Onkologiya-

B.P.Kopnin

Cancer Russian Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

1.februára
1.2. Mechanizmy charakteristických vlastností neoplasticheskoykletki

Akvizícia uvedené vlastnosti spolu s pridruženou narusheniyamiv signalizačné dráhy, ktoré riadia bunkovú odpoveď na ekzogennyei endogénnych regulačné faktory. Kľúčovú úlohu v ich vozniknoveniiigrayut zmeny v regulácii bunkového cyklu, apoptózy, migrácia niektorých ďalších základných procesov bunkovej aktivity.

1.2.1. Porušenie regulácia bunkového cyklu

Poruchy regulácie bunkového cyklu, ako je založený vazhneyshihsvoystv neoplastických buniek v oboch dostatočnosť proliferativnyhsignalah (znižuje potrebu externý signály pre iniciáciu udržanie proliferácie) a necitlivosť na rast-supressiruyuschimsignalam. Okrem toho sa do značnej miery určuje geneticheskuyunestabilnost a zhoršené diferenciáciu buniek.

Pozorovaná niekoľko fáz počas prípravy buniek rozdeliť a tvorba nich dvuhnovyh buniek - G1 fáza, v ktorom je syntéza idetpodgotovka S fázy DNA - DNA replikácie vo fáze G2, čo je prípravok pre mitózy, a, nakoniec, v skutočnosti mitoz- proces bunkového delenia na dva nové. Výsledný docherniekletki môže okamžite vstúpiť mitotický cyklu v nových alebo vremennovyyti ICH G0 fáze - doba státia. "motor" kletochnogotsikla sa postupne aktivuje po sebe drugatsiklinzavisimyh kinázy (obr. 4). Každý cyklin kinazpredstavlyaet holofermentny komplex skladajúci sa z podjednotky sobstvennokataliticheskoy (CDK) podjednotky a regulačné -tsiklina. Väzba aktivnostCdk zvýšenie cyklin kinázy a navyše, určuje ich lokalizáciu a substrát spetsifichnost.Uroven expresie každého z cyklin a, v menšej miere, CDK, smerovo zmeniť v určitých fázach bunkového cyklu. To znamená, že výťažok buniek a odpočinku fázy G1 fáze vstupu je určená obrazovaniemkompleksov cyklin D (D1-D3) s Sdk4 alebo CDK6 (v závislosti ottipa bunky). Prechod z G1 do S spojené za vzniku Sdk2 kompleksovtsiklina E, atď. Vstup do mitózy, napríklad, v dôsledku obrazovaniemkompleksov Sdk1 (bežnejšie názov - Cdc2) s cyklin B

Obrázok 4. Všeobecné zásady regulácie bunkového cyklu v normalnoykletke. Vstup do cyklu, a stanovuje sa postup posledovatelnoyaktivatsiey rôzne cyklin-dependentnej kinázy (CDK). Zvýšenie ihaktivnosti signály iniciované rastu receptora faktora integrínu (receptorové proteíny extracelulárnej matrix) vyzyvayuschimislozhny kaskádu udalostí, ktoré vedú k aktivácii MAP kinaz- kľúčové regulátory skupina CDK. Ústrednú úlohu v negatívnych regulyatsiirazmnozheniya buniek bunky hrajú inhibítory cyklin-dependentných kináz (CKI) - proteínové rodiny a Ink4 Cip / Kip. Pre harakternyizmeneniya nádorových buniek, čo vedie k trvalému stimulácie tsiklinzavisimyhkinaz aktivity a potlačenie ich inhibítorov funkcie.

Okrem toho, väzba s cyklin, SDK izmeneniyamifosforilirovaniya ich aktivita je regulovaná špecifických zvyškov aminokyselín (zodpovedných za takuyuregulyatsiyu a fosfatázy cdc25 kinázy CAK, Wee1) a väzba s tzv CKI - inhibítory CDK. CKI skupina proteínov pozostávajúcich z dvoch rodín. Zástupcovia semeystvaCip / Kip (p21WAF1 / CIP1, p27Kip1 a p57KIP2) razlichnyekompleksy inhibuje CDK2, zodpovedný za vstup a postup S faze.V menšej miere inhibujú aktivitu cyklin B / Cdc2, ktorý je zodpovedný za vstup do mitózy. Na druhej strane, že neinhibujú a ani aktivovanej komplexy cyklin D / Cdk4 (6) pracujúci v ranneyG1 fáze. členovia rodiny Ink4 (p16INK4a, p15INK4b, p18INK4c, p19INK4d) priamo interagujú s CDK4 (6). Tak svyazyvayaCdk4 (6), ktoré sa skladajú z aktívnej komplexy s proteínmi a tsiklinomD Cip / Kip, ktoré vytláčajú Cip / Kip proteín nasmeroval sa po naviazaní na Cdk2. Preto Ink4 zvýšenú aktivitu proteínov, najmä nádorový supresor p16INK4a, spôsobí to ako pryamoeingibirovanie komplexy aktivity cyklin D / Cdk4 (6) a nepryamoeblokirovanie cyklin E / Cdk2 a cyklin A / Cdk2.

Výťažok pokojovej G0 fáze bunky a jeho vstupe do mitoticheskiytsikl iniciované rôznymi vonkajšími podnetmi, najmä ocheredrazlichnymi sekretovaných cytokínov, ktoré patria do gruppefaktorov rastu. Navyše, pre väčšinu typov štiepenie normalnyhkletok musí tiež vzamodeystviya konkrétne retseptorovkletki - integríny - s určitými proteínov extracelulárnej matrix (fibronektín, kolagén, atď). Väzba receptorov s svoimiligandami - rastových faktorov a proteínov extracelulárnej matrix indukuje autofosforyláciu intracelulárnej domény retseptorovi ich ďalšie interakcie s mnohými signalizačné belkami.Sledstviem to je stimulácia a aktivácia pretínajúca signalnyhputey tzv MAP (mitogénom aktivovaný proteín) kinázy kaskády. Konečné produkty týchto kaskád - serín treoninovyekinazy ERK1 / 2, JNK a p38 - translokácii z cytoplazmy do jadra, kde sa fosforyluje veľa substrátov, čo nakoniec vedie k aktivácii kináz závislých na cyklin vhodv inicializuje S fázy.

K (pri nadväzovaní kontaktu bunka-bunka, poškodenie DNA a ďalšie intracelulárne porúch cytokínov tipaTGF-b, kontaktná inhibícia) účinky väčšiny faktorov rast inhibujúce vychádza naaktivatsii inhibítory cyklin-dependentných kináz (CKI) rodiny Ink4i CIP / Kip, čo vedie k zastaveniu bunkového cyklu v tak nazyvaemyhchekpoyntah ( kontrolné body, checkpoint). V závislosti na tiparost inhibičným účinkom a molekúl zapojených do jeho detekcie, je zastavenie bunkového cyklu v G1, S, G2 fázou alebo vmitoze. Tak, v omeškaní G2 spojená s aktivačný CKI semeystvaCip / Kip, a so zvýšením aktivity niekoľkých ďalších molekúl ingibiruyuschihfunktsiyu cyklin B / Cdc2, a zastaviť v mitóze - s izmeneniyamiaktivnosti molekulami, riadenie kondenzácie chromozómov a razdeleniesestrinskih chromatidu (obr. 5 ).

Obrázok 5. Aktivácia kontrolnými bodmi bunkového cyklu (označený chernymipryamougolnikami) v rôznych účinkov rastovo inhibičný.

Nádorové bunky sú charakterizované genetických zmien, ktoré spôsobujú, na jednej strane, je stála stimulácia signálnych dráh aktiviruyuschihSdk4 (6) a Cdk2, a na druhej strane - v rozpore zo spôsobov peredachisignalov sprostredkováva aktiváciu kontrolných bodov v reakcii na rast ingibiruyuschiesignaly. Prvý typ zmeny sa vyskytuje hlavne u rezultateaktiviruyuschih mutácií tzv protoonkogenů - prenos normalnyhkomponentov ciest rôznych mitogénnej signálov (pozri časť II.2) a vedie k sebestačnosti proliferativnyhsignalah, tj. schopnosť nádorových buniek sa neustále generirovatvnutri sám signály pre reprodukciu, normálne prichádza z vneshnihstimulov. Inaktivácia kontrolné body poskytujúce nechuvstvitelnostk rastovo inhibičné signály a genetická nestabilita v dôsledku dysfunkcie tzv chaschevsego nádorový supresor, aby kotorymotnosyatsya a niektoré CKI.

So zmenami regulácie bunkového cyklu a súvisiacich narusheniyadifferentsirovki neoplastických buniek. Vykonávacie bolshinstvadifferentsirovochnyh programy vyžaduje výstupný mitoticheskogotsikla bunky v lag fázy (G0). Permanentný stimulačné razmnozheniyakletok akcie a necitlivosť k rastovo inhibičný cytokínov súčasne induktormi diferenciácie (napríklad kakTGF-b) často vedie k zablokovaniu alebo skreslenia protsessovdifferentsirovki.

1.2.2. Zmeny morfológie a bunkovej pohyb

Horná poschodia signálnych dráh, ktoré sú aktivované väzbou retseptorovrostovyh faktorov a integrínov s ich ligandami, otvetstvennyza stimulácia nielen reprodukciu, ale aj pohyb buniek. Poetomumnogie cytokínov sú obaja mitogény a motogenic (napríklad EGF, HGF / SF, PDGF, a ďalšie.). Aktivácia G-proteínov semeystvaRas a fosfatidylinozitol 3-kinázy (PI3K), ktorý sa nachádza na peresecheniisignalnyh cesty z mnohých receptorov vedie k zvýšeniu aktivnostikak MAP kinázy - kľúčové regulátory bunkového cyklu a malyhGTF az Rho rodina (Rho, Rac, Cdc42) hrajú ústrednú Rolv reorganizácii cytoskeletu a regulácie pohybu buniek.

Obr. 6. Horné poschodia signálnych dráh aktivovaných retseptoramirostovyh faktory určujú, akým spôsobom rozmnožovania a dvizheniekletok.

U nádorových buniek vyznačujúci sa tým, genetickej variability (aktiviruyuschiemutatsii receptorové tyrozínkinázy, preto-onkogény rodina rašia al. - pozri časť II.2.), Stimulyatsiyutakoy spôsobujú konštitutívne signalizáciu (obrázok 6). Výsledkom je potenciálny povyshennymproliferativnym buniek s typickou zmeny morfológie zvýšenej schopnosti migrovať, a v dôsledku toho k invazivnomurostu a metastázy. Bunka sa také zmeny, vyplývajúce, napríklad, v dôsledku aktivácie protoonkogenů RAS, priobretaettakzhe a schopnosť produkovať nezávisle sekretirovatryad mitogény a / motogenic vrátane VEGF (vaskulárny Endotelial rastový faktor), násobenie stimulujúci okruzhayuschihendoteliotsitov a riadenej migrácie, tj. patologické angiogenézu.

1.2.3. Nedostatok replikativní starnutia (imortalizace)

Je známe, že pri kultivácii in vitro ľudských fibroblastyposle 60-70 divízie prestávajú množiť a zastaviť, výhodne v G1 fáze bunkového cyklu. Veľmi zriedka, o jednu bunku z niekoľkých miliónov nastať spontannyemutatsii zruší bunkového cyklu. Avšak potomkietoy bunky delia asi 10 krát viac a svoerazmnozhenie znova zastavil, a potom postupne umierajú. Prvou zastávkou bol menovaný kletochnogotsikla "skoré kríza"Alebo stadiyaM1 a druhý doraz a bunková smrť určená termínom ocele"kríza"Alebo krok M2 replikačné Senescence. V polzutogo, ktorá zastavujú a bunková smrť bola spojená s počtom predshestvuyuschihkletochnyh oddielov, a to nielen s astronomického času, provedennymvne organizmus v podmienkach in vitro, ukazuje dve gruppyfaktov. Po prvé, v fibroblastov kultúrach odvodených od embrionovili mladým ľuďom, že kríza nastane neskôr ako v kulturahfibroblastov dostal od starších ľudí. Po druhé, v prípade, že krok M1 donastupleniya nie je transplantované fibroblasty, ktoré obrazuyutplotnuyu kultúru, a v dôsledku kontaktnej inhibície, ostanovyatsyav G1. V tomto stave, môžu byť pomerne dlhá pracovná doba aspoň 2-3 mesiacov a potom, po transplantácii, zase nachnutrazmnozhatsya až po ich 60-80 divízií. ETO, zatiaľ čo ich náprotivky, neprestávajte ich rozmnožovanie, uzhedavno zomrel. To znamená, že astronomický čas prebyvaniyav kultúra môže byť zvýšená, a číslo sa nemení kletochnyhdeleny pred krízou. V prípade akýchkoľvek izbegayutkrizisa buniek (spontánny frekvencia týchto udalostí je tak nízka, chtoee dokonca ťažké detekovať, ale niektoré manipulácia sgenomom alebo expresiu určitého bunkové a vírusové onkogenovmogut výrazne zvyšuje pravdepodobnosť tejto udalosti), potom už kletkimogut násobiť po neobmedzenú dobu. To je dané terminomimmortalizatsiya bunky, to znamená, Akvizícia nesmrteľnosti.

Základom vypočítaný ogranichiteltnogo mechanizmus determiniruyuschegoreplikativnoe starnutie buniek je progresívna ukorochenietelomer (koncovej časti chromozómov) ako bunkové delenie. DNKtelomer, čo predstavuje viac ako tisíc opakovaní geksanukleotidaTTAGGG, v dôsledku známeho replikácie problémy koncoch lineárnej DNA sa syntetizuje nie úplne, a v každom replikácie akt t.e.posle každom bunkovom delení, telomery sú skrátené. Soglasnotelomernoy hypotéza progresívne skrátenie teloméry privoditk ktoré dosiahnu určitú kritické minimálnu dĺžku, keď senzorické systémy začínajú rozpoznať ako anomalnyestruktury DNA a indukovať zastavenie bunkového cyklu, podobnotomu, ako je tomu v prípade účinkov poškodzujúcich DNA. Imennoeto to teraz mal, a spôsobuje fázovou M1 replikativnogostareniya (skoré krízy). Pri poruchách v signalizačných systémov, ktoré určujú, zastavenie bunkového cyklu, s ukorochennymitelomerami buniek bude ďalej deliť do telomery prakticheskine zmizne a prestane plniť svoje funkcie, tj predotvraschatrekombinatsii a zhlukovaniu chromozómov. Potom chromozómy stratí svoyutselostnost a majú tzv genetické katastrofe, alebo krok M2 replikativní starnutie (obrázok 7).

Obr. 7. telomerní mechanizmus replikativní starnutie ľudských buniek

Absencia nádorových buniek v ľudskom replikativní Senescence (imortalizaci) výsledkom začlenenia osobitného mehanizma.V je založená na schopnosti špecifického enzýmu telomerazydostraivat nedoreplitsirovannye telomerní repetície a podderzhivattakim spôsob ich konštantnej dĺžky. Telomeráza skladá z neskolkihsubedinits vrátane RNA templátu a TERT (telomerasové reverzný transkriptasy), čo je reverznej transkriptázu, ktorá syntetizuje DNKpovtorov TTAGGG hexanucleotide z templátu RNA. Predpolagaetsyasuschestvovanie a iný takzvaný ALT (alternatívne) mechanizmy podderzhaniyadliny telomér na základe DNA homológny rekombinácie expresiu telomer.Vklyuchenie TERT, katalytická podjednotka telomerázy je vyvolaná zmenou expresie niektorých onkogénov (pozri bod II.2) alebo nádorových supresor. Tak to môže byť vyzvanoaktivatsiey onkogén Myc a inaktivácie nádorových supressorar53. Okrem toho je významný príspevok k tomu, imortalizaci neoplasticheskihkletok porúch bezpečnostných mechanizmov osuschestvlyayuschihostanovku poruchy bunkového cyklu DNA štruktúra chastnostipri zmiznutie telomerických repetíciami (viď. Bod 1.2.1).

Za normálnych podmienok in vitro kultivácie v niektorých tipahkletok osoby, napríklad v epiteliálnych bunkách, je pozorovaná v oddieloch 10-15 ostanovkakletochnogo cyklu - tzv fáza M0 replikativnogostareniya. Takéto zastavenie nie je viazaný, zrejme s izmeneniemdliny telomér, ako bolo určené aktiváciou CKIS, v chastnostip16INK4a, v reakcii na niektorých intracelulárnych zmeny vyzyvaemyeneadekvatnostyu podmienkach in vitro. Vzhľadom k tomu, fáza M0 v keratinotsitahili epitelových bunkách prsnej žľazy môže byť obrátený, ak fibroblastov kultivirovaniiih na substráte v médiu bez séra, avšak s dostatochnymsoderzhaniem súboru definovaných rastových faktorov. Podobný situatsiyanablyudaetsya v kultúrach fibroblastov a ďalších buniek hlodavcov, ktoré vstupujú do krízy 10-15 divízií in vitro nesmotryana veľkú dĺžku telomér a aktivity telomerázy vysokú prevažnú väčšinu buniek. Rovnako ako v prípade epitelialnyhkletok muž v bunkách hlodavcov kríze možno predotvraschenpodborom vhodné kultivačné podmienky (definovaný dlyakazhdogo typu bunka extracelulárnej matrix a sadou cytokínov), umožňuje to, čo nazval "kultúrny šok"(Kultúra šok). Tak, nedávno ukázalo chto hlodavca bunky, na rozdiel od ľudských buniek, tam mehanizmapodscheta počet častí (tj v prípade, že pôvodne immortalizovanyblagodarya konštitutívny aktivitu telomerázy, dĺžka telomér podderzhivayuscheydovolno veľké), a ich replikativní starnutie predstavlyaetsoboy artefakt spojený s nevhodné podmienky v vitro.Opisannye skoršie udalosti spôsobujúce imortalizaci fibroblastovgryzunov (inaktivácia nádorového supresor p53, parfum) alebo otmenufazy M0 v ľudských epiteliálnych buniek (inaktivácia puholevyh supressorovp16Ink4a, pRb) prevenciu aktivácia bunkových kontrolných bodov tsiklav reakciu na intracelulárnych zmien, ktoré sa hromadia na nepravilnomkultivirovanii buniek. Navyše môžu zrušiť induktsiyuterminalnoy diferenciačný faktory sérum rogatogoskota veľký, čo je príčinou artefactual stareniyanekotoryh replikačných typov buniek, ako je potkania oligodendrocyty a shvannovskihkletok.

1.2.4. Zmeny v regulácii apoptózy

Apoptóza je spôsobená rôznymi signálov ako fiziologicheskimi- výraz špeciálny Killer cytokínov gormonalnogostatusa zmien (cyklického remodeláciu endometria, týmus vozrastnayainvolyutsiya et al.) A nefyziologickej, - poškodenie razlichnymivnutrikletochnymi alebo nepriaznivé usloviyami- nedostatok rastových faktorov, poškodenie DNA, hypoxiou, atď .V regulácie apoptózy sú dve hlavné fázy: indukčnej fázy (rozhodnutie), a realizačná fáza (prevedenie). Poslednyayaosuschestvlyaetsya aktiváciou kaspázy - rodinný tsisteinovyhproteinaz, že rozdelia svoje substráty o zostatkoch aspartatovoykisloty. Štiepenie kaspázy 3, 6, 7 (tzv efektorových kaspázy alebo kaznyaschie) rad kľúčových substrátov, najmä ingibitorovnukleaz, laminát - jadrové a cytoskeletálne proteíny atď. Privoditk fragmentácie DNA a zničenie buniek. Kaspázy prítomné vo forme vtsitoplazme proenzimov a aktivované plne funktsionalnyhproteaz proenzima štiepením na hlavnej a vedľajšej subedinitsyi ďalšieho delenia týchto N-terminálny domény. Potom subedinitsysobirayutsya v aktívnych oligomérov. Rozdeľovanie procaspases môže osuschestvlyatrazlichnye proteázy, vrátane ďalších kaspázy.

K dispozícii sú dva zásadne odlišné signálne dráhy, aktivácia kaspázy efektorové privodyaschihk 3, 6, 7 (obr. 8). Jeden initsiiruetsyasvyazyvaniem špecifická zabíjačské ligand (Fas ligand, TNF-Au a kol.), Na jeho receptory, tzv receptorov smrti, čo spôsobuje nábor na ne adaptorové proteíny a procaspases najmä prokaspázu 8 (pre viac informácií. - pozri bod Nedospasova). Agregácia prokaspázu 8 molekuly dostatočné k initsiirovatih autoprotsessirovanie (štiepenie) a vytvorenie aktívneho formkaspazy 8, ktorý zasa spracováva formeffektornye na aktívne kaspázy.

Obr. 8. Dvoma hlavnými spôsobmi pre aktiváciu kaspázy a apoptózu.

V alternatívnom spôsobe indukcie apoptózy igrayutmitohondrii kľúčovú úlohu, a preto sa nazýva mitochondriálnej dráha. Je to iný spôsob initsiruetsyaglavnym dopady škodlivé vyzyvayuschimiuvelichenie mitochondriálnej membránou, a výťažok v tsitoplazmuryada mitochondriálnych proteínov, najmä cytochróm C proteínu kotoryysvyazyvaetsya Apafi-1, a podporuje tvorbu oligomerov.Eto spôsobuje prijímanie pracovníkov obrazovavshiysyakompleks molekuly na pre-kaspázy-9, podľa poradia, ich agregácie tvorba autoprotsessirovaniei aktívny kaspázy-9 komplexu. Nasledujúce etapeproiskhodit nábor na komplexné molekuly prokaspázu tretinu ich protsessirovanie do aktívnej formy, ktoré rozkladajú klyuchevyemisheni a indukujú apoptózu. Všimnite si, že istressy poškodenie vedie k zlyhaniu mitochondriálneho cytochrómu C je nielen, ale niekoľko ďalších molekúl, najmä proteázy AIF (ApoptosisInducing Factor). AIF tiež stimuluje indukujúce apoptózu rasscheplenieryada jadrovej proteíny kaspazonezavisimym spôsobom. Tak mitohondrialnyyput indukcia apoptózy zahŕňa niekoľko nezávislých mechanizmov (viď obr. 9). Preto je interaktívny regulácia signálnych dráh aktivovaných receptory smrti a škodlivé účinky (viď obr. 8). Tak, aktivácia kaspázy 8 aktivácia retseptorovsmerti spôsobená nielen priamo aktivovať efektorové kaspázy, noi vyvoláva zvýšenie permeability mitochondriálnej membranyi regulačné aktiváciu kaspázy 9. Na druhej strane, keď sa môže povrezhdeniyahi stres pozorovaný nárast expresie receptora Fas a smrť-Killer / Dr5. Tak, proapoptotické signály sú zosilnené, čo umožňuje spoľahlivo dosiahnuť požadovaný účinok.

Obr. 9. Mechanizmus mitochondriálnej indukcie apoptózy.

Kľúčovú úlohu v regulácii mitochondriálnej priepustnosť membranydlya cytochrómu c a AIF hrať BCL2 rodinu proteínov, a podrazdelyayuschiesyana niekoľko podskupín buď pre-apoptotické alebo anti-apoptotické aktivity. Predpokladá sa, že antiapoptoticheskiebelki (Bcl-2, Bcl-X, et al.), Lokalizovaný v membránach mitochondrií, uzavreté kanály, ktoré tsitohromaS výstup a AIF. Pro-apoptotické molekuly (Bax, Bad, atď.). Apoptogennyhsignalah pri premiestnení z cytoplazmy do mitochondriálnej membrány, kde proteín interagujúce s integrovaným vonkajším mitohondrialnoymembrany VDAC, stimulovať otvorenie kanálu, cez ktorý, v chastnostisekretiruetsya cytochrómu C. Navyše podskupinou proteínov Bax proteín obrazuyutgeteromernye Komplex BCL2, Bcl-x, ktorá môže otkryvaetzakrytye na tento kanál.

U nádorových buniek, vyznačujúci sa tým genetickú zmenu veduschiek oslabenie ako indukciu apoptózy dráh. Takže zakonomernoobnaruzhivayutsya im:

strata povrchovej expresie na receptora bunkovej smrti Fas;

poruchy apoptotického signálu do mitochondrií (napr., v inaktiváciu nádorových supresor p53 a Ptení);

inhibícia mitochondriálnej membrány permeabilitou pre tsitohromaS a AIF, v dôsledku zmien v expresiu Bcl2 rodiny proteínov;

Blokovanie aktiváciu efektorových kaspázy (napr potereekspressii Apafi-1 proteín ako výsledok jeho génu metylácie);

výrazné zníženie životnosti kaspázy, pretože ich väzobných sbelkami IAP (inhibítory apoptózy), ktorého expresia povyshaetsyavsledstvie aktiváciu preto-onkogénov Ras, PKB / Akt (pozri. bod II.2), alebo inaktiváciu nádorového supresor Ptení

1.2.5. genetická nestabilita

Genetická nestabilita - je zvýšiť pravdepodobnosť zabezpečenie vozniknoveniyai medzi radom bunkových línií izmeneniygenoma. Význam tejto akvizície funkcie zlokachestvennoyopuholi tvoriť vzhľadom na to, že táto genetická nestabilita, spolu sa stále dosahuje výberom, poskytujú akumuláciu v odnoykletke viac mutácií v onkogény, tumor supressorahi iné gény udeľujúcej buniek agregátu vyžaduje dlyaobrazovaniya nádorové vlastnosti. Genetická nestabilita populyatsiyopuholevyh buniek sa skladá zo štyroch hlavných typov problémov:

a) zníženie vernosť genetickej informácie, a síce zníženie presnosti replikácie DNA a segregácii počas mitózy hromosomvo;

b) poruchy opravy systémoch poškodenia DNA alebo chýb zistených počas jeho replikácie;

c) funkcia útlm kontrolnými bodmi bunkového cyklu, aktiviruemyhv reakcia na poškodenie DNA alebo štruktúry v mitoticheskoykletke vretene, pričom bunka cez prerušenia v DNA alebo mení počet chromozómov, ďalej deliť a množiť chisloanomalnyh potomkami;

d) zmiernenie indukciu apoptózy, a tým delenie kletkis genetických porúch nie sú zabití a prežiť.

Dohromady tieto poruchy poskytuje výskyt povyshennuyuchastotu rôznych genetických zmien a stanovenie počtu buniek generácií.

Zníženie presnosť replikácie DNA v bunkách novotvaru svyazanos zvýšenie syntézy a činnosť v nich tzv nizkotochnyhpolimeraz, najmä DNA polymerázy-B, čo zvyčajne ispolzuetsyalish pre rýchle opravy masívneho poškodenia DNA (osnovnuyurol v reprodukcii DNA hrá presnosť DNA polymerázy-D). zvýšené nízky prúd-DNA polymerázy b, e a kol. mozhetbyt spôsobené expresiou množstvo onkogénov, napr. BCR / ABL, RAS.Narusheniya hromoosom oddelenie nezlučiteľných počas mitózy v dôsledku upravovať mogutproiskhodit neniya počet a štruktúra centrosomu ilitsentrov mikrotubulov organizácie: v nádorových bunkách neredkoobnaruzhivaetsya viac ako dva centrosomy, čo vedie k vzniku a mnogopolyarnymmitozam aneuploidní varianty nepravilnymchislom chromozómy. Pre zvýšenie počtu centrosomes v bunkových privoditaktivatsiya rás a inaktivácie nádorového supresor p53, APC alebo BRCA1. Zostávajúce zložky genetického nestabilnostineoplasticheskih buniek - narušenie DNA reparačných systémov, inaktivácia kontrolnými bodmi bunkového cyklu a oslabenie induktsiiapoptoza - popísaná v iných častiach.

V posledných rokoch sa ukázalo, že zvýšená variabilita populyatsiyopuholevyh bunka je spojené nielen s genetickými zmenami ostrým zrýchľuje poyavleniyaistinnyh (genetické mutácie, rekombinácie a aneuploidie a kol.), Ale s významným zvýšením neoplastických buniek veroyatnostivozniknoveniya tzv epigenetické izmeneniy.V Základom týchto zmien je prestavba štruktúry chromatínu v dôsledku zmien v DNA metylácie cytozín a / alebo atsetilirovaniyagistonov. V dôsledku toho sa výraz potlačenie odnihgenov a / alebo zvýšenú expresiu iných génov, sa v dôsledku harakternyhdlya nádorových buniek metylácie DNA spracováva poruchy odnovremennomozhet líši niekoľko sto transkripciu génu

záver

Tak karcinogenéze - je viacstupňový proces nakopleniyamutatsy a ďalšie genetické zmeny, ktoré vedú k bunkového cyklu narusheniyamregulyatsii, apoptóza, diferenciácia, dvizheniyai morfogenetické reakciách bunky, rovnako ako tselostnostigenoma kontrola. To všetko zase zaisťuje, že akvizícia kletkoyi jeho potomkov rad vlastností, ako je sebestačnosť proliferativnyhsignalah, zvýšená migrácia schopností, nechuvstvitelnostk rastovo inhibičný účinok, absencia replikativní starnutie, zvýšenie životaschopnosti za nepriaznivých podmienok pri teplote okolia alebo intracelulárnej poškodenie, genetickej nestability al. ktoré určujú neoplastickou transformáciu a progresie dalneyshuyuopuholevuyu. Kľúčovú úlohu pri vzniku nádorových buniek hrať ukazannyhsvoystv porušenie preto-onkogény funkcií (viď. Bod II.2) a nádorových supresor. možné Výskum poslednihlet identifikovať signálne dráhy kontroliruemyebolshinstvom týchto génov. Ukázalo sa, že mnoho z nich reguliruyutaktivnost rovnakým spôsobom na rôzne prenosové podlahy signalov.Okazalos tiež to, že niektoré z týchto signálnych dráh v regulácii odnovremennovovlecheny niekoľkých dôležitých fyziologických protsessov.Naprimer, aktivácia preto-onkogény rodinných a regulirumyhim RAS signálnych dráh stimulujú nielen bunku proliferácie, ale tiež spôsobuje zmeny v tvare a motility buniek, a v nekotoryhkletochnyh súvislostiach - a tiež potlačenie apoptózy. Na druhú stranu, niektoré z produktov supresorových a protoonkogenovyavlyayutsya priesečníky rôznych signálnych dráh. Tak, p53, aktiváciu v reakcii na rôzne škodlivé a stressovyevozdeystviya interaguje s rôznymi cieľmi a kontroliruetapoptoz, podpora bunkového cyklu, stabilita genómu, reakcie pohybového a diferenciácie buniek. Preto stanovitsyaponyatnoy častý výskyt p53 a gény rás samyhraznyh zmeny v nádoroch - umožňujú mutácie súčasne pridatkletke niekoľko vlastností, ktoré určujú progresiu nádoru.

V rovnakej dobe, pre rad nádorov, a najmä dlyaleykozov, vyznačujúci sa tým genetickú zmenu vyskytujúce tolkopri tohto ochorenia. Ide najmä o hromosomnyetranslokatsii, ktoré sa pohybujú protoonkogeny a / alebo nádorové supresorové iné miesto v genóme. Špecifickosť týchto zmien môžu bytobuslovlena počet dôvodov: a) zvýšenú pravdepodobnosť nekotoryhgeneticheskih preusporiadanie v niektorých typoch buniek (napr., MYC protoonkogenu zlúčenina s imunoglobulínových génov yavlyaetsyazakonomernoy chybovú imunoglobulín preskupovanie génov v B-lymfocyty hodedifferentsirovki - podrobnosti pozri bod II.2) - b) tkanivovo špecifické. výraz vzorka alebo aktivity opredelennyhonkogenov / nádor supressorov- c) potreba priobreteniyaraznymi typov špecifických sád biologických buniek x vlastnosti zabezpečenie ich malignity. Pravdepodobne tkanespetsificheskihmehanizmov karcinogenézy štúdia bude čoskoro jedným z naiboleeburno rozvíjajúcich oblastí onkológie.

Odporúčaná literatúra

1. Kopnin BP Cieľová pôsobenie onkogénov a nádorových supresor: kľúč k pochopeniu mechanizmov karcinogenézy základne (recenzia). Biochémia, 2000, 65, 5-33.

2. Hanahan D., Weinberg R.A. Charakteristickými znakmi rakoviny. Cell, 2000.100, 57-70.

3. Sherr C. J. Rakovina bunkových cyklov. Science, 1996, 274, 1672-1677.

4. Sherr C. J. Pezcoller Prednáška: Rak bunkových cyklov Revisited.Cancer Res, 2000, 60, 3689 do 3695 ..

5. Sherr C. J., J. M. Roberts Inhibítory CDK: pozitívne a negativeregulators G1 fáze progresie Gen. Dev., 1999, 13, 1501-1512.

6. Heldin C.-H. Prenos signálu: rôzne cesty, multipleoptions pre terapiu. Kmeňové bunky, 2001, 19, 295-303.

7. Schwartz M.A., Baron V. Interakcia medzi mitogénnej podnety, alebo tisíc a jedno pripojenie. Akt. Opin. Cell Biol., 1999,11, 197-202.

8. Blume-Jensen S., Hunter T. onkogénne kinázy signalizácie. Nature, 2001, 411, 355-365.

9. Roovers K., Assoian R.K. Integrácia MAP kinázu signalinto fáze G1 bunkového cyklu. BioEssays, 2000, 22, 818-826.

10. Evan G.I, Vousden K.H. Proliferácia, bunkového cyklu a rakovina apoptosisin. Nature, 2001, 411, 342-348.

11. Green D.R. Apoptotické cesty: cesty ku skaze. Cell, 1998,94, 695-698.

12. Green D.R. Apoptotické cesty: Papier zabalí kameň otupí scissors.Cell, 2000, 102, 1-4.

13. Hengartner M.O. Biochémia apoptózy. Nature, 2000.407, 770-776.

14. Datta, S. R., Brunet, A. & Greenberg, M. E. Cellularsurvival: hra v troch Akts. Genes Dev., 1999, 13, 2905-2927.

15. Stambolič, V., Mak, T.W. & Woodgett, J. R. Modulationof bunkový apoptotické potenciálny: príspevky k oncogenesis.Oncogene, 1999, 18, 6094-6103.

16. Schmitt C. A., Lowe S.W. Apoptóza a terapie. J. Pathol., 1999, 187, 127-137.

17. DePinho R.A. Vek rakoviny. Nature, 2000, 408, 248-254.

18. Sherr C. J., DePinho R.A. Bunkového starnutia: mitotická Clockor Culture Shock? Cell, 2000, 102, 407-410.

19. Shay J. W., Wright D.E. Kedy teloméry záleží? Science, 2001, 291, 839-840.

20. Enver T., Greaves M. slučky, línie, a leukémie. Cell, 1998, 94, 9-12.

21. Zhu, L. & Skoultchi, A. I. Koordinačné bunka proliferationand diferenciáciu. Akt. Opin. Genet. Dev., 2001, 11, 91-97.

22. Saaristo A., Karpanen T., Alitalo K. Mechanizmy angiogenesisand ich použitia pri inhibíciu rastu nádoru a metastasis.Oncogene, 2000, 19, 6122-6129.

23. McClatchey ad interim Modelovanie metastázy u myší. Oncogene, 1999, 18, 5334-5339.

24. Lengauer C, Kinzler K. W., Vogelstein B. Genetická instabilitiesin ľudských nádorov. Nature, 1998, 396, 643-649.

25. Ponder B.A.J. Rakovinové genetika. Nature, 2001, 411, 336-341.

26. Gray, J. W. & Collins, C. genómovej zmeny a gén expressionin ľudských pevných nádorov. Karcinogenéza, 2000, 21, 443-452.

27. genetický základ ľudskej rakoviny. Eds Vogelstein B., Kinzler, K. W. McGraw Hill, New York, 1998.