Onkologiya-

B.P.Kopnin

Cancer Russian Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

1.februára
1.1. Charakteristické vlastnosti nádorových buniek

Malígne novotvary vznikajú neogranichennoyproliferatsii bunkového klonu, ktorý presahuje sobstvennoytkani a schopnosťou rast v iných oblastiach tkaniva. Keď etomv vzhľadom k vysokej genetickej variácie a výberu proiskhodyascheypod tlaku z telesa, v populácii buniek takogoklona neustále vznikajú a sú brány viac a viac avtonomnyei agresívne subklonů, ktoré označené výrazom nádoru progressiya.V dôsledku pomerne dlhého vývoja klonaformiruetsya neoplastickou nádor, ktorý môže zabiť telo. V poslednej dobe desyatiletiebyl významný pokrok pri identifikácii génov, ktoré fungujú poruchy vedú k vývoju nádorov, ešte objasniť úlohu proteínových produktov týchto génov v fiziologiikletki. To všetko sa nechá identifikovať celý rad dôležitých vlastností, priobreteniekotoryh určuje schopnosť bunky tvoriť zlokachestvennuyuopuhol (obr.1).

br>Najdôležitejšie vlastnosti nádorových buniek získaných v hodeopuholevoy progresie a poskytujú malígny rast. (Obyasneniyav text).
Po prvé, je znížená potreba externých signálov dlyainitsiatsii a udržiavanie bunkovej proliferácie - tak nazyvaemayasamodostatochnost v proliferačnej signálov. Tento polozheniemozhet objasnený pomocou dvoch príkladov (obr. 2). In vitro kultivirovaniiin väčšine typov normálnych buniek šírené lishpri za predpokladu, že živné médium obsahuje 10-20% séra, tj. na pomerne významným podielom v nej odrody z rostovyhfaktorov (obr. 2A). Väzba rastových faktorov na ich retseptoramiinitsiiruet signalizáciu vo vnútri bunky, čo vedie k bunkové delenie a replikatsiiDNK. Ukázalo sa, že mnoho typov nádorov kletoksposobny šíri v médiu s 1% alebo dokonca 0,1% sérum, t.e.pri obsahom rastových faktorov v poriadku desiatok či stoviek krát menšia, než je nutné stimulovať chov normálnych buniek. Takayaponizhennaya potrebu rozpustných rastových faktorov dostigaetsyaizmeneniyami v intracelulárnych signalizačných systémov, ktoré libovyzyvayut sekrécia nevyhnutných rastových faktorov sa transformirovannymikletkami alebo výrazne zvýšiť počet receptorov pre rast neobhodimyhfaktorov alebo spúšť v neprítomnosti rastu faktorakaskad udalostí, podobne ako v normálnom rastovom initsiiruetsyasvyazyvaniem faktora na jeho receptor ,

Ďalší príklad znížená potreba neoplastickým proliferatívnej kletokvo externých signálov je, že sa tak nazyvaemayanezavisimost zo substrátu (kotvenie-nezávislosť) - Obr. 2B.Bolshinstvo normálne bunkové typy sú schopné sa množiť lishpri predpokladu, že ich pripevnenie na konkrétne extracelulárnej matriksu.Naprimer, fibroblasty začať zdieľať interakciu s fibronektinom.V inak proliferatívna stimuly prichádzajúce z rastvorimyhrostovyh faktorov nespôsobuje úplné prenos vnutrikletochnyhsignalov kaskády potrebný pre stimuláciu proliferácie buniek , Mnogietipy nádorové bunky, na rozdiel od ich normálnych prekurzorov, schopné rozširovať bez toho, aby bol pripojený k podkladu, napr., V polo-tekutom médiu. Tieto dva príklady ukazujú, že neoplasticheskiekletki získavajú schopnosť generovať vnútri proliferativnyesignaly, zvyčajne prichádza od vonkajšie podnety.

Druhou dôležitou vlastnosťou získané neoplastických kletokyavlyaetsya ich zníženú citlivosť na rastovo inhibičný signalam.Kak známe v tele existuje mnoho antiproliferativnyhsignalov podporuje určitý počet buniek v každej iztkaney. Tieto signály sú generované ako vylučované rastvorimymifaktorami (cytokíny) a vnekletochnymmatriksom interakcie s bunkami a medzi sebou navzájom. Klasickým príkladom yavlyaetsyatak tu nazýva kontaktné inhibícia bunkovej proliferácie v kulturahin vitro. (Viď obr. 2B).

Normálne bunky, ako fibroblastov, sa množiť tehpor, dokiaľ nie je pevne jednovrstvový a inštalované mezhkletochnyekontakty. Naproti tomu, bunky transformovanej vozniknoveniimezhkletochnyh kontakty nezastaví ich proliferáciu a prodolzhayutdelitsya, hýbe na seba a vzniku ložísk mnogosloynogorosta.

A) Znížená závislosť na rastové faktory

B) schopnosť proliferovať bez pripevnenie k extracelulárnej matrix

B) Nedostatok kontaktné inhibícia reprodukcie

Obr.2. Charakteristické znaky nádorových buniek in vitro (obyasneniyav text)

Okrem toho, nádorové bunky majú tendenciu značne meneechuvstvitelny rastové inhibičné pôsobenie cytokínov faktorovspetsificheskogo nešpecifickej a protinádorové imunity, a okrem toho sa nezastaví ich proliferáciu v povrezhdayuschihvozdeystviyah DNA alebo nepriaznivých podmienok - chýba nukleotidové bazén, hypoxia, atď ,

Ďalšou dôležitou vlastnosťou nádorových buniek je otsutstviereplikativnogo starnutie, alebo obstaranie nesmrteľnosti (imortalizaci) S odkazom známe, existuje mechanizmus, ktorý obmedzuje počet deleniybolshinstva zrelých ľudských bunkových typov. Tak, v kultúrach chelovecheskihfibroblastov in vitro po 60-80 divízií (nazvaný chisloHeyflika) je nevratný množenie buniek zastaviť ich postupnej deštrukcii. Medzitým tvoriť odnoykletki-predkami prvých nádorových metastáz a potom sa podmienky tvrdého nátlaku zo strany tela, keď mnogieopuholevye bunky odumierajú môže vyžadovať viac chislodeleny. A naozaj, narushenieraboty pozorované v nádorových bunkách, ako je "spočítateľné reštriktívny" kontrolyareplikatsii mechanizmus.

Ďalším dôležitým rysom nádorových buniek je oslablenieinduktsii ich apoptózu. Apoptóza je aktívna mehanizmkletochnogo samovražedný nosného telesa opredelennoechislo buniek a navyše chráni pred hromadenie anomalnyhkletochnyh to. Je vyvolaný ako fyziologických signálov (špecifická väzba vrah cytokínov s ich receptory) a rôznych intracelulárnych lézií alebo neblagopriyatnymiusloviyami, najmä porúch štruktúry DNA, nedostatok rostovyhfaktorov, hypoxia, atď Vyhnúť sa výrazne zvyšuje apoptózu zhiznesposobnostneoplasticheskoy buniek, čo je menej citlivý na faktoramprotivoopuholevogo imunitu a terapeutické účinky.

Najdôležitejšie nádorové bunky získané vlastnosti prinadlezhiti ich schopnosť stimulovať neoangiogenezi, teda formirovatnovye krvných a lymfatických ciev z endoteliálnych kletokpredsuschestvuyuschih okolitých malých plavidiel. Táto nevyhnutná usloviedlya ďalší rast nádoru uzlíka dosiahla diametre2-4 mm. V opačnom prípade je stred nádorovými bunkami, nedostávajú kyslíkové živiny zomrie.

Najdôležitejšou vlastnosťou nádorových buniek a sú zmeny v morfológii buniek pohybe. Tieto poruchy sú založené na morfologické zmeny vzaimosvyazannyemezhdu na cytoskeletálne vzaimodeystviykletok adhéziu medzi sebou navzájom a s extracelulárnej matrix. Stručne povedané, onivyrazhayutsya v rozpore tvorby kontaktných kontaktov a uhudsheniiprikrepleniya buniek k extracelulárnej matrix dezorganizácie sistemyaktinovyh mikrovlákien. To vedie k zmenám aktivnostipsevdopody a mobility. Všeobecne platí, že pozorovaného napominaetizmeneniya vyplývajúce z bežných buniek pôsobením motogennyhtsitokinov - faktorov, ktoré stimulujú bunkovú migráciu. Avšak taknazyvaemy pohybové fenotyp v neoplastických bunkách kakpravilo prehnané, ktorý nám umožní rozlíšiť morfologiiopuholevuyu bunky z normálnej bunky do pohybu. Neobhodimopodcherknut že tieto poruchy, spolu s niektorými drugimisvoystvami, najmä schopnosť vylučovať proteoliticheskieenzimy získavanie predurčujú kletkamidvuh neoplastických vlastností podkladového malignity: sposobnostk inváziu, tj, prenikanie do okolitého zdravého tkaniva, a sopryazhennuyus jej schopnosť metastázovať - ​​ochagovopuholevogo tvorby sekundárneho rastu. Metastáza - najnebezpečnejší proyavlenieopuholevoy progresie, čo je hlavnou príčinou úmrtí onkologicheskihbolnyh. Poskytnúť metastáz bunky musia získať rad vlastností: schopnosť preniknúť do hĺbky okolité zdravé tkanivo, tomchisle v krvi alebo lymfy sosudy- schopnosť vyzhivatposle vstupu do nádoby, a potom sa - ísť z nich a razmnozhatsyav nezvyčajné pre tento typ mikroprostredia buniek davayanovy pareniska rastu nádoru , To znamená, že schopnosť komplexu metastazirovaniyuskladyvaetsya viac jednoduchých funkcií, ako je priobretenielokomotornogo fenotypu, schopnosť stimulovať EducationNews krvných a lymfatických ciev, vytvára samymputi únik nádorových buniek z primárneho nádoru vozniknovenienezavisimosti zo substrátu, potlačenie apoptózy, atď Poyavleniekazhdogo z týchto vlastností zvyšuje metastatické potentsialkletki.

Pre mnoho nádorových buniek a je charakterizovaná poruchami kletochnoydifferentsirovki, tj tvorba špecializovaných bunkových typov syntetizovať špecifické proteíny. Obzvlášť zreteľne proyavlyaetsyav hematologických malignít, novotvary krvotvorného tkaniva, prikotoryh ich bunky sa objaví ako mrazený na iliinoy fázu zrenia. Je všeobecne známe, pohľad soglasnokotoromu menšie zrelosti leukemických buniek nie je sledstviemdedifferentsirovki zrelých buniek prechádzajúcich neoplasticheskuyutransformatsiyu a odráža ich pôvod z nezrelých buniek, ktoré procesy sú ďalej blokované diferenciáciu. Sleduetzametit však, že táto vlastnosť nie je univerzálna: u mnohých typov nádorov pozorovaných kdifferentsirovke ukladanie schopnosti, a na rozdiel od leukémie zrenia kletokne bráni obstaranie malígneho fenotypu. Primeramietogo môže slúžiť keratinizing spinocelulárny karcinóm kože a hrubého čreva vysokodifferentsirovannyeadenokartsinomy odvodené z nezrelých buniek, ktoré sa najprv rozdelia do niekoľkých časoch, a potom sa diferencovať (obr. 3).

Pôvod nezrelých buniek predstavleniyuo nie je v rozpore s tým, že nádorové bunky v priebehu progresie môže preterpevatopredelennuyu Dediferenciace, stráca predovšetkým tedifferentsirovochnye proteínov, ktorého absencia bunky prichytené selektivnyepreimuschestva (napríklad receptory steroidných hormónov v rakahmolochnoy žľazy, atď.).

Obrázok 3. Modely vysvetľujúce pôvod novotvaru nezrelyhkletok konkrétnej fáze diferenciácie, v ktorej je uložená (vľavo dole), alebo blokovaný (vpravo dole) schopnosť dalneyshemusozrevaniyu.
A konečne, najdôležitejšou vlastnosťou nádorových buniek yavlyaetsyaih genetickú nestabilitu. Je zrejmé, že karcinogenézy - akumulácia mnogostupenchatyyprotsess mutácií a iných genetických zmien, privodyaschihk poruchami bunkovej migrácie a regulácia reprodukcie, ponizheniyuih citlivosť na rôzne signály rast potláčajúce nej oslabenie indukciu apoptózy, blokovanie diferenciácie atď. Pravdepodobnosť výskytu v rovnakej bunke s viacerými geneticheskihizmeneny odovzdávanie väčšieho počtu vyššie uvedených vlastností, rezkopovyshaetsya s poruchami systémov podporujúcich tselostnostgenoma. Preto mutácie vedúce ku genetickej nestability, sú tiež zásadným krokom v progresii nádoru. Geneticheskayanestabilnost neoplastické bunky na základe genetických umensheniitochnosti reprodukciu, porušovanie mehanizmovreparatsii DNA a zmeny v regulácii bunkového cyklu v povrezhdennyhkletkah. To, spoločne s odchodom apoptózy, čo umožňuje geneticheskiizmenennym bunky prežiť, takže populácie nádorových kletokvysoko prchavý, poskytuje základ pre trvalé výber vozniknoveniyai viac a viac malígnych variantov. Genetická nestabilita je motor v ustálenom opuholevoyprogressii.