Patogenéza Hirschsprungovu choroba embryogenézy, morfogeneze

Najviac intenzívne študovaná aspekt hrubého čreva - mechanizmus vzniku Hirschsprung choroba, ktorá je charakterizovaná neprítomnosťou vnútorných buniek parasympatickej gangliá, ktoré sú umiestnené v submukozálnej plexu (Meissner) a v intermuscular plexu (Auerbach) zadného čreva. Vývoj choroby je spojená so zlyhaním buniek neurálnej lišty migrujú smerom k distálnemu črevnej trubice, a klinicky choroba je najčastejšia forma vrodené črevnej obštrukcie.

Štúdia vykonaná na Model mutantný myši, možno vysvetliť príčinu ochorenia. V štúdii u myší s prítomnosťou letálna mutácií konečných, distálnej črevnej trubice vyznačujúci sa tým, kongenitálna absenciou oddelí gangliá. Neprítomnosť ganglií v stene hrubého čreva je výsledkom neschopnosti migráciu buniek neurálnej lišty preniknúť do abnormálne zahustené bazálnu dosky a vyvíja normálne kolonizovať črevnú trubice. Laminínu interaguje s bazálnej doska receptory buniek neurálnej lišty a na začiatku migrácie dorazy.

na iný mutantný kmene myší Je dokázané, že vrodená megakolón u transgénnych myší s nadmernou expresiou hoxa-4, pravdepodobne vzniká v dôsledku abnormálnej interakcie medzi prekurzorov črevných neurónov a buniek hladkého svalstva.

Genetické a molekulárnej stroje, základného ochorenia, sú predmetom intenzívneho štúdia, čo sa odráža vo veľkom počte publikácií, ktorých počet neustále rastie. Identifikované početné mutácie, ktorých prítomnosť je dôsledkom vývoja Hirschsprung choroby. Našiel mutácie kódujúcich oblastí, vrátane tzv bodu missense a nezmyselných mutácií a delécií, čo znamená porušenie funkcie proteínov produkovaných v dôsledku génov. Génové mutácie boli študované najintenzívnejšie, kódujúci tyrozín Kinase receptora pre (retenčné gén) receptora a endothelin-B.

Ret génom je protooncogen, kóduje transmembránový receptor tyrozín kinázy, pre. Ligand pre receptor je označený neurotrofní faktor produkovaný gliových buniek (GDNF), vyjadrená v rozvojovom črevnej trubice. To je teraz zistené, že GDNF tiež viaže na iný receptor - GDNFRa - a obe molekuly dohromady tvoria signalizačný komplex s Ret proteínu. Homozygotná myši s Ret abnormálnych proteínových produktov, ktoré sa vyznačujú nedostatkom kinázy, ktoré sú nevyhnutné pre tvorbu enterickej gangliá. U pacientov s Hirschsprung chorobou zistená prítomnosť niekoľkých mutácií v géne peru. Podrobný prehľad štruktúry a funkcie receptora Ret-publikoval mánie et al ..

réžia poškodenie gen, kódujúce receptor pre endotelínových-B, spolu s vytvorením myší s nedostatkom megakolónu a ganglií, čo naznačuje významnú úlohu tohto receptora, vrátane procesov, migrácie a diferenciácie buniek neurálnej lišty, ktoré sú vytvorené a enterickú gangliá. Okrem toho, vady Ret-receptory a receptory pre nedostatku endotelín B GDNF ligandov a endothelin-3, rovnako ako nedostatok endothelin konvertujúceho enzýmu, vedú k fenotypu formáciu u myší podobných Hirschsprungovu choroba. Bez ohľadu na to komplexov popísaný receptor / ligand u pacientov s mutáciou Hirschsprungovu choroba je detekovaný faktor Sox-10 - transkripčný faktor exprimovaný v bunkách neurálnej lišty počas skorého vývoja.

Na rozdiel od predtým používaných laboratórnych modeloch posledných experimentálnych štúdiách na myšiach, ktoré nemajú Ret-receptory v dôsledku mutácií, ktoré majú dominantné negatívny účinok. Výsledkom je, že tieto myši sú fenotypovo kópiu zodpovedajúceho Hirschsprungovu ochorení ľudí. V okamihu, keď osoba identifikovaná 11 génov, Hirschsprungovu choroba, čo je dôležité pri vývoji ochorenia nie je rovnaká, a niekoľko ďalších génov identifikovaných v myšiach, v ktorých mutácie sú sprevádzané vývojom choroby, Hirschsprung chorobu totožné.

Hlavným faktorom vedúcim k Vývoj Hirschsprung choroby, - retenčné génové mutácie. Táto mutácia sa vyskytuje pri frekvencii až do 50% v prípade dedičné formy ochorenia a iba 20% - sporadických prevedení. V poslednej dobe bolo preukázané, že mutácia v regulačnom fragmentu peru génu má tiež vplyv na citlivosť na dané choroby.

Video: dievčatá vyzerajú až do konca!

analýza peru génové miesto sekvencie možné preukázať existenciu polymorfizmu, spolu s rozvojom ochorenia a lokalizované v konzervatívnej oblasti zodpovedné za väzbu na transkripčný faktor, a je pravdepodobne podieľa na regulácii transkripcie. Podrobný opis súčasného stavu výskumu genetických základov Hirschsprung choroby možno nájsť v databáze Online Mendelian dedičnosti u človeka databázu (Mendelian dedičnosť v muži).

Určovanie hodnoty vzájomne prepojených procesov proliferácia, migrácie a funkcia buniek neurálnej lišty bol jeden z krokov v pochopení mechanizmov vývoja Hirschsprung choroba. Štúdium izolovaných nervových hrebeň kmeňových buniek za použitia modelu laboratórnych myší bolo východiskom pre vysvetlenie niektorých procesov. Iwashita a kol. izolované neurálnej kmeňové bunky z embryonálnych čreve krýs a skúmala expresie génu pri použití technológie mikročipov. Vedci zistili, že skôr identifikované gény spojené s vývojom Hirschsprungovu choroby boli v kmeňových buniek neurálnej lišty aktivovaný.

Výsledky potvrdili metódy polymerázová reťazová reakcia reverznej transkripcie, prietoková cytometria a funkčné analýza. Pri pokusoch in vitro preukázala, že GDNF podporuje migráciu buniek, ale nemá žiadny vplyv na proliferáciu buniek a životaschopnosť buniek. Dáta tiež naznačujú interakciu signálnych dráh GDNF a endothelinu pri regulácii migrácie neurálnej kmeňové bunky. Schopnosť kmeňových buniek do neurálnej terapie sa študovala v experimentoch, v ktorých bolo preukázané, účinnú integráciu transplantovaných buniek v črevách myší s chybami receptoru endothelinu a Ret-receptory.

V súčasnej dobe inštalovaný Hlavnými regulátory zažívacieho traktu, rovnako ako niektoré gény potrebné pre interakcie epiteliálne-mezenchýme - základnými mechanizmami embryonálneho vývoja. Analýza génovej expresie vzory poľa z naznačuje ich účasť na tvorbe tráviaceho traktu. Rodinné Ježek proteíny ovplyvniť niekoľko aspektov tvorby zažívacieho traktu počas skorého embryonálneho vývoja. Cielená delécie jednotlivých génov podieľajúcich sa na tvorbe vredov, v dôsledku vytvorenia mutantných zvierat odhalili dôležitú regulačnú úlohu BMP vo výrobných procesoch bunkovej proliferácie, morfológia charakteristický vzhľad klkov a umiestnenia krýpt. Ďalšie štúdie génov podieľajúcich sa na regulácii mechanizmov gastrointestinálnych rozvoja by mala uľahčiť lepšie porozumenie patogenéze procesov a nových prístupov k liečeniu gastrointestinálnych ochorení.