie iného nádorového supresor, NF2, vyzyvayutneyrofibromatoz typu II - dedičné ochorenie porazhayuschee1 40.000 osôb. Cez meno, keď razvivayutsyane neurofibromů a schwannomů, meningiomomy a ependymomas. Naiboleeharakternym výskyt je obojstranná schwannomy akusticheskogonerva. NF2 sa chová ako klasický nádorový supresor je jeho homozygotnej mutácie, zastavenie syntézu cenné bielkoviny, pozorované nielen v dedičný, ale keď sporadicheskihshvannomah a meningiómov. Transgénnej myši s knokaut odnogoiz génu NF2 alel dramaticky zvýšiť pravdepodobnosť vzniku druhej polčas rôznych nádorov. Ich spektrum je silne otlichaetsyaot pozorovaná u pacientov s neurofibromatózy typu II - obrazuyutsyane schwannomů a meningeómy a metastatické osteosarkóm, fibrosarkómu, adenokarcinóm pľúc a iných nádorov. V rovnakej vremyau myší heterozygotných mutácií v géne NF2, podobné tým, ktoré pozorovali u pacientov s neurofibromatózy typu II, razvivayutsyashvannomy.

NF2 génový produkt Merlin proteín (iný názov - shvannomin) imeetvysokuyu stupeň homológie s Ezrin a radiksinom moezinom - predstavitelyamisemeystva ERM proteíny spájajúcej integrálne membránový Belkis aktínu cytoskeletu. Merlin hrá zrejme dôležitú vykonávanie Rolv kontaktné inhibícia bunkovej proliferácie. Keď obrazovaniikontaktov buniek medzi sebou a so súčasťami dochádza vnekletochnogomatriksa zvýšenie expresie Merlin a jeho defosforylácii konformační prechod na inú formu. V tomto stave onperestaet viažu Ezrin a moezin ale zostáva spojený s vnutrikletochnymdomenom kyseliny hyalurónovej receptora (CD44), čo vedie k blokirovaniyuprovedeniya mitogénnej signál z rastových faktorov, ako sú receptory (pravdepodobnosť, že inhibujú proteínu uvoľneného ERM), z rovnakého SD44. Ďalej SD44 a ERM proteíny môžu tiež Merlin svyazyvatb1 integrínu, BII-spektrinu, HGS (substrát tyrozín aktiviruemoyHGF / SF) a kol., Ale funkčné význam týchto vzaimodeystviypoka neznámych.

3.10. Gen WT1 a nádor Wilmsovho

Germinálne heterozygotná mutácia génu WT1 (Wilms` nádor 1) spôsobujú chyby urogenitálneho systému, v časti výskytu sluchaevsoprovozhdayuschiesya detstva nefroblastom (Wilmsov tumor). Poruchy funkcie WT1 gén zodpovedný za10-15% Wilmsovho nádoru (ostatné prípady sú spojené s génmi izmeneniyamidrugih -. WT2, WT3, atď., Ktoré neboli identifikované produkty) .Gen WT1 chová ako klasický nádorový supresor inaktiviruyuschiysyapo dvoch šoku mechanizmu. Inaktivácia jednej alely genaWT1 myší vedie k poruchám vo vývoji urogenitálny systém, ale incidencia nádorov sa nezvyšuje.

Gén WT1 má veľmi komplexný reguláciu. Jeho zostrih podvergaetsyaalternativnomu mRNA editácie a má niekoľko iniciácii alternativnyhsaytov translácia. Výsledkom je 24 izoformybelkov WT1, z ktorých mnohé pôsobia ako transkriptsionnyefaktory schopné vyvolať aj aktiváciu a represiu transkriptsiigenov. Aj keď iba jedno spoľahlivo identifikované spetsificheskayamishen transkripčný funkciu WT1: niektoré svoje produkty trans aktiviruyutgen amfiregulin, ktorý je reprezentatívny pre rodiny EGF (rostaepidermisa faktory), ktorý reguluje reprodukčné a diferenciácie kletok.Svyazyvayas s receptora EGF (EGF-R protoonkogenu alebo ErbB1) amfiregulinvyzyvaet v niektorých typov stimulačných buniek chov, a v iných, najmä v embryonálnych obličiek epiteliálnych buniek - ingibirovanieproliferatsii a indukcia špecifickej diferenciácie. Ďalej, niektoré izoformy proteínu WT1 sa viaže na p53, ktoré môžu zmeniť aktivitu p53 privoditk-cvičenie responzívne génov. Mechanizmov kantserogenezapri Porušenie WT1 funkcie sú zle pochopené.