Onkologiya-

B.P.Kopnin

Cancer Russian Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

01 0203 04
Úvod.

Karcinogenéza - viacstupňový postup andother mutácie akumulácie genetických zmien, ktoré vedú k poruchám klyuchevyhkletochnyh funkcie, ako je regulácia proliferácie a diferenciácie, prírodné bunkovej smrti (apoptózy) morfogenetické reaktsiykletki, a pravdepodobne aj neefektívne operácie faktorovspetsificheskogo a nešpecifické protinádorové immuniteta.Tolko kombinácie, ako zmeny získal, zvyčajne v dôsledku pomerne dlhého vývoja neoplastických klonov, v ktorých je selekcia buniek s požadovanými znakmi môžu zabezpečiť rozvoj malignity. Veroyatnostvozniknoveniya v rovnakej bunke viac zvyšuje genetický izmeneniyrezko s poruchami systémov kontroliruyuschihtselostnost genómu. Preto mutácie vedúce ku genetickej nestability, sú tiež zásadným krokom v progresii nádoru. Chorý, niektoré vrodené anomálie systémy genetický kontrolyayavlyayutsya faktor určujúci neodvratný vznik nových útvarov: sú tak zvyšujú pravdepodobnosť výskytu jednotlivých kletkeorganizma rôznych onkogénne mutácie, ktoré jednotlivec ransheili neskôr v niektoré bunky proliferujúce klonov za davleniemotbora nutne hromadia potrebnú sadu izmeneniyi nádorov formulára.

Významný pokrok v pochopení mechanizmov prvej otvor a protonkogenov onkogénov karcinogenézy svyazans, a potom - opuholevyhsupressorov a mutátorových génov. Onkogény - bunka alebo vírus (vírus zavedený do bunky) génov, ktorých expresia môže privestik vývoj nádorov. Protoonkogeny - normálny kletochnyegeny, zlepšiť alebo upraviť funkcie, z ktorých je vonkogeny robí. Nádorový supresor (antioncogene, recesívny opuholevyegeny) - bunkové gény, ktorých inaktivácia ostro uvelichivaetveroyatnost výskyt nádorov a obnovenie funkcie, naopak, môže potlačiť rast nádorových buniek. Je potrebné poznamenať, že je označovaný tzv nádorových supresor "Mutator"gény, ktoré gény dysfunkcie, ktorá v niektorých sposobomuvelichivaet tempe mutácií a / alebo iných geneticheskihizmeneny, môže mať vplyv na rast neoplastických buniek. Odnakoih inaktivácia tak výrazne zvyšuje pravdepodobnosť poyavleniyarazlichnyh onkogénne mutácie, ktoré vznik nádoru stanovitsyalish otázka času.

Príslušnosť k onkogénov alebo nádorovej supresormi opredelyaetsyaneskolkimi kritériá: a) prírodný charakter mení strukturyi / alebo expresiu génu v bunkách alebo určitej razlichnyhnovoobrazovaniy- b) vzhľad mladého alebo mladší vozrasteopredelennyh foriem nádorov u jedincov s prenášaný nasledstvugerminalnymi (tj. Došlo v sexuálnej bunka) mutatsiyamidannogo gena- c) prudký nárast početnosti výskytu opuholeyu transgénnych zvierat exprimujúcich gén aktivovaný formudannogo - v puzdro onkogény, alebo nesúci inaktiviruyuschiemutatsii ("knokaut") Gen - v prípade opuholevyhsupressorov- g) schopnosť vyvolať v kultivovaných vitrokletkah v morfologické transformáciu a / alebo neobmedzený rast (onkogénov) alebo potlačenie rastu buniek a / alebo transformácie vyrazhennostipriznakov (tumor supresorového).

V posledných dvoch desaťročiach boli charakterizované rýchlou otkrytiemvse viac a viac onkogény a nádorové supresormi. Tým nastoyaschemuvremeni známych o stovky potenciálnych onkogénov (kletochnyhi vírus) a asi dva tucty supresorových. Byliopisany genetické udalosti, ktoré vedú k aktivácii protoonkogenovili inaktivácie nádorového supresor [1-6]. Našiel chtomehanizm pôsobenie vírusových onkogénov spojené s aktiváciou kletochnyhprotoonkogenov (retrovírusov) alebo inaktiváciu nádorových supresor (DNA vírusy) [7-11]. Charakteristické pre iliinyh foriem ľudských nádorov a zmien opuholevyhsupressorov onkogény, vrátane vysoko špecifické diagnostiky abnormality ispolzuemyedlya [3.12] (tabuľka. 1, 2).

Tabuľka 1.
Niektoré zmeny v proto-onkogény charakteristiky novoobrazovaniycheloveka

protooncogen	funkcie proteínu	zmeny	novotvary *
RET (GDNF-R)	receptor tyrozínkinázy	a) aktivácia bodová mutácia vodičov; b) rekombinácie ob tvoriaci chimerická gény Ret / PTC, kódujú vriacej-trvalo Acti-receptora virovanny	syndrómy viacnásobné endokrinné neop-lenivá (MEN2a, MEN2b), medulárnou a papilárna rakoviny, * štítnej žľazy
ErbB 1 (EGF-R)	receptor tyrozínkinázy	Amplifikácia a nadmerná expresia génu	glioblastóm a iné neurogénna nádory
ErbB2 (HER2)	receptor tyrozínkinázy	Amplifikácia a / alebo nadmerná expresia génu	rakoviny prsnej
PDGF-Rb	receptor tyrozínkinázy	chromozóm-translačný katsii tvoriaci chi-dimenzionálnej génov TEL / PDGF-Rb, CVE6 / PDGF-Rb, Cody neustále ACTi-Al-receptory virovannye	chronická myelomonocytická leukémia, akútna myeloidná leukémia
SRC	non-receptor tyrozínkinázy	mutácie v kodóne 531, odstraňujú negatívne reguláciu kinázovej aktivity	časť hrubého čreva nádory v neskorých štádiách
K-RAS, N-RAS, H-rás	zapojená do procesu prenosu mitogénnej signálov a regulácia morfogeneti-cal reakcií	mutácie v kodónoch 12,13,61, čo spôsobuje tvorbu trvalo aktivovaného GTP-viazanú formu Ras	60-80% prípadov rakoviny pankreasu zhelezy- 25-30% z rôznych pevných nádorov a leukémií
PRAD1 / tsiklinD1	reguluje lepidlo cyklu presné	Amplifikácia a / alebo nadmerná expresia génu	rakovina prsníka a slinné žľazy
C-MYC	Transkom faktor RTOC, regulátory liruet kletoch-teho cyklu, a aktivity telomerázy	a) umiestnenia trans-chromozóm, dopravné gén pod kontrolou regulačnej-imunoglobulínovej génovej regulačných prvkov; b) amplifikáciu a / alebo nadmerná expresia gena- mutácia stabilizuje proteín-ing	a) lymfóm Berkita b) mnoho foriem nádorov
CTNNB1 (b-katenin)	a) transkripčný faktor-onny, reguliret c-myc a cyklin D1; b) viazanie na cadherinu výučbe existuje v spôsobe, akým-Vania lepených vládne kontaktov	mutácia, ktorá zvyšuje množstvo nenaviazaného-vodivého-viazaného na E-cadherin b-katenin, ktorý funguje ako transkripčný faktor	familiárnej adenomatóznej polypózy hrubého čreva kishki- rôzne formy sporadických nádorov
BCL2	inhibuje apo ptózy, reguláciu priepustnosti mitochondrií a jadier-ial-ných membrán	chromozóm-translačný katsii, dopravovanie gén pod kontrolou regulačnej-imunoglobulínové génové regulačné elementy	folikulárna lymfóm
ABL	reguluje bunkový cyklus a apoptózu	chromozóm-translačný katsii vedie k Obra-mations chimerická gény BCR / ABL, toryh produktov, ktoré stimulujú bunkovú proliferáciu a apoptózu podvlyayut	all chronická myeloidná leukémia, akútna lymfatická leukémia čiastočný blastov
MDM2	deaktivuje p53 a pRb	Amplifikácia a / alebo nadmerná expresia génu	časť osteosarkómu a sarkómov mäkkých tkanív

* Podčiarknuté dedičné formy ochorenia vyplývajúcich z zárodočné bunky mutatsiyahv. V ostatných prípadoch je mutácia sa vyskytujú v somaticheskihkletkah ktoré tvoria nádory.

Tabuľka 2.
Formy ľudských nádorov, vyplývajúce z inaktivácia nekotoryhopuholevyh supresor a mutátorových génov

gen	funkcie proteínu	novotvary *
p53	transkripčný faktor-liruet regulátory bunkového cyklu a apoptózy, monitoruje integritu genómu	Li-Fraumeniho syndróm a väčšina foriem sporadických nádorov
INK4a-ARF	inhibícia CDK4 **, aktivácia p53 **	dedičné melanómu a rad sporadických nádorov
rb	Ovládacie vstup do S-fázy, nastavenie aktivitu transkripčného faktora E2F	dedičné retinoblastóm a mnoho foriem sporadických nádorov
TBR-II	receptor pre druhý typ cytokínu TGF-b	dedičné a sporadické rakoviny hrubého čreva
Smad2 Smäd 3	prenos signálu z aktivovaných TGF-b receptorov Smad4	rakovina hrubého čreva, pľúc, pankreasu
Smad4 / DPC4	transkripčný faktor-OPOS-reduet účinok cytokínu TGF-B, čo vedie k aktivácii ingibito-priekopy CDK - p21WAF1, p27Kip1, p15INK4b	juvenilná polypóza gamartomatoz-tý kishechnika- žalúdka a rôzne formy sporadických nádorov
E-cadherin	podieľajú na interakciách bunka-bunka, deystviyah- iniciuje prenos signálov, ktoré aktivujú p53, p27Kip1	dedičné rakoviny žalúdka a mnoho foriem sporadických nádorov
APC	viaže a ničí tsitoplaz nematický-b-katenin, zabraňuje tvorbe a-transkripčných komplexov b-katenin / TCF	familiárna adenóm-tozny polypóza a sporadických nádorov hrubého čreva
VHL	inhibuje expresiu VEGF génu (vaskulárny endoteliálny rastový faktor) a iných génov, ktoré sú aktivované v priebehu hypoxia	syndróm von Hippel-Lindau (viacnásobné hemangiómy) - karcinóm jasných buniek renálnych buniek
WT1	transkripčný faktor viažuci sa na p53 moduluje tvorbu politiky gény Ex-Press p53-responzívne	dedičné nefroblas tomy (Wilmsov tumor)
Ptení / MMAC1	fosfataza- podporuje apoptózu inhibíciou aktivity PI3K-PKB / Akt signálnej dráhy	Cowden choroba (set-vládne hamartomy) - rad sporadických nádorov
NF1 (neyrofibromin)	Rodina proteínov GAP-rás onkogén transformácie z aktívnej do neaktívnej forme	neurofibromatóza Prvý typ
NF2 (Merlin)	podieľajú na interakciu s membránovým cytoskeletu	neurofibromatóza druhej typ- sporadické meningitída ohmov, mezotelióm a kol., Tumor
BRCA1	zvyšuje aktivitu p53 a iných transkripčných faktorov, väzba na RAD51 sa zúčastňuje učenia a / alebo opravy DNA	dedičné nádory prsníka a rôzne formy yaichnikov- sporadické nádory
BRCA2	traskriptsionny faktor s aktivitami Histon acetyl transferazy- väzby na RAD51 sa podieľa na opravy DNA	dedičné nádory prsníka a rôzne formy yaichnikov- sporadické nádory
MSH2, MLH1, PMS1, PMS2	nepárová opravy DNA miesta (nesúlad oprava)	nonpolyposis rakoviny hrubého čreva a yaichnikov- mnoho sporadické nádory

* Podčiarknuté dedičné formy ochorenia vyplývajúcich z zárodočné bunky mutatsiyahv.
** lokus INK4a / ARF kóduje dva proteíny: p16INK4a - inhibítor tsiklinzavisimyhkinaz CDK4 / 6 a p19ARF (Alternatívne Reading Frame) - alternativnoyramki čítanie produkt, ktorý väzbu p53 a Mdm2, blokovanie ich interakciu zabraňuje degradácii p53 [13, 14]. Delécie a mnoho tochechnyemutatsii lokus INK4a / ARF supressornyhaktivnostey spôsobí súčasnej inaktiváciu oboch proteínov [15].

Avšak, dlhá doba vedomosti o každom z onkogénov alebo opuholevyhsupressorov prezentované v oddelených, do značnej miery nesúvisí. A až v posledných rokoch sa stalo vyrisovyvatsyaobschaya obraz, čo ukazuje, že prevažná väčšina izvestnyhprotoonkogenov a nádorové supresormi sú komponentamineskolkih spoločné signalizačné dráhy, ktoré riadia bunkový cyklus, apoptózu, integritu genómu a morfogenetické reakcie differentsirovkukletok. Je zrejmé, že zmeny v týchto signálnych dráh v kontsekontsov a viesť k rozvoju malígneho novoobrazovaniy.Dalee poskytuje informácie o hlavných cieľov akcie onkogén nádorových supresor.

1. onkogén a nádorové supresormi v regulácii bunkového cyklu

Základom tvorby nádoru je nadmerný reprodukcia opredelennyhkletok. Je prirodzené, teda, že porušenie regulyatsiikletochnogo cyklus je neoddeliteľnou a základnú priznakomneoplasticheskoy bunky. "motor" bunkový cyklus, ako je známe, sú postupne po sebe drugdruga aktivita kináz závislých na cyklin [16] (viď obr. 1). Každá tsiklinzavisimayakinaza (SDK) je katalytická podjednotka holofermentnogokompleksa, pre ktorú činnosť vyžaduje prítomnosť aktivatornoysubedinitsy - cyklin. Regulácia aktivity skóre SDK osuschestvlyaetsyaza riadené úrovni meniť rôzne cyklin vopredelennye fáze bunkového cyklu. Okrem toho, aktivita mení Sdkreguliruetsya fosforylácii určitých aminokislotnyhostatkov. Aktívne forma cyklin-CDK komplexy fosforiliruyutregulyatornye proteíny, ktoré riadia tok fázy.

Obr. 1. Pohyb bunkového cyklu je určená posledovatelnoyaktivatsiey iný cyklin - CDK. Väčšina z nich je cieľ aktivačný účinok inhibícia onkogény a supresorové deystviyaopuholevyh

Bolo zistené, že účinok mnohých protoonkogeny a nádor supressorovnapravleno reguláciu rôznych cyklin komplexov - Produkty Cdk.Belkovye väčšina z nich zvýšiť aktivitu tsiklinzavisimyhkinaz zodpovedný za počiatočných fázach presynthetic fazyG1 (komplexy cyklin D1 - D3 c Sdk4 alebo Sdk6 podľa ottipa buniek) prechod z fázy G1 do syntézy DNA (cyklin E - Sdk2) (Obrázok 1). Ďalej, niektoré protoonkogeny a nádor supressoryreguliruyut aktivita cyklin A - Sdk2 (dlyareplikatsii požadovanej DNA) a cyklin B - CDK1 (tiež známe ako CDK1 - Cdc2, je pre prechod z G2 do mitózy potreby).

Primárne podklad cyklin komplexov D - CDK4 a cyklin D - Cdk6yavlyaetsya nádorový supresor pRb a Rb proteíny podobné a p105 r130.pRb defosforyluje a jeho homológy v nedeliacich sa bunkách a vproliferiruyuschih bunky sú v skorej G1 fáze [17]. Vtáky stav viažu a blokujú transkripciu kompleksyE2F - DP (E2F-1, -2, -3, -4, -5 a DP-1, -2, -3), aktivnostryada regulačné gény, ktorých produkty sú potrebné na začatie a prohozhdeniyaS- fázy. Najmä, E2F-DP reguláciu génovej expresie tymidínkinázy, dihydrofolát reduktázu, cyklin E, cyklin A, PCNA, DNA polimerazya a spol. [18]. Väzba E2F c pRb proteínov rodiny ingibiruetih transkripčný aktivitu. Keď mitogénnej signály vyzyvaemyhrostovymi faktory, pRb v strednej G1 fáze fosforylovaný kompleksomtsiklin D - Sdk4 (alebo cyklin D - CDK6), čo spôsobuje vysvobozhdenietranskriptsionnyh E2F faktory - DP od komplexu s pRb a jeho aktivácia [17]. Dôsledkom toho je stimulácia transkriptsiigena cyklin E, pričom aktivované komplexy cyklin - Cdk2, tiež fosforyluje pRb. Tak voznikaetregulyatornaya záves podpornú činnosť transkriptsionnyhfaktorov E2F - DP a kontrolované gény poskytujúce replikatsiyuDNK (na obr.2.). Po ukončení S-fáza sa stáva pRb defosforilirovannoesostoyanie, v ktorej blokuje aktivitu E2F - DP a vstupu po S-fáze (pre jej iniciáciu vyžaduje nové mitogennyystimul aktivačný komplexy cyklin D - Cdk4,6). To znamená, že nádorový supresor pRb hrá kľúčovú úlohu v regulácii vhozhdeniyakletki v S-fáze.

Produkty mnohých protoonkogeny sú signalnyhputey súčasti zodpovedné za aktiváciu cyklin D - CDK4 (6) a cyklin E - cdk2 v reakcii na rastové faktory a / iliadgeziyu buniek do proteínov extracelulárnej matrix (obr 2). To znamená, že väzba receptorov rastových faktorov s ich ligandmi indutsiruetdimerizatsiyu autofosforyláciu a receptor (jeden subedinitsadimera fosforizuje ďalší tyrozín). To zase spôsobí, že interakcia receptorov tyrozín kináz s mnohými signalnymibelkami obsahujúci SH2-väzbovej domény, fosfotyrosinu. Napríklad, aktivované receptory rastových faktorov krvných doštičiek (PDGF-R b) interagujú s SH2 domén proteínov, ako je fosfatidylinozitol-3`-kinázy (PI3K), fosfolipázy C (PLC) -G1, latentné formy transkriptsionnyhfaktorov STAT a adaptér proteín Grb2, vysielacích signál belkamRas [19-21]. Väzba každej z týchto proteínov s prekrývajúcimi sa fosfotirozinamiretseptora spôsobuje aktiváciu signálnych dráh a následnou aktiváciou v jadre přepisovací sada faktor expresie špecifických génov (Obr. 2). Najmä indutsiruemyyGrb2 prechod na aktivovanú Ras proteín (GTP-viazaný) sostoyanievedet stimulovať niektoré jeho efektorov, vrátane serínu treoninovyhkinaz Raf * a mäkké, čím dôjde k MAP (mitogénom aktivovaný proteín) kinázy, kaskády [20,22]. Konečné produkty týchto kaskád, EKR (MAPK), p38 a JNK (Šapka), translokovaný z cytoplazmy do jadra, kde sa fosforyluje a aktivujú mnoho substrátov, tomchisle týchto transkripčných faktorov, ako je, ELK1, Ets1 *, ETS2 *, Jun *, ATF2 , Tcf a ďalšie. To zase spôsobí, aktivatsiyuryada iné transkripčné faktory. Tak Elk1, tvoriace komplekss SRF (sérum Response Factor), iniciuje transkripciu génov, ktoré obsahujú vo svojich SRE promotorových elementov, ako sú napríklad FOS * génu.

Obr. 2. Produkty mnohých protoonkogeny a nádorové supressorovreguliruyut aktivita kináz závislých na cyklin fosforylačných pRb.Fosforilirovanie pRb, ako aj jeho väzbu na ďalšie vírusové onkoproteínov, čo spôsobí uvoľnenie a aktiváciu transkripcie kompleksovE2F - RP, zvýšenie expresie génov, ktorých produkty neobhodimydlya priechod S-fázy

Podobné reakcie sú pozorované po nadviazaní integrínu (receptor sprostredkovateľský adhéziu buniek) s proteínmi extracelulárnej interakcie matriksa.Takoe spôsobuje aktiváciu a autofosforilirovaniekinazy FAK (fokálna adhézie kináza), čím svyazyvaetsyas SH2 doménu protoonkobelka Src, ktorý je zase vyzyvaetrekrutirovanie Grb2 adaptér proteínov, aktivácia Ras a MAP kinaznyhkaskadov (obrázok 2).

Dôsledkom zmien v činnosti radu transkripčných faktorov indukovanej aktiváciu MAP kinázy je zvýšenie ekspressiigena cyklin D1 (predpokladá sa, že je zodpovedný za belkiJun, Ets1, ETS2 [21]). Okrem toho, mitogénnej signály povyshayutekspressiyu myc, ktorá tiež spôsobuje zvýšenie aktivity tsiklinzavisimyhkinaz pôsobiaci v G1 (cyklin D - CDK4 a cyklin E - CDK2). Etosvyazano že Myc, za prvé, transactivates génu Cdc25a- fosfatázu, ktorá odstráni inhibičné fosforylácii CDK2 a Cdk4po Thr-14 a Tyr-15, a za druhé znižuje expresiu ingibitoraSdk2, p27KIP1a [23-26]. Myc mechanizmy aktivácia pod vplyvom rostovyhfaktorov študoval až do zlej. Predpokladá sa, že to môže privoditkak Ras-nezávislé signálnych dráh aktivovaných onkoproteínov Src, alebo Ras-Raf-MAP kinázovej kaskády spôsobujúce aktivačný Ets1i / alebo E2F (MYC gén obsahuje promótor responzívne elementy dlyaetih transkripčných faktorov [22,26]) ,

Mnoho účastníkov v signálnych dráh sprostredkovanie deystvierostovyh v odozve na aktiváciu kinázy závislé na cyklin faktorov, a preto, stimuláciu bunkového delenia, sú preto-onkogény. Izmeneniyaih štruktúra (mutácie), vyplývajúce z úniku vozdeystviyanegativnyh regulačné faktory a / alebo trvalé povysheniyuekspressii prevedie protoonkogeny na onkogénov také [1,3,5] .v produkt identifikovaný onkogény sú všetkých poschodí regulyatsiimitogennogo signál [5]: rastové faktory - PDGF-b (SIS), FGF1i ďalších receptorov tyrozínkinázy - EGF-R (ErbB), HGF-R (Met), Ret a ďalšie rodinné proteíny Ras - K-Ras, H-Ras a N-Ras- effektoryRas - serín treonín kinázy Raf a Mos- transkripčné faktory-Jun, Ets1, Myc, atď., a, nakoniec, cyklin D1 (Prad1). Skladyvaetsyavpechatlenie, že podrobná analýza jednotlivých novoobrazovaniivyyavlyayutsya zmeny aspoň jednej z komponentov (signalnyhputey protoonkogenů), ktorý spôsobuje trvalé stimuláciu aktivnostitsiklinzavisimyh kinázy a iniciáciu bunkového delenia je zavisimostiot pôsobenie rastových faktorov.

Zaujímavé je, že signálna dráha CDK-Rb-E2F je riadená nie tolkopRB, ale aj mnoho ďalších supresorových proteínov (Obr. 2). Nekotoryeiz nich sú inhibičné podjednotky CDK (CKIS - Inhibítory CDK), sprostredkovanie zastavenie bunkového cyklu v odpovedi na razlichnyevnekletochnye a intracelulárnych signálov [16]. Identifitsirovanodva CKIS family: Ink4 a CIP / Kip. Skoršie sa skladá zo štyroch členov, vrátane nádorových supresor p15INK4b a p16INK4a. Proteíny Ink4obladayut dostatočne úzku špecifickosť: združujúca CDK4 a CDK6, že bráni tvorbe ich komplexov s cyklin D [16,27] .Semeystvo Cip / Kip sa skladá z troch členov: p21WAF1 / CIP1, p27KIP1ai p57KIP2. Tieto proteíny sa viažu na a inhibujú cyklin už plne sformirovannyekompleksy D - CDK4 (6), cyklin E - Cdk2 a cyklin A - Cdk2.Krome pridanie, p21WAF1 / CIP1 je schopná blokovať a komplexné tsiklinB - cdc2, je zodpovedný za podporu G2-fázy a vstupu mitóza [16,27]. A p21WAF1 / CIP1 a p27KIP1a sprostredkovať vplyv drugihsupressornyh proteínov. p21WAF1 / CIP1 je hlavné akčné misheneytransaktivatsionnogo p53, a v dôsledku toho potláčajúcich podieľa na regulácii stability / p53 aktivity (p19ARF, ATM, WT1 [13,14,28,29] alebo jeho transkripčný aktivity (BRCA1 ip33ING1 [30-32 ]). (BRCA1 a WT1 schopné aktivácia p21WAF1 / CIP1takzhe a dosiaľ neznáme p53-nezávislé mechanizmy [31,33]).

Spolu s r15INK4b, p27KIP1a je kľúčovou súčasťou peredachiingibitornyh signály vyvolané väzbou TGF-B s svoimiretseptorami (obr. 2). V poslednej dobe sa zistilo, že aktivovaný retseptoryTGF-b fosforyluje konkrétne signalizačné efektory belkiSmad2 a Smad3, čo spôsobuje ich väzba na nádorové supressoromSmad4. Výsledné komplexy vyadro translokáciu z cytoplazmy, kde regulujú transkripciu špecifických génov v chastnostiingibitorov CDK. Výsledkom je, že aktivovaný a p21WAF1 / CIP1 a r15INK4b [34-37]. Posledný p27KIP1a vytesňuje z komplexu s CDK4 / 6 tvorbu ipodavlyaet svojich komplexov s cyklin D, neobhodimyhdlya pokrok G1 (obr. 1). Uvoľnený p27KIP1a, v svoyuochered viaže a inhibuje cyklin E komplexy - Sdk2, otvetstvennyeza začiatku S-fázy. Zvýšená expresia p21WAF1 / CIP1 vedetk takisto potláčajú aktivitu cyklin D - Cdk4,6 a tsiklinE - Cdk2. Výsledkom je, že bunka sa zastaví v G0 / G1 a S-fáze vhoditv (obr. 3).

Obr. 3. Väzba TGF-b na jeho receptor spôsobuje obrazovanietranskriptsionnyh komplexy Smad4 - Smad2,3, ktorý translotsiruyutsyaiz cytoplazmy do jadra. To vedie k aktivácii celej rady cieľov vrátane skreslené a cyklin-dependentný inhibítor kinázy p21WAF1 / CIP1, p15INK4b, p27KIP1a, čo spôsobuje potlačenie aktivity Cdk4,6 a CDK2, otvetstvennyhza povýšenie G1 a vstup do S-fázy (vysvetlenie v texte)

Inhibičný účinok TGF-b, alebo prekonať onkogenovMYC zvýšenej expresie MDM2 [38]. A v prípade, že akcia súvisiace s aktiváciou Myc razlichnyhCdk zvýšením expresie cdc25A [23] a stimulácia degradatsiip27KIP1a [24], proteínu MDM2 navyše degradácii p53 [13,14] vyzývajú inaktiváciu pRb [39], čím sa uvoľní aktívna transkriptsionnyekompleksy E2F - DP. V dôsledku toho, zvýšená expresia protoonkogenovMYC alebo MDM2 a inaktivujúcich mutácie v nádorových supressorahSmad4, p15INK4b, pRb majú jeden spoločný dôsledok - bunky uskolzayutot inhibičný účinok TGF-B, ktorý sa objaví veľmi vazhnymdlya epiteliálnych nádorov, najmä rakoviny pankreasu kishechnikai [40,41] ,

Jedným z najvýznamnejších úspechov v posledných dvoch rokoch yavilasidentifikatsiya ďalšiu dôležitú signálne dráhy, veľmi chastonarushayuschegosya v rôznych ľudských nádorov a vykonáva je pravdepodobne regulácia bunkového cyklu, v závislosti na sostoyaniyamembrannyh submembrane štruktúr a buniek [42] (pozri. Obr. 4) .Okazalos, ktorá nesúvisí s E-cadherinu stave b-kateninmozhet funkcie ako transkripčný faktor. Cytoplazma onsvyazyvaetsya s iným zápisu a faktorom Tcf4, po chegokompleksy b-katenin - Tcf4 do jadra a aktiviruyutgeny ktoré majú vo svojom zložení špecifický výkon citlivý elementy.Odnimi hlavné ciele transaktivační pôsobenia kompleksab-katenin - Tcf4 je cyklin D1 génmi [43] a MYC [44]. Opuholevyysupressor APC, vrodené mutácie, v ktorej spôsobí vývoj črevnej adenomatoznogopolipoza viaže cytoplazmatickú voľný b-katenin, ktorý spôsobuje degradáciu druhej [45,46]. Tak, stimuluje tvorbu komplexov inaktivatsiyaARS b-katenin - Tcf4, povyshaettranskriptsiyu cyklin D1 génu, MYC a v dôsledku toho vedie k aktivatsiitsiklinzavisimyh kináz zodpovedné za presadzovanie vhodv G1 a S fázy (obrázok 4). Rovnaký efekt vedie mutatsiib-katenin, ktorý zvyšuje jeho stabilitu v cytoplazme (takiemutatsii sa vyskytuje u pacientov s familiárnou polypózou, nie APC imeyuschihmutatsy [43,47] - väčšina z týchto miest ovplyvňuje b-katenin, fosforylovaný glykogénu syntetázy kinázy-3b, GSK 3b). Shodnayakartina tiež pozorovaný, keď je aktivovaná onkogén WNT1 (Wingless / INT1) (Obrázok 4). Väzba to produkt Wnt1 (člen rodiny cysteínu bogatyhglikozilirovannyh signálnych proteínov) na jeho receptor (Frizzled) spôsobí, že cytoplazmatický proteín DSH na membránu, kde sa inhibuje kinázovej aktivitu GSK-3b, ktorý fosforiliruyab-katenin a APS, stimuluje ich väzbu a degradácie b -katenina.Takim spôsob Wnt1 indukovanú inaktiváciu GSK-3bprivodit k stabilizácii a zvýšeniu intracelulárnej kontsetratsiitsitoplazmaticheskogo b-katenin, ktorý zvyšuje pravdepodobnosť transkripčných komplexov obrazovaniyaaktivnyh s b-katenin s semeystvaTcf / Lef1 faktory [48]. Je možné, že mutácia v E-cadherinu takzhemogut zodpovedá za stimuláciu signálnych dráh oposreduemyhtranskriptsionnymi aktivity b-katenin.

Obr. 4. Mutácie nádorového supresor APC a b-katenin, kaki aktivácia onkogénu wnt1, stimulovať tvorbu b-katenin transkriptsionnyhkompleksov - Tcf4, regulačné gény MYC a cyklin D1.V výsledkom zvýšenej aktivity radu cyklin - CDK (vysvetlenie v texte)

Pre zhrnutie tejto časti možno konštatovať, že väčšina izvestnyhprotoonkogenov a nádorové supresormi akokoľvek reguliruyutaktivnost cyklin dependentnej kinázy zodpovedné za vstup do S-fazukletochnogo cyklu. Produkty niektoré bunky (Mdm2) alebo vírusovej (antigénu vírusu SV40 T, E1A adenovírusu, E7 HPV a kol.) A onkogenovsvyazyvayut hlavné inaktiváciu substrát, CDK - pRb. Zdá sa, že v rozpore s signálnych dráh > Cdk2,4 / 6 > pRb > E2F / DPyavlyayutsya nevyhnutné pre výskyt neustále proliferiruyuschihneoplasticheskih buniek.