Onkologiya-

B.P.Kopnin

Cancer Russian Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

01 0203 04
2. onkogén a nádorové supresormi v regulácii apoptózy

Ďalším dôležitým bodom aplikácie činnosťou onkogénov a opuholevyhsupressorov je regulácia apoptózy (programovanej gibelikletok). Apoptóza je známe, že je spôsobená rôznymi signály:. Väzba na špecifické receptory Killer ligandov nehvatkoyfaktorov rast / prežitie, poškodenie DNA a zničenie cytoskeletu, hypoxia a iné nepriaznivé podmienky (. Cm Hodnotenie [49 až 52]) v regulácii apoptózy sú dve hlavné etapy : indukčnej fázy (rozhodovanie) a fázy vyhotovenie (vyhotovenie). Poslednyayaosuschestvlyaetsya aktiváciou kaspázy - rodinný tsisteinovyhproteinaz, že rozdelia svoje substráty o zostatkoch aspartatovoykisloty. Štiepenie kaspázy 3, 6 a 7 (tzv "efektor"alebo "kaznyaschie" Kaspázy) rad kľúčových substrátov vchastnosti DFF45 / ICAD - inhibítor nukleázy DFF40 / CAD (osuschestvlyaetsyakaspazoy 3), laminát - nukleárna cytoskeletálne proteíny (osuschestvlyaetsyakaspazoy 6), atď., Vedie k fragmentácii DNA a degradácii bunky [52]. Kaspázy prítomné v cytoplazme ako proenzimov aktiviruyutsyado a plne funkčné proteázy štiepením proenzimana veľké i malé podjednotky a ďalšie štiepenie z nihN-koncových domén. Potom podjednotky skladajú do polysulfidu amónneho, tetrameru sdvumya aktívnych centier [49,52]. Rozdeľovanie procaspases mogutosuschestvlyat rôzne proteázy, vrátane ďalších kaspázy.

Predpokladá sa, že existujú aspoň dve printsipialnoraznyh signálne dráhy, ktoré vedú k aktivácii kaspázy 3, 6, 7, [49,52] (obr. 5). Jeden spetsificheskihkillernyh zahájená väzbou molekúl (Fas ligand, TNFa a ďalšie.), Na ich receptory, čo spôsobuje nábor adaptorových proteínov a procaspases v chastnostiprokaspazy 8. Aggregation prokaspázu 8 molekúl dostatočné chtobyinitsiirovat ich autoprotsessirovanie (rozdelenie) a kaspázy 8 tvorí obrazovanieaktivnyh ktorý, podľa poradia, spracováva"kaznyaschie" kaspázy. V alternatívnom mechanizmom rasschepleniekaspaz 3, 6, 7 vykonáva kaspázy 9, vyznačujúci sa tým, aktivácia mitochondriálnej initsiiruetsyavyhodom proteázy AIF (apoptózu indukujúci faktor) a / alebo cytochróm c stimulačné väzbové procaspases 9 belkomApaf1 (homolog CED-4 proteínu v C. elegans), a v dôsledku toho, obrazovanieagregatov procaspases a 9 až ich aktívnu autoprotsessirovanie form.Pronitsaemost mitochondriálnej membrány AIF a cytochróm sreguliruetsya Bcl2 rodiny proteínov. Táto rodina proteínov zahŕňa strukturnoskhodnyh viac ako dve desiatky členov, chisleprodukty BCL2 protoonkogeny a Bcl-x, ktorá má sposobnostyublokirovat apoptózu a nádorový supresor Bax naopak indutsiruyuschiyapoptoz [53-55]. Predpokladá sa, že antiapoptogennye molekulyBcl2 a Bcl-x, lokalizované v mitochondriálnej membrány, uzavreté kanály, ktorými uvoľňovanie cytochrómu C a / alebo AIF. Bax, zvyčajne umiestnený v cytoplazme určitých oddielov, pohybuje Signály priapoptogennyh mitochondriálnej membrány, kde spolupôsobia s vonkajším mitohondrialnoymembrany integrálne proteín VDAC, stimuluje otvorenie kanála, ktorým prechádza sekretiruetsyatsitohrom. Okrem toho, Bax tvorí heteromerní Komplex belkamiBcl2, Bcl-x, ktorá môže byť uzavretá na otvorenie tohto kanálu [54,55]. Ostatné proapoptotický BCL-2 proteínov (Bak, Bad, Bid, atď.) Zdá sa, že majú podobné účinky [53,55].

Obr. 5. Účasť onkogénov a nádorový supresor v regulyatsiiapoptoza (vysvetlenie v texte)

Ak Bcl2, Bcl-x a Bax priamo riadené uvoľňovanie apoptogenic izmitohondry molekuly, potom sa niekoľko ďalších nádorové supresorové protoonkogenovi regulovanie aktivity týchto a iných belkovsemeystva Bcl2 (viď obr. 5). Jedným z najviac silný ako regulyatorovyavlyaetsya nádorového supresor p53. Je aktivovaný v reakcii na samyeraznye nepriaznivé účinky (poškodenie DNA, hypoxii, strata buniek kontakte so substrátom, trvalé nereguliruemayastimulyatsiya mitogénnej signálu a mnoho ďalších [13,14,56-58], p53 nesie na transkripčný úrovni a súčasne aktivatsiyugena Bax a represie génové BCL2 [57,59]. Okrem toho, niektoré gény p53 povyshaetekspressiyu PIG, ktorého produkty spôsobujú oksidativnyystress a v dôsledku toho, poruchy mitohondrialnoyi jadrovej membránovú permeabilitu [60], a tiež určité transactivates killernyeretseptory Najmä Fas a KILLER / Dr5 [57,61,62]. Tak, aktivácia p53 apoptotické poskytuje silný signál pri realizácii rôznych indukčných mechanizmov kotorogozadeystvovany "kaznyaschih"kaspázy. Je dôležité zdôrazniť, že p53-závislé Apoptosis eliminiruetiz organizmus nielen poškodené bunky, ale aj bunky v kotoryhnablyudaetsya neregulovanou stimuláciou bunkovej proliferácie spôsobených napríklad konštitutívny aktivácia onkogénu MYC a / alebo transkriptsionnogofaktora E2F. Stabilizácia p53 s aktiváciou onkogénov svyazanas indukované zvýšenie E2F transkripčné p19ARF génu produktkotorogo bráni Mdm2 závislú degradáciu p53 [13,14]. Samozrejme, že inaktivačné mutácie p53 a p19ARF, rušivé etogozaschitnogo mechanizmus výrazne zvýši pravdepodobnosť poyavleniyapostoyanno proliferáciu klonov buniek, a tým aj iveroyatnost ďalší vývoj týchto nádorov.

Je zaujímavé, že konštitutívny expresia onkogénov Ras initsiiruetodnovremenno a apoptotické signály a antiapoptogennye. Pervyeobuslovleny aktivácia signálnej dráhy Ras-Raf-MAPK-E2F-p19ARF-p53 [63]. Tie sú spojené tak na schopnosť jedného z effektorovRas - Raf proteín - priamo fosforylovať a inaktivuje proapoptoticheskiybelok Bad (Bcl2 člen rodiny), a s pôsobením ďalších effektoraRas - PI3K (fosfoinositol-3-kinázy) [21,51,63,64]. PI3K Antiapoptoticheskieeffekty vďaka svojej schopnosti aktivovať serín treoninovuyuproteinkinazu PKB / Akt (prvý bol identifikovaný ako onkogenretrovirusa AKT8, čo spôsobuje T bunkového lymfómu myší AKR), ktorý blokuje apoptózu v niekoľkými spôsobmi [65] (pozri. Obr. 5) .Vo prvé, to je ako Raf, má schopnosť inaktivovať proteín fosforilirovati zlé. Okrem toho, potlačenie funkcie belkaDAF-16 - Forkhead transkripčný faktor rodina - PKB / Aktmozhet inhibujú produkciu zabijáckych molekúl, najmä Fas liganda.I konečne v poslednej dobe zistené, že PKB / Akt aktivuje funktsiyutranskriptsionnyh faktory Rel / NF-kB rodinu [65 ] (homológy virusnogoonkobelka v-rel- zosilnenie a nastavenie ich génov harakternydlya mnohých ľudských nádorov [66]), ktoré, podľa poradia, inhibujú apoptózu v niekoľkými spôsobmi (viď obr. 5). Najmä ontransaktiviruet gén kódujúci proteín A1 / Bfl1 - semeystvabelkov člen BCL2, inhibuje cytochróm uvoľňovanie C a / alebo AIF [67]. Naryadus tieto, NF-kB expresie zvyšuje inhibítory apoptózy IAP1i IAP2, členmi proteínové rodiny IAP (inhibítory apoptózy), blokovacia funkcia kaspázy 3, 6, 7, 8, 9, [66]. V súvislosti s izlozhennymstanovitsya jasne jedna z ochranných funkcií nádorového supressoraPTEN (jeho inaktivácia sa prirodzene vyskytuje v gliómov, rakahmolochnoy a prostaty, a vrodené mutácie vedú k razvitiyusindroma viacnásobné hamartom [68] Tabuľka 2) Proteín Ptení, obladayuschiyaktivnostyami tyrozín fosfatáza, inhibuje antiapoptogennyeeffekty PI3K-PKB / Akt [69] signál.

U nádorových buniek vyznačujúci sa tým, dysfunkcie a drugihopuholevyh potláčajúce výkonu upregulace apoptoza.Tak, rozvoju chronickej myeloidnej leukémie obuslovlivaetsyahromosomnoy translokácie t (9-22), ktorý vyústil v génovom obrazuetsyahimerny BCR / ABL. Takáto reštrukturalizácia spôsobuje odnovremennodva dôležité dôsledky: a) dramatické zvýšenie tyrozínkinázy aktivnostibelka Abl, čo vedie k mitogénnej stimulácii a antiapoptoticheskogosignalov sprostredkovanej Ras-regulované signálne dráhy [70,71], rovnako ako zvýšená syntéza integrínov poskytujúcich luchsheeprikreplenie k extracelulárnej matrix [72] a b) inaktivácie apoptogennyhaktivnostey Abl [73-75], z dôvodu, zdá sa, že to uchastiemv zvýšená JNK (tiež nazývaný Šapka, stres ActivatedProtein kináza), ktorý má schopnosť potláčať a ktivnostBcl2 a môže aktivovať p53 (Obr. 5). Niektoré údaje ukazyvayuttakzhe že Abl proteín sa môže viazať priamo sr53, zmenu svojho proapoptický funkcie [57,65,75].

Výsledkom chromozomálne translokácie t (15 až 17), nablyudayuscheysyav prevažnú väčšinu prípadov akútnej promyelocytovou leukémie, je zlúčenina génu receptora kyseliny retinovej (RAR-a), c nádorový supresorové gén PML [3,12,76], kotorogoobrazuet produkt v jadre konkrétnej matrike asociovaných teltsa.Predpolagaetsya, že fúzny proteín PML / RAR-a inaktivuje dominantné negativnomumehanizmu apoptotické funkcie normálneho proteínu PML, obrazuyas mu heterodiméry. Mechanizmy indukcia apoptózy v giperekspressiiPML nie je doteraz celkom jasné. Údaje o svojej účasti na aktivatsiikaspaz 1, 3 a nábor Bax proteínu počas apoptózy, indutsirovannomTNF-a, interferón 1 a 2, je aktivácia Fas a poškodenie DNA [77,78]. Okrem regulácie apoptózy PML tiež riadi reprodukčné pravdepodobne diferenciáciu myeloidných progenitory. Preto sa ukazuje, že transaktivační p21WAF1 / CIP1, je zodpovedný za ostanovkukletochnogo cyklu účinkom kyseliny retinovej oposreduetsyaimenno PML [79]. Preto je expresia fúzneho proteínu PML / RAR-a, čo spôsobuje inaktivácia normálnu funkciu proteínu PML, ako perestroykaBCR / ABL, vedie súčasne k zmenám v regulačnej kletochnogotsikla a čiastočne blokovať indukciu apoptózy (sleduetzametit, že na rozdiel od BCR / ABL prešmykovaniu PML / RAR-a a blok vyzyvaettakzhe differentsirovki- cm. kapitola 8). V dôsledku týchto opatrení mnogonapravlennogoharaktera fúzny molekuly objavia bunky povyshennymproliferativnym potenciálu a súčasne odolné k negativnymregulyatornym signály a / alebo okolitých nepriaznivých podmienkach. Predpokladá sa, že tieto zmeny môžu byť už dostatochnymidlya vývoj aspoň niektorých foriem leukémie. V skutočnosti, reštrukturalizáciu BCR / ABL alebo PML / RAR-a yavlyayutsyaedinstvennymi časté genetické zmeny detekovateľné sootvetstvennopri chronická myeloidná a akútna promyelocytovou leukémie [3,12].

Avšak, pre rozvoj malígnych formy pevných nádorov (karcinómov, sarkómov, atď), Samozrejme, že vyžaduje ďalšie zmeny v pervuyuochered podmienených narušeniu bunkových interakcií s svoimisosedyami a extracelulárnej matrix, a najmä strát imizavisimosti z inhibíciu substrátu a kontaktov reprodukcie zvýšenú pohybová aktivita zodpovedný za napadnutie tkaniva a ďalšie-vokruzhayuschie schopnosťou stimulirovatprorastanie neoplastických vaskulárnych buniek (neoangiogeneze) v nádorovom tkanive na dodávky obespecheniyaee atď V tomto ohľade nie je prekvapujúce, že počet detekovateľných nádorov kletkahsolidnyh mutácie a iné geneticheskihizmeneny zvyčajne podstatne vyššie ako v bunkách leykozov.Chislo genetickej prestavby často dosahuje neskolkihdesyatkov ňom. Je zrejmé, že na základe bežného rýchlosti mutácie, harakternogodlya normálne bunky, nemôžu vysvetliť vzhľad jedného kletketakogo počtu genetických porúch. Takže pred chempereyti na analýzu role preto-onkogénov a nádorových buniek supressorovv regulácie morfogenetické reakcií a patologické angiogenézu, zvážte mechanizmy genetického nestabilnosti- ďalším dôležitým rysom neoplastických buniek.

3. protoonkogeny a nádorové supresormi v kontrolných geneticheskoystabilnosti

Pozorované v nádorových bunkách vyvolať potlačenie životaschopnosti apoptozapovyshaet buniek prechádzajúcich DNA povrezhdayuschimvozdeystviyam, a tým, samo o sebe zvyšuje veroyatnostsohraneniya genetických porúch. Avšak, v bunke suschestvuyuti inej, viac špecializované zlyhanie systému riadiacej tselostnostigenoma ktorý je tiež charakteristická opuholevyhkletok.

integrity genómu monitorovací systém možno rozdeliť do dvoch skupín: 1), reparačné systémy, ktoré detekujú a ispravlyayuschieoshibki, ktoré vedú k zmenám v sekvencii nukleotidovv DNA a 2) bunkový cyklus riadiaci systém proliferácie predotvraschayuschiedalneyshee buniek, ktoré sa už vyskytli, alebo mogutproizoyti narušeniu štruktúry alebo počet chromozómov ,

Systémy zmeny opravy sú charakterizované, zrejme pre otnositelnonebolshoy nádorov. Avšak, oni môžu zohrávať zásadnú úlohu v rozvoji nádorov nekotoryhform. Tak vrozhdennyedefekty gény, ktorých produkty sú zodpovedné za jeho excízii reparatsiyuDNK spôsobiť xeroderma pigmentosum - syndróm harakterizuyuschiysyarazvitiem viac kožných nádorov v miestach podvergayuschihsyasolnechnomu ožarovanie [80]. Je zaujímavé, že hoci opravy uchastieekstsizionnoy oprava závady spôsobené tým, že tolkoUF žiarením, ale aj rôznymi mutagény / karcinogény [81,82], početnosť výskytu ďalších foriem nádorov kserodermepochti pigment sa nezvyšuje. Transgénnej myši analogichnymidefektami excizní opravy systém je teda označený povysheniechastoty vyvolanie nádorov chemických karcinogénov vnutrennihorganov [82]. Preferenčné výskyt u pacientov s nádormi kože pigmentnoykserodermoy môže odrážať menšie rolhimicheskih faktory znečisťujúcich razvitiinovoobrazovany u ľudí [83].

Vrodené defekty ďalšie opravy systém, ispravlyayuscheyoshibki replikácie DNA, čo vedie k tvorbe nesparennyhosnovany ("nezhoda opravy") Príčina Lincha.Glavnoy rysom tohto syndrómu je vývoj nádorov syndrómu tolstogokishechnika (tzv "dedičná nonpolyposis kolorektalnyyrak") A / alebo rakovina vaječníkov [83-86]. (Preferenčné vozniknovenieimenno črevné nádory s chybami systému opráv môže byť spojený s najvyššou proliferačnej potenciál kletokna spodnej črevných krýpt, čo prirodzene vedie k viac chybám replikácie chastomupoyavleniyu.) Identifikované štyri gény - MSH2, MLH1, PMS1 a PMS2, inaktivačné mutácie ktoré vedú ketomu z [84-86]. Marker deaktivovať niektoré z týchto genovyavlyaetsya ľahko zistiteľné mikrosatelitních nestabilita posledovatelnosteyDNK [83,87]. Porušenie systému opravy nepárové osnovaniyharakterny a pre niektoré formy sporadické (non-dedičné) nádorov: že sa nachádzajú v 13-15% nádorov hrubého čreva, karcinómov žalúdka a karcinóm endometria, ale oveľa menej často (<2%) в другихновообразованиях [83].

Predpokladá sa, že poruchy opravy DNA systému dvunitevyhrazryvov uskutočňované pomocou homológnej rekombinácie, môžu tiež viesť k vývoju niektorých foriem nádorov. Zdá sa, že dokonca ukazuje, že supresorové proteíny BRCA1 a BRCA2, germinálne mutácie, ktoré sú zodpovedné za formyraka dedičné rakoviny prsníka a rakoviny vaječníkov [85,86,88], majú sposobnostyuobrazovyvat komplex s proteínom RAD51 - homológov bakterialnogobelka REC, zodpovedný za homológne rekombináciu a inaktiváciu ("knokaut") Génov BRCA1 a BRCA2 vedie k prudkému povysheniyuchuvstvitelnosti pre g-žiarenie [89-91]. Avšak, zatiaľ čo okonchatelnoneyasno, tiež v rozpore s karcinogenézy funkcie BRCA1 BRCA2 spôsobená týmito, a nie nejaké iné ich aktivnostyami.V Najmä by malo byť poznamenané, že oprava dvojvláknových razryvovDNK sa vyskytuje v určitých obdobiach bunkového cyklu, ostanovkav čo výrazne zvyšuje účinnosť procesu. Je možné, že schopnosť BRCA1 proteínu zvyšuje expresiu p21WAF1 / CIP1 cherezr53 závislých a p53-nezávislé mechanizmy [30,31], a naopak, na schopnosť inhibovať transaktivační Myc proteín [92] napravlenaimenno k zástave bunkového cyklu v poranených buniek.

V prípade porušenia opravy systémov a súvisiacich "nukleotidnayanestabilnost" že sa zúčastňuje vzniku určitých foriem relatívne nebolshogochisla nádorov, potom "chromozomálne nestabilita"Vyplývajúce z porušenia normálnej regulácii bunkového cyklu, je charakteristické, zdá sa, že pre veľkú väčšinu solidnyhopuholey. Bunkový cyklus sa predpokladá, existenciu tzv"prechody" (Kontrolné body), prechádzajúcej kotoryhvozmozhno len v prípade normálneho ukončenia predchádzajúceho Etapa bez poškodenia. Zapíšu aspoň štyri takéto body: v G1, S, G2 a "bod Skúšobná zostava vretena"v mitóze [27,93-95].

Checkpoint v G1. Hlavnou požiadavkou na bunkovej vstupayuscheyv S-fáze - neporušenosť DNA, pretože replikácie poškodené DNKprivedet pre prenos genetickej abnormality potomstvo. Preto sa bunky vystavené mutagénnych vplyvov, ktoré spôsobujú DNA zlomov (UV a G-žiarenia a ďalšie alkylačné činidlá.) Ostanavlivayutsyav G1 a vstup do S-fázy [95,96]. Doraz v G1 nablyudaetsyane iba po účinky poškodzujúce DNA, ale aj s drugihsostoyaniyah, vrátane vedú k porušovaniu chromozomálnych zatiaľ čo predchádzajúca bunkového cyklu mitóza (raskhozhdeniemhromosom) [97], ak nie vremyamitoza v segregácii chromozómov, čo vedie k tvorbe mikrojadier [ 98], a tiež na razrusheniimikrotrubochek ktorý sa následne môže spôsobiť nežiaduce mitózy [99]. Doraz v G1 môžu byť nevratné, ako v prípade nablyudaetsyav g-žiarením [100] alebo reverzibilné, zaleje sa okonchaniemdeystviya faktora, jeho spúšťa, napríklad, ak je zásoba nukleotidov vosstanovleniinormalnogo [56,101] alebo obnovy sistemymikrotrubochek [98].

Checkpoint v S-fáze monitoruje správnu replikatsiiDNK. Najmä zastávka v určitom období v S-fáze nablyudaetsyapri chýba nukleotidy v bunkách, nezastavil v žiadnom silukakih dôvodov G1 [102].

Checkpoint v G2. poškodenie DNA a iné poruchy vyzyvayutostanovku buniek nielen v G1 a S-, ale v kletochnogotsikla G2-fázy. Takto zistených lézií bol zmeškaný prohozhdeniipredyduschih kontrolných stanovištiach alebo prijaté v následnom stadiyahkletochnogo cykle. Okrem toho, v G2-fázy je detekovaný polnotareplikatsii DNA a buniek, v ktorých je DNA nedoreplitsirovana nie je vhodyatv mitózy [103].

Sverochnaya montáž bod vretena (vreteno montáž checkpoint) .Vo sa zabránilo nesprávnemu prideľovanie chromozómu buniek v metafáze zaderzhivayutsyav, až sa všetky kinetochores sú prikreplenyk mikrotubuly. Zničenie nepripojenej kinetochores lazernympuchkom iniciuje anafáze nástup [104], pri ktorom chromozómy proiskhodyatotstavanie nie je pripojené ku deliace hriadeľ a obrazovanieiz je mikrojadier. Rozhodujúcu úlohu v indukcii metafazeigrayut zastaviť meniace sa interakcie spojené s kinetohoramibelkov BUB1, BUBR1, MAD1 a MAD2 [105,106].

Ukázalo sa, že nádorové bunky sú charakterizované zmenami komponentovsverochnyh body bunkového cyklu, zmeny sú buď snímače alebo efektory sprostredkovanie bunkového cyklu. Tak, inaktivácia kontrolného bodu Vreteno svyazannayas MAD1 narušeniu a MAD2 funkcie pozorované v niektorých karcinómu sluchayahraka prsníka a leukémie T spôsobené virusomHTLV-1 (MAD1 je priamym cieľom onkoproteínov Tax Tento vírus) a BUB1 a génové mutácie identifikovanej BUBR1 sluchaevraka v malej časti hrubého čreva [83.105]. Avšak, významne zvyšuje hodnotu pre inaktiváciu supresorové disfunktsiyanekotoryh protoonkogenů a kontrolnými bodmi bunkového cyklu, v chastnostir53, pRb, Myc a Ras (obr. 6).

Obr. 6. "kontrolný bod" (Kontrolné body) kletochnogotsikla a podieľajú sa na regulácii niektorých nádorových supressor onkogénov (vysvetlenie v texte)

p53 je kľúčovým prvkom niektorých sverochnyh tochek.Kak vyššie uvedených (pozri bod 2) je aktivovaná v reakcii rad nežiaducich účinkov, vrátane genetických porúch privodyaschiek - zlomy DNA [28,59], nedostatkom pulanukleotidov [56], zničenie mikrotubuly [98], v neprítomnosti mitotický segregatsiihromosom [97] alebo jej nesprávne ukončenie, privedsheek tvorby mikrojadier [98]. V tomto prípade sa senzory poškodenia DNKyavlyayutsya očividne DNA proteín kinázy a / alebo ATM proteín (ataxia-TeleangioectasiaMutated), majú schopnosť, na jednej strane, koncov raspoznavatsvobodnye DNA a druhý - fosforylovať p53 na Ser-15, čím sa zabráni jeho väzby proteín Mdm2, posleduyuschemutransportu a degradácia jadra [14,28]. Senzory ostatné vysheupomyanutyhanomaly a vysielacie cesty, keď sa signál p53 nimi sú stále nejasné.

Dôsledkom je zmena aktivácia génu p53 ekspressiireguliruemyh je, napríklad Bax BCL2 et al., Kontroliruyuschihapoptoz (viz. Predchádzajúce časť) a p21WAF1, GADD45 (Rast Arrestand poškodenie DNA indukované), ktorého expresia vedie k ostanovkekletochnogo cyklu [56,57 , 59]. V dôsledku toho je bunka, v ktorej uzheproizoshli alebo môže dôjsť iba genetické zmeny libogibnet výsledok indukcie apoptózy alebo zastavenie vG1- alebo G2-, a niekedy aj v S-fáze bunkového cyklu. Vyberte si medzi dvumyavozmozhnymi reakcie buniek na aktiváciu p53 - apoptózy a ostanovkoykletochnogo cyklu - závisí na mnohých faktoroch: gistogeneticheskogotipa buniek (napríklad u normálnych fibroblastov, ako pravidlo, je zastavenie bunkového cyklu, zatiaľ čo limfotsitah- apoptózy), stupeň aktivácia p53 (s rastúcou jeho úroveň pravdepodobnosti ekspressiipovyshaetsya apoptóza), úroveň funkčnej aktivnostisignalnogo cesta p21WAF1-pRb-E2F, ktorý je zodpovedný za ostanovkuv G1 (vo fibroblastoch inaktivovaných alebo p21WAF1 nablyudaetsyaapoptoz pRb) a t. d. [56,57,59] a miesta zastavenia bunkového tsiklaopredelyaetsya predovšetkým tie, v ktorej fáze bunky, keď bunka tsiklanahoditsya zvýšenie expresie p53 [107] a kakimfaktorom spôsobil jeho aktivácii [56]. Porušenie funkcie p53, harakternyedlya najviac rôznych ľudských nádorov, znachitelnooslablyayut kontrolných funkcií kontrolných bodov bunkového tsiklai súčasne inhibujú indukciu apoptózy [106,108], že naryadus niektoré iné následky p53 dysfunkcie, chastnostiutratoy mechanizmus obmedzujúce tvorbu dopolnitelnyhtsentrosom [109], čo výrazne zvyšuje pravdepodobnosť proliferiruyuschihkletok s samovoľne vznikajúce alebo indukované geneticheskimianomaliyami - zmeny v počte chromozómov [110-112] a roztrhnutiu irekombinatsiyami chromozómy [110,112,113] alebo amplifikácie otdelnyhgenov [112,114-116]. Je dôležité zdôrazniť, že normalnoyfunktsii rekonštitúcii p53 v bunkách, ktoré ju stratili, naopak vedie k výskytu genetických porúch umensheniyutempa [111].

Destabilizácia genómu pozorované v rozpore s drugihopuholevyh supresor, najmä pRb. Avšak, v tomto rozmedzí sluchaechastota vzhľadu a genetických zmien v delyaschihsyakletkah výrazne nižšie ako v bunkách s p53 dysfunkciou. To je pravdepodobne spôsobené tým, že sa inaktivácia pRb zoslabuje bodu G1 iba rabotusverochnoy (obrázok 6), ale významne neovplyvňuje sverochnuyutochku v G2, a čo je najdôležitejšie - neblokuje apoptózu p53-závislé anomalnyhkletkah.

Aktivácia niektorých protoonkogeny môžu oslabiť rabotusverochnyh body bunkového cyklu (Obr. 6), a v dôsledku toho, uvelichivatgeneticheskuyu nestability. Napríklad nadmerná expresia Myc pozvolyaetpreodolet p21WAF1 inhibičný účinok na cyklin D-CDK4 a cyklin E - Cdk2, a tým zrušenie zastávku v G1, spôsobuje aktiváciu p53. Hyperfunkcia Ras môže tiež fungovať vyzyvatoslablenie kontrolné body G1 a G2 a indukovať geneticheskuyunestabilnost, avšak tieto účinky sa môže prejaviť iba v bunkách, ktoré majú určité anomálie p53 reguluje signálnych dráh [117].

Tak, spoločné malígne ochorenie v humánnej izmeneniyaopuholevyh supresor (inaktiváciu p53, pRb a vozmozhno, p16INK4a-p19ARF) a / alebo protoonkogenů (aktivácia myc, Ras, a prípadne ďalšie) vedie k dysfunkcii kontrolnými bodmi bunkového cyklu a nestabilnostigenoma. Okrem toho, nádorové bunky prirodzene vyyavlyayutsyaizmeneniya a iné gény zodpovedné za podderzhanietselostnosti genómu. Okrem toho, kongenitálna mutatsiine iba inaktiváciu p53 alebo pRb, ale aj niektoré gény reparácie sistemneizmenno vedú k rozvoju určitých nádorov. Etosvidetelstvuet kľúčovú úlohu genetickej nestability vgeneze nádorov a / alebo ich ďalšieho vývoja. Hoci povyshennayanestabilnost genóm pravdepodobne nie je striktne neobhodimoydlya tumorigeneze, že je prakticky nemožné, bez toho aby došlo k dostatočného počtu vodných bunkových mutácií, ktoré definujú rast zlokachestvennyyharakter solídnych nádorov. Vytvorenie kletochnyhpopulyatsy rôznorodosť, genetickú nestabilitu neustále predostavlyaetmaterial pre odber viac autonómne a agressivnyhkletok.