Onkologiya-

B.P.Kopnin

Cancer Russian Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

01 0203 04
4. onkogény, nádorové supresormi a poruchy bunkovej morfogeneticheskihreaktsy

Bright Charakteristickým rysom nádorových buniek"antisociálne" druh správania, ktoré je spojené v prvej ochereds poškodením normálnych morfogenetické reakcií - strata chovu kontaktnogotormozheniya, získavanie schopnosť proliferatsiinezavisimo pripevnenie k podkladu, sa mení adgezionnyhvzaimodeystvy, tvar a motility buniek, atď Tieto narusheniyavmeste s niektorými ďalšími vlastnosťami, najmä sposobnostyusekretirovat proteolytických enzýmov a angiogénnych faktorov, rast predopredelyayutinvazivny znak (penetrácia do okolitej zdorovyetkani) a následne metastázy (tvorba vtorichnyhochagov nádoru) [118]. Primárnou úlohou v vozniknoveniiukazannyh vyššie uvedených porúch morfogenetické reakcie hrajú izmeneniyafunktsii protoonkogeny a / alebo nádorové supresorové (Obr.7, 8).

Obr. 7. Zmeny v aktivite supresorových proteínov a kontroliruemyhprotoonkogenami signálnych dráh, ktoré určujú prílohu závislosť kletokot na substrát a reprodukčné inhibícia kontaktu (vysvetlenie v texte)

Obr. 8. Nastaviteľné onkogén signalizačných dráh otvetstvennyeza zmení morfológiu a fenotyp pohybového neoplasticheskihkletok (vysvetlenie v texte)

Inherentnú normálna bunka kontaktné inhibícia reprodukcie (zastavenie proliferácie v kontakte okruzhayuschimikletkami) sa vzťahujú predovšetkým na zvýšenej expresiu p16INK4a a opuholevyhsupressorov p27Kip1 [37119120], uvedené obuslovlivaetnedofosforilirovanie pRb a blokuje vstup do S-fázy [17] (časť 1). dráha signálne transdukcia z plazmatické membrány kingibitoram kinázami závislými na cyklin sú nejasné. Len to, že zvýšenie expresie v epitelových bunkách E-cadherinu vďaka transdukciu génu, čo vedie k akumulácii p27Kip1 iostanovke rastu buniek [121]. V poslednej dobe je dôkaz o existencii epitelových bunkách iný spôsob blokovania kletochnogotsikla v reakcii na zriadenie medzibunkových kontaktov. Bolo preukázané, že tvorba epitelové vrstvy spôsobuje akumuláciu p53, zatiaľ čo mutácie E-cadherinu a / alebo disociáciu medzibunkových kontaktov, naopak spôsobujú destabizatsiyu p53 a, v dôsledku toho, vplyvu prekraschenieingibiruyuschego p21WAF1 na cyklin - CDK. Pretože sa toto, že je možné, že onkogénny potenciál E-cadherinu mutácie zodpovedné za vývoj žalúdočných a dedičných foriem rakovinových nádorov mnogihdrugih [122], aspoň čiastočne obuslovlenizmeneniyami regulácie bunkového cyklu, apoptóza a kontrolné geneticheskoystabilnosti [123].

Spolu s inaktiváciou radu nádorových supresor (E-cadherin, p53, p27Kip1, pRb), indukovaných mutácií alebo viazať sa k virusnymionkobelkami (pRb - c E1A, E7, T-SV40 p53 - c E1B, E6, T-SV40-p27Kip1 - c E1A atď. [7,10,124]), k strate kontaktu môže dôjsť k tormozheniyarazmnozheniya protoonkogenů a hyperfunkcia, modifitsiruyuschihaktivnost signálne dráhy CDK-pRb-E2F. Najmä mozhetbyt spôsobené zvýšenou expresiou alebo aktivácia Myc protoonkogenaRas (prvá príčiny degradácie a p27Kip1 transaktivační cdc25A, druhý - p27Kip1 degradácie a zvýšená expresia cyklin D1, viď 1.).

Nezávislosť od upevnenie na extracelulárnej matrix (anchorageindependence). Prežiť a množiť, by mali byť normálne typy kletkibolshinstva pripojené k extracelulárnej matriksu.Dva hlavné faktory sú základom tohto javu: nesposobnostrostovyh faktory aktivujú nepripojených buniek kompleksytsiklin E - CDK2, zodpovedné za vstup do S-fázy [125], a v mnohých induktsiyaapoptoza typy buniek v neprítomnosti adhezívnych interakcií (tento typ apoptózy má zvláštne meno "anoikis") [126]. A potlačenie proliferácie a indukciu apoptózy v neprikreplennyhkletkah môže byť spojená s aktiváciou p53 vyvolaného otkrepleniemkletok zo substrátu a neprítomnosť signálov z integrinových receptorov [58.127]. Pre potlačenie vstupu do S-fázy pridanie signalnogoputi aktiváciu p53-p21WAF1, sa zdajú byť zodpovedný akkumulyatsiyap27KIP1 aj vzor je pozorovaná v neprítomnosti kontaktovkletok matice [127,128]. Avšak okrem spustenie ovládacieho mehanizmovnegativnogo proliferáciu (blokuje vstup do S-fázy, je indukcia apoptózy) v reakcii na oddelenie buniek od matriksasuschestvuyut a nezávislé mechanizmy zvýšená proliferáciu prežitie buniek zahájená väzbou integrínov na belkamivnekletochnogo matice a následná aktivácia neretseptornoytirozinkinazy FAK (fokálna zlepenia kinázovej - kľúč uchastnikaperedachi signály z integrinových receptorov fyzicky vzaimodeystvuyuschegos cytoplazmatickú doménu b-podjednotku integrínu [118 , 126]) Po prvé, väzbu integrínov na matricu a aktivácia FAK neobhodimydlya priechod mitogénnej signál z receptory rastového faktora (EGF, PDGF) do konečnej MAP kinázy -. ERK1 / 2. (B neprikreplennoykletke signály z týchto rastových faktorov sú blokované na promezhutochnoyMAR kinázy MEK1, čo v dôsledku niektorých neznámych dôvodov ešte fosforylovať svoj cieľ. - ERK1 / 2 [64]) Po druhé, aktiviruyaRas cez adaptér proteínu SHC, integrinové receptory nie sú tolkostimuliruyut mitogénnej signálu, ale aj potláčajú anoikis (apoptóza), sa zdá byť spôsobená aktiváciou signálne dráhy Ras-PI3K-PKB / Akt, [126] (viď obr. 2 sekcie).

Ak vychádzame z existencie niekoľkých mechanizmov, opredelyayuschihzavisimost životaschopnosť a / alebo množenie buniek z ich svyazyvaniyas matricu, je zrejmé, že pre vznik harakternoydlya tumor nezávislosti buniek z adhézne vzaimodeystviyneobhodimo, zdá sa, že niektoré udalosti, ktoré na jednej strane umožňuje by na prekonanie účinkov supresor p53 (mutácie / deletsiietogo génu, zvýšená expresia onkogénu MDM2 a kol.), a / alebo p27Kip1 (mutácie / deletsii- zvýšená expresia onkogénov RAS a MYC, privodyaschayak Degras ation proteínu, atď), a druhý -. bypass preryvaniemitogennogo signálu na MEK1 kinázy (napr. v dôsledku aktivatsiibelkov Src alebo Myc, čo spôsobuje aktiváciu cyklin E -Cdk2) a blokové anoikis cez cestu signálu Ras-PI3K-PKB / Akt.

Zmeny tvaru a pohyblivosť buniek. Zmena tvaru (morfológia) - charakteristické vlastnosti nádorových buniek, čo umožňuje pri mikroskopicheskomissledovanii diagnostiku malígne transformáciu. Vosnove morfologické poruchy sú prepojené izmeneniyatsitoskeleta, adhezívne interakcie buniek medzi sebou uc extracelulárnej matrix. Stručne povedané, sú vyjadrené v rozpore formirovaniyafokalnyh kontaktov a zhoršenie prichytenie buniek na matricu, dezorganizácie aktínu mikrovlákien systému. To privoditk zmeny v aktivite pseudopodiami a pohybu znak kletok.V všeobecne pozorovaného podobá zmeny pochádzajúcich normálne bunky pôsobením cytokínov motogenic - faktory, ktoré stimulujú pohyb buniek. Avšak, tzv lokomotornyyfenotip v nádorových bunkách sú zvyčajne silne prehnané, ktorý umožňuje rozlíšiť morfologicky z nádorových buniek dvizhuscheysyanormalnoy buniek.

Molekulárne mechanizmy, ktoré stoja vznik lokomotornogofenotipa ako v normálnych bunkách v motogenic stimulov bolo počas neoplastické transformácie, to je ešte zďaleka jasné. Vyyavlenylish niektoré kľúčové uzly v prekrývajúcich sa signálnych obvodov zodpovedné za výskyt týchto zmien. Ako je známe, mnogietsitokiny (napr., HGF / SF, EGF, FGF, PDGF, IGF-1, atď.). Yavlyayutsyaodnovremenno a mitogény motogenic a [118]. Tak, HGF / SF (HepatocyteGrowth faktor / scatter faktor) je silným mitogénom pre hepatocyty, ale motogenic pre rôzne epitelové bunky, najmä kletokmolochnoy žľazy endoteliálne bunky a ďalšie. Motogenic účinok HGF / SFzavisit z spôsobuje stimuláciu Ras-Raf-MAPK signálnych dráh : toto je dokázané jeho zrušenie na inhibíciu MEK1 signalizácia funkcie blokovania ERK1 / 2 [129-131]. V rovnakej vremyaodnogo iba zvýšiť Raf aktivitu, zrejme nedostatochnodlya demontáž v epitelových bunkách E-cadherinu a mezhkletochnyhkontaktov stimuláciu pohybu buniek - potreba odnovremennayaaktivatsiya a PI3K, ktoré, keď sa môže HGF / SF pôsobí indutsirovatsyakak Ras-dependentný a Ras- o nezávislé signálne dráhy [130,132]. Efektory PI3K, zodpovedné za implementáciu motogennogoeffekta neznáma. Len to, že žiadny PKB / Akt, alebo Rac samipya sám o sebe neposkytuje [130], aj keď základná hodnota aktivnostiRac sa zdá byť nevyhnutné na vykonávanie preusporiadanie tsitoskeletai separácia medzibunkovej kontaktu požadované pre pohyb [132]. Je tiež ukázané, že jedným z dôležitých účinkov vyzyvaemyhHGF / SF buniek LMS znižovanie ekspressiigena fibronektínu, ktoré môžu ovplyvniť interakciu adhézie medzi matricou a pohyb [133]. Mutácie v géne receptora HGF / SF (protoonkogenaMet), čo vedie k trvalému stimulácii jeho tirozinkinaznoyaktivnosti sú onkogénne môžu spôsobiť morfologicheskuyutransformatsiyu v kultivovaných bunkách in vitro [134] a otvetstvennyza vývoj dedičné papilárne karcinóm obličiek, ako aj nekotoryhdrugih ľudských ochorení (tabuľka 1). , Molekulárna základ motogennyheffektov iné cytokíny, študovali horšie, ale predpokladá sa, že, rovnako ako v prípade, že HGF / SF, sú spojené s stimuláciu Ras-Ras-MAPK PI3K signálnych dráh [135-139].

Konštitutívny expresia aktivovanej onkogény ras vyzývajú vo fibroblastoch a epiteliálnych buniek a k dramatickému nárastu lokomotornoyaktivnosti trvalé morfologické zmeny charakteristické dlyaneoplasticheskih buniek [140141] (poznámka sa však, že tieto izmeneniyahorosho prejavuje len v bunkách s abnormálnym p53 a / alebo p16INK4a-ciest reguliruemyhsignalnyh - v iných prípadoch, v závislosti od Ras permanentnuyugiperekspressiyu môže byť vyvolaná buď apoptózu alebo ostanovkav G1, čo znižuje závažnosť Ras vyvolané morfologické hizmeneny [117,142]. Predpokladá sa, že niekoľko effektorovRas primárne Raf a GTPase rodiny Rho (Rac, cdc42, Rho), zodpovedný za prejav morfologické transformácie stimulácie pohybovej aktivity nádorových buniek [20,143] (obr. 8). Rovnako ako v prípade motogenic účinky cytokínov klyuchevuyurol tu, zdá sa, že hrá aktivácia dvoch signálnych dráh:. Ras-PI3K-Rac a Ras-Raf-EKR [20,143-145] Pre transformáciu fibroblastov, samozrejme dostatočne konštitutívne aktivácia niektorý z týchto putey.Deystvitelno, transdukcia aktivovaného Rac1, ako aktívny rovannyhRaf, Mos (ako Raf stimuluje MEK1), alebo pomocou MEK1 mozhetvyzyvat morfologickú transformáciu hlodavcov fibroblastov [146-150], a blokovanie v Ras-transformovaných buniek alebo funkcie MEK1, alebo Rac, aj keď to vedie k čiastočný zvrat morfologicheskihizmeneny ale nebráni transformáciu [148,151]. Na zhevremya v epiteliálnych bunkách, transformuje dobré onkogenomRas aktivácia Raf-EKR-kaskáda je nedostatočná spôsobiť morfologicheskuyutransformatsiyu [149]. Expresia aktívneho Rac pripojený epitelialnysmkletkam niektoré známky transformovaného fenotypu (ako pervuyuochered tvorbu lamellipodia a raffling membrán [143,152]), ale silný morfologické transformácie vykoná, zdá sa, že iba pri aktivácii spoločnej Rac-dependentný a Raf-EQF signalnyhputey [144.153].

Na molekulárnej udalosti zodpovedné za aktiváciu morfologické transformatsiyupri Rac a Raf-EQF signálnych dráh známe veľmi malo.Stimulyatsiya MAP kinázy ERK1 / 2 vedie, ako je známe, že aktivuje ryadatranskriptsionnyh faktoroch, najmä ELK1, Fos, SRF. Všimnite si, že jednou z najdôležitejších dôsledkov hyperfunkcia Rac je stimulyatsiyadrugogo aktivácia kaskády kinázy MAP (Obrázok 8.), v konečnom produkte JNK kotorogo- - spôsobí, že aktivácia transkripčných faktorov Jun a ATF2.Takim spôsob a Raf-ERK- a Rac-JNK-signálnych dráh reguliruyutaktivnost AP-1 transkripčný komplexy (pozostávajúca z gomodimerovJun / Jun heterodiméry alebo Jun / FOS), ktorého funkcia predstavlyaetsyavesma dôležitá pre indukciu morfologických zmien. Na etomsvidetelstvuyut ako schopnosť onkogénu spôsobiť Jun transformatsiyukletok [154,155], a reverziu transformovaných fenotipapri Jun potlačenie funkcie [156.157]. Je však možné, chtotransformiruyuschy potenciál Jun (AP-1) nie je spojený s priamym cieľom deystviemna upravujúce adhéznych interakcií organizatsiyutsitoskeleta a lokomócie, a pre vytvorenie autokrinný produkciu slučka obuslovlennoystimulyatsiey rastových faktorov / motogenic (EGF a kol.), Ktoré vo svojej ďalej aktivuje Ras a jeho efektory v chastnostiRac druhej rodiny Rho GTPázy (cdc42, RhoA), morfológia zmeny otvetstvennyeza [155,157] (obr. 8). Tak sa predpokladá, že tvorba lamellipodiem poskytuje RAC a raffling, Cdc42- spôsobuje tvorbu filopodií a RhoA sa podieľa na formirovaniifokalnyh kontaktov a stresových vlákien [143.152].

Existujúce modely zvážiť tvorbu Lamelopodia kaksledstvie zvýšenie Rac indukovanej aktivity proteínu Por1 [126152], výskyt stresových vlákien - v dôsledku aktivatsiimiozinfosfatazy pôsobením Rho-kinázy a tvorba fokalnyhkontaktov - v dôsledku väzby na cytoskeletu aktínu a gelsolinem belkovprofilina stimulované fosfatidilinozitolbifosfatom- jeden z cieľ Rho [126152]. To je nejasné, však všetky tieto reakcie obespechivayutsyali signalizácie výhradne medzi tsitoplazmaticheskimibelkami alebo zmeniť sadu aktívnej transkripcie faktorovtakzhe prispieva k týmto procesom.

Tak, dominantnú úlohu v získavaní morfologické transformácii fenotypu pohybového hrá samozrejme protoonkogeny, zmeny, ktoré vedú k aktivácii proteínu činnosť vznikla semeystvaRas a / alebo jeho efektor - PI3K, Raf a prípadne, RalGDS. Zdá sa, že iba celok, ktoré spôsobujú zmeny v regulácii aktivnostipsevdopody, montáž / demontáž cytoskeletu a fokálnej kontaktovpri súčasné zmeny v aktivite veľkého súboru transkriptsionnyhfaktorov poskytuje nakoniec nákup taknazyvaemogo bunky "kompletne transformovala" fenotyp, ktorý určuje agresívne charakter rastu. Je však potrebné pripomenúť, že pre manifestáciu týchto zmien vyžadujú inaktivačné opuholevyhsupressorov (p53 p19ARF a / alebo p16INK4a), chrániaci výskyt organizmot nej klonov buniek konštitutívne aktivirovannymiRas-MAP-kináza signálnych dráh. Okrem toho, transformácia vyrazhennostmorfologicheskoy lokomócie a schopnosť zvýšenie expresie umenshayutsyapri nejaký iný nádorový supressorov- E-cadherin [118] a pRb [158]. Okrem toho, ďalšie dva neoplastickými bunkami vazhneyshihpriznaka - uľahčenie tormozheniyarazmnozheniya kontakt a nákup od nezávislosti substrátu - zavisyatv predovšetkým na inaktiváciu určitých nádorových supresor (p53, p27Kip, Rb, E-cadherin). Z tohto dôvodu je zrejmé, chtodlya vzhľad charakteristiky nádorových buniek izmeneniymorfogeneticheskih reakcie vyžadujú viac genetických udalostí (mutácie), ktoré majú vplyv a nádorové supresormi a preto-onkogény.

5. onkogény a nádorové supresormi v patologickej angiogenézu

Patologické angiogenézu - tvorba siete kapilár endotelialnyhkletok lemujúcich malé žilky - predpoklad pre nádor uzlín dalneyshegorosta, dosiahli priemeru 2-4 mm [118.159] .Priobretenie schopnosť stimulirovatproliferatsiyu neoplastické bunky a migráciu endoteliálnych buniek je zrejme súvisí s dvoma hlavnými udalosťami: zastavenie sekrécie faktorov, ktoré inhibujú angiogenézu (thrombospondin et al.), a uvelicheniemproduktsii cytokíny sú rastové faktory a motogenic dlyaendoteliotsitov (nad asi striedavo VEGF a FGF, EGF, TGF-a), sprevádzané zvýšenou sekréciou a / alebo aktivity proteázy, ktoré poskytujú extracelulárnej matrix proteolýze a tkanivo endoteliotsitovv neopláziu.

Kľúčovú úlohu pri nástupe angiogénny fenotyp neoplasticheskihkletok hrá zrejme nádoru supressorar53 funkciu inaktivácie, ktorý riadi expresiu niekoľkých inhibítorov a stimulyatorovangiogeneza. Preto gény trombospondin 1 a 2, je mishenyutransaktivatsionnogo kroky p53 [160,161], a p53 transkpitsiyu genaVEGF naopak inhibuje [162,163]. Spoločne s sposobnostyur53 aktivovaná v reakcii na hypoxii [164], Tento predopredelyaetesche jeden mechanizmus, ktorým môže normálny funktsionirovanier53 ochranu proti rastu nádoru: hypoxia, voznikayuschayav centrum neoplastickým uzlík indukuje p53 a ako sledstvieapoptoz alebo zastavenie bunkového cyklu, sprevádzané povysheniemsekretsii trombospondin a zníženie expresie VEGF, ktorý dolzhnopredotvraschat neovaskularizácie uzol. Prirodzene preto chtoinaktivatsiya p53 môže byť dôležitým krokom v získavaní sposobnostistimulirovat angiogenézy. V skutočnosti, analýza mehanizmovvozniknoveniya angiogenního fenotypu v ľudskej fibroblastahbylo zistené, že vo väčšine prípadov inaktivatsiyar53 je počiatočná udalosť [165].

Pre ďalšie zvýšenie schopnosť stimulovať angiogenézu mozhetprivodit expresie onkogénov, najmä semeystvaRAS onkogény, čo spôsobuje transkripčný aktiváciu AP-1 komplex, a v dôsledku toho, na jednej strane, zvýšená sekrécia VEGF, kotorogosoderzhit génových responzívne prvky pre AP-1 [165-169], a na druhú, - množstvo zvýšenej produkcii matrixových metaloproteinázy (MMP-9 / kolllagenazaIV, MMP-1, atď.) [169 až 171], ktorých gény sú tiež upravené AP-1 [172.173] a ďalších Ras indukovatelný transkripčné faktory, najmä Ets1 [172,173].

Je potrebné poznamenať, že sled udalostí privodyaschihk vývoj angiogénny fenotyp môže byť rôzne: v fibrosarkomahu transgénnych myší vzhľad angiogénny fenotyp initsiirovalosne mutácie p53 a zvýšená expresia Junbo a c-Jun komponentovkompleksa AP-1, a z toho vyplývajúce zvýšenie sekrécie opuholevyhkletok FGFb [174] , Údaje o úlohe onkogénov a ďalších iopuholevyh supresormi v regulácii angiogenézy. Tak, Myc podavlyaettranskriptsiyu trombospondin 1 [26], zatiaľ čo nádorové supressorVHL, mutácií, ktoré spôsobujú syndróm von Hippel-Lindau (razvitiemnozhestvennyh hemangiómy) a renálny karcinóm [175] (tabuľka 2), regulácia osuschestvlyaetnegativnuyu VEGF génovej expresie vo strómy kletkahgemangiom [176] a renálna epiteliálne bunky [177]. Je teda zrejmé, že zmeny v aktivite určitých nádorových supressor onkogénov zohrávať kľúčovú úlohu pri stimulácii angiogenézy.

6. Úloha onkogénov a nádorových supresor v získavaní sposobnostik metastáz

Metastáza - tvorba sekundárnych ohnísk nádoru rosta- najnebezpečnejšie prejavy progresie nádorov, yavlyayuscheesyaosnovnoy príčina smrti u pacientov s rakovinou. Dať metastázy, bunka musí získať rad vlastností: schopnosť prenikať do glubinuokruzhayuschih normálnych tkanivách (vrátane krvi alebo limfaticheskiesosudy), schopnosť prežiť po zásahu v cievach a zatempenetrirovat je a množiť sa v nezvyčajné pre tento tipakletok mikroprostredie, dáva nové zameranie rastu nádoru [118] .Tak, schopnosť metastázovať vytvorená izkompleksa jednoduchšie funkcie podstatnú časť ktoré- získavanie pohybového fenotyp a zvýšenie proteolytické aktivitu, schopnosť stimulovať angiogenézu a vytvárať únikové cesty temsamym nádorových buniek z primárneho nádoru, vozniknovenienezavisimosti zo substrátu a potlačenie apoptózy - už rassmotrenav predchádzajúcich častiach. Vzhľad každej z týchto príznakov uvelichivaetveroyatnost rozvoja metastatického potenciálu. Avšak naiboleevazhnymi reprezentovanej gény a proteíny, ako je p53, Ras a Src, zmeny, ktoré vedú k vozniknoveniyusrazu aktivity niekoľkých zložiek metastatického fenotypu rovnako, Krometogo - na genetickej nestability, ktorá uľahčuje vzídení dopolnitelnyhpriznakov potrebný pre metastázy. Je zaujímavé, že p53, čo výrazne zvyšuje dysfunkciu sposobnostkletok metastázovať v modelových systémoch in vivo [58178179], okrem iného priamo aktivuje transkripciu nedávno otkrytogogena KAI1 [180] - transmembránový proteín tvoriaci kompleksys E-cadherin. Strata expresiu proteínu KAI1 vzhľadom vtom vrátane inaktiváciu p53 [180], prirodzene obnaruzhivaetsyav rôznych ľudských nádorov v neskorých štádiách ochorenia (60-90% rakoviny prostaty, pankreasu a mliečne žľazy, melkokletochnogoraka pľúc, hepatocelulárny rakovina, atď.) [181- 185], a expresie vosstanovlenieego spôsobuje inhibíciu metastatického procesu [186-188]. Vápnik viažuci proteín S100A4 / MTS1 / Caple (metastazin), naopak, je nadmerne exprimovaný v neskorých štádiách vývoja razlichnyhnovoobrazovany ľudského [189], a má schopnosť napádať a pridavatkletkam metastatické potenciál [190-192]. Egoekspressiya tiež indukuje pleiotropické efekty: vedie kumensheniyu obsah E-cadherin [193], inhibíciu syntézy ingibitorametalloproteinaz TIMP-1 [194], zmeny dynamiky regulácie reorganizatsiytsitoskeleta v dôsledku inhibície fosforylácie tyazheloytsepi myozínových [195], a prípadne aj k odlúčeniu a funktsionalnoyinaktivatsii p53 [ 189].

Samozrejme, že zmeny popísané vyššie nie sú vyčerpávajúce perechenkontroliruemyh nádorové supresormi a / alebo protoonkogenamipriznakov že môžu zohrávať významnú úlohu pri priobreteniisposobnosti metastázovať. Tak veľký záujem predstavlyaetopisanny G.I.Deychman tzv "H2O2CA + PGE"fenotyp spočíva vo zvýšení antioxidačnú aktivitu sekretsiiprostaglandina E2 a v dôsledku toho, dokonca aj v obstarávacích bolsheyustoychivosti faktorov prirodzenej imunity získaných protinádorovú rezistenciu [196.197]. Tento fenotyp indutsiruetsyav kultivovaných buniek in vitro transdukcia opredelennyhizoform onkogénu v-src, ale nie iné študovanej gény (aktivirovannyyH-rás, myc, bcl2, mutant p53, E1A, LT SV40) alebo vzniká vprotsesse rast nádoru in vivo, vyznačujúci sa tým, metastatické sposobnostkletok koreluje s ono. Je zrejmé, že v najbližších niekoľkých rokoch čakáme na ďalšie významné objavy, ktoré vrhajú svetlo na mechanizmy metastazirovaniyai úlohu v týchto procesoch nádorové supresormi a onkogény.