Význam Wnt signalizácie v regulácii črevných kmeňových buniek

zohľadnenie molekulárnej regulácia kmeňových buniek a následné rozdelenie bunkových populácií by mal začať s procesom génu knock-TCF-4 ako dôležitý mediátor Wnt signalizácie v čreve. WNT systém sekrečné proteíny sú glykoproteíny podieľajúce sa na diferenciácii a organogenézy početných tkanivách. Myši s Tcf-4 génu knockout preukáže neprítomnosť proliferujúcich epitelových buniek v neskorých štádiách vývoja plodu.

preto, TCF-4 gen To je hlavný regulátor funkcia kmeňových buniek. Po nadviazaní buniek s Wnt proteíny uvoľňované z intracelulárnej komplex b-katenin sa pre proteín podieľajúce sa črevnej adenomatóznej polypózy (APC), ktorá aktivuje Tcf-4 gén a vedie k bunkovej proliferácii. V neprítomnosti vystavenie WNT génových Tcf-4 pôsobí ako inhibítor bunkovej proliferácie a diferenciácie buniek dochádza. Dve skupiny výskumníkov študovala inhibícia Wnt signalizácia inhibítor pomocou dickkopf (DKK), blokuje receptory na povrchu buniek, alebo v transgénnych myšiach, alebo s použitím vírusového vektora.

ak Wnt signalizácia blokoval pôsobenie DKK, šírenie bol zastavený a krypta zmizol. Pri odstránení inhibítora došlo k zotaveniu a regenerácii proliferatívnych procesov krýpt. Tieto údaje naznačujú, že Wnt signalizácia reguluje bunkovej proliferácie procesy však nie je nevyhnutné pre zachovanie životaschopnosti kmeňových buniek v čase svojho vzniku. V kontraste, odstránenie proteínov APC v laboratórnych myší, ktoré sa zvyčajne podporuje väzbu b-katenin v cytoplazme viedla k akumulácii proteínu v bunkovom jadre a aktiváciu Wnt signalizácie v celom epitelu.

všetko epitelové bunky, sa nachádza v kryptách a klkov na povrchu, bol transformovaný do proliferujúce nediferencovaných buniek. Okrem toho je strata APC proteínu v epitelu a mesenchymu narušený expresiu zložky extracelulárnej matrice. V nedávno publikovanej štúdii, kde sa proteín APC inaktivácie dosiahnuté iným spôsobom, Tiež bolo zistené, že príliš rozšírená zóna proliferácie v dôsledku proliferácie buniek diferencovaných klkov. Okrem toho, že sa zvyšuje počet Panethovy buniek v dôsledku zvýšenej expresie génov riadených signálom WNT. Rovnakú funkciu signalizácie Wnt dráha označená skupina výskumníkov vedená van Es.

títo výskum ukazujú, že Wnt signalizácia samostatne riadi program proliferácie kmeňových buniek a zrenie programových Panethovy bunky. Mechanizmus tohto procesu však nie je presne stanovená. V rovnakej dobe, k dispozícii vedecké dôkazy o tom, že pohár bunky a panethova bunka sú odvodené z jedinej bunkovej línie.

priamo epitel kryptách proteíny sekretovány WNT-6 a WNT-9b. Komplexná analýza expresného profilu messenger RNA (mRNA) umožnilo určiť, či došlo v epitelu krýpt receptora Frizzled-5 a Frizzled-6 syntézu súčasne v okolitom antagonistu receptora mezenchým - sFRP-1. Bunky v bazálnej dosky klky expresiu mRNA pre syntézu nevyhnutné WNT-2b, WNT-4 a WNT-5a. Clevers a kol. Navrhli sme model, kde krypty epitel má určité prechodové Wnt faktory. Ich vysoký obsah, je známe, že stimuluje proliferáciu buniek. Ako bunkovej migrácie v smere od základne Wnt-faktory úrovni krypty zníženej, čo vedie k inhibícii proliferácie buniek a stimuluje diferenciačný procesy.

Výsledky získané v minulosti výsledky výskumu porovnateľné so zásadami tohto modelu, kde gradienty WNT proteíny, receptory pre zložky Wnt signalizácie, antagonistu a-WNT prevádzkované kmeňových buniek tenkého čreva a procesy proliferáciu a diferenciáciu epitelových buniek.

Okrem toho, početné bunkové proteíny, role, ktorý doteraz nebol objasnený sa podieľa na činnosti Wnt signalizácie. EphB2 a EphVZ pod vplyvom inhibičných vlastností proteínu Tcf-4 vykazujú a bolo preukázané, sú rozhodujúce komponenty v regulácii migrácie buniek epitelu. Ef a Ephrin proteíny sú transmembránovej signalizáciu proteíny vyžadované pre adhéziu bunka-bunka procesov a triedenie buniek. U myší, neprítomnosť produktu ako EphB2 a EphVZ Panethovy bunky migrujú smerom k vrcholu v NAP väčšej miere, než v smere krypty základne.

V súlade s tým knockout b-katenin, regulačné proteín EphVZ, To vedie k tomu, že bunky sú usporiadané Panethovy anomálnym spôsobom. Tieto dáta ukazujú, že dozrievanie Panethovy bunky je autonómny bunkový proces, nie výsledok triedenia a distribúcie črevných krýpt buniek, v ktorých riadiaca signalizáciu dráhy Ef / Ephrin. Pravdepodobne, postihnutie signalizačné mechanizmy nie sú sprevádzané narušenie procesu diferenciácie buniek a tvorby klkov ako celku počas vývoja plodu. Predpokladá sa, že tento proces je riadený inými mechanizmami.