Regulácia špecializácie endoderm pri tvorbe gastrointestinálneho traktu u plodu

vývoj Zažívacieho traktu sa vyskytuje v troch fázach. Prvá etapa - primárny špecializácie endoderm. Druhý krok spočíva vo vytvorení a štruktúrovanie črevnú kanál, ktorý určuje predozadný os embrya a hranice medzi jednotlivými orgánmi. Tretia fáza začína vytváranie subjektov, ktoré sú mimo hraníc črevné rúrky, ako sú pečeň a pankreatické vývoja.

V pokusoch na laboratórnych zvieratách nainštalovaný vývojovo zachované skupiny génov, podieľajúcich sa na zameranie endoderm a niekoľko ďalších génov, podieľajúcich sa na procese vývoja iba stavovcov zažívacieho traktu. Epitel dráhy je vytvorená z endoderm - jedna z embryonálnych zárodočných listov sa vyskytujú pri gastrulation. Štúdie vykonané na týchto laboratórnych organizmoch ako háďatká (pôdnych hlíst Caenorhabdilis elegans), octomilky (rod Drosophila), Žaba vodné (rod Xenopus), akvarijné ryby Danio rerio a laboratórnych myší, bolo možné stanoviť niektoré základné molekulárne mechanizmy regulácie vývojového procesu endoderm. Simulácia na laboratórnych myšiach, ktoré sa konalo knockout špecifických génov pre štúdium ich funkcie, je považovaný za základ pre štúdium gastrointestinálnych ochorení u ľudí je pylorostenózy, roztrúsená atrézia, neperforované konečníka.

špecializácie endoderm To možno vysledovať do prvých fázach vývoja embrya. V klasických experimentálnych štúdiách explantáty embryí kurčiat ukázala schopnosť než gastrulation procesu, kultúra, rozvoj tráviaceho traktu, ktorý ukazuje jasné určenie procesu v tejto fáze embryonálneho vývoja. Endoderm kuracie embryá, izolovaná a umiestnené v kultúre in vitro za vzniku gastrointestinálneho traktu, vyznačujúci sa expresiou molekulárnych markerov, ktoré by za normálnych okolností nastať in vivo, čo naznačuje, že je skorý jav špecializácie.

javí dôkaz na podporu hypotézy, že rozlišovacie znaky endoderm sú vzhľadom k funkčnú nezávislosť bunky, ale pre normálny vývoj orgánov vyžaduje vzájomnú endoderm a mezoderm. V súčasnej dobe je mnoho laboratórnych organizmy nainštalovaný celých skupín génov, ktoré sa podieľajú na zameranie endoderm. Jedna trieda génov ktoré kódujú transkripčné faktory, ktoré sa zase priamo aktivujú cieľových génov. Druhá trieda génov kódujúcich syntézu signálnych molekúl, intercelulárnej spolupráca poskytuje proces. Aspoň niektoré z transkripčných faktorov podieľajúcich sa na procese špecializácie endodermu, naďalej exprimovaný v tkanivách zažívacieho traktu po celú dobu jeho následného vývoja, napríklad génové rodiny Fox a GATA faktory (rodina transkripčných faktorov charakterizované schopnosťou viazať s fragmentom deoxyribonukleovej kyseliny (DNA) a GATA- sekvencie nukleotidov).

Regulácia GIT vývoj sú zapojené, ktoré pôsobia na určitú dobu v rôznych lokusov, signálnych dráh, alebo regulačné podnety mechanizmov prenosu vnútri buniek prostredníctvom špecifických molekúl reťazcom mediátorov, zástupcovia skupiny rastových faktorov - transformujúcej rastové faktory, b je priamo transformujúci rastový faktor B (TGF-b ), a kostnej morfogenetické proteín (BMP), rovnako ako signálne dráhy ježko (signalizačných systémov cicavcov, zastúpené v troch rôznych proteínov). Je dokázané, že faktor transkripcie Sox-17 hrá dôležitú úlohu vo vývoji endoderm u myší pri skorých štádiách embryogenézy, ale Sox-17 role v budúcnosti nie je nastavené. V posledných rokoch sa zistilo, že signalizácia Notch (transkripčný faktor receptor-latentné, ktorý je lokalizovaný v cytoplazme bunky) slúžia tiež dôležitú funkciu v tráviacom trakte nariadení.

Až doteraz nebolo možné zistiť, či ide o "hlavný gén"Začatie tvorby endoderm a následný vývoj zažívacieho traktu. V štúdii zvieracích modeloch niektorých zavedených génov, ktorých prítomnosť je nevyhnutná a zároveň dostatočnú pre tvorbu endoderm, napríklad mixér génu v pazúry žaby. Mixl1 myšou gén zohráva hlavnú úlohu v diferenciácii embryonálnych kmeňových buniek do endodermu. V iných laboratórnych zvierat s génmi nevyhnutné na tento proces, ale nie natoľko, aby tvorí kompletný endoderm.

na laboratórnych pokusoch na zvieratách nastaviť počiatočná fáza indukcie tvorby endodermu. Endoderm myši vytvorený z predného primitívne prúžok epiblastu. Kľúčovým regulátorom rannom štádiu vývoja z endoderm - uzlový-ligand superrodiny rastové faktory TGF-B. Uzlové je vyjadrená v nachádza v centre blastoderm organizačnej alebo v uzle primárneho drážok myšieho embrya. V neprítomnosti uzlových expresie myších embryí neschopných gastrulation a tvorba difinitivnoy endoderm. Podobne Danio rerio embrya v neprítomnosti expresie homológov uzlových tiež vytvorený endodermu. Na rozdiel od toho expresie funkčne aktívnych receptorov pre TGF-b podporuje transformáciu embryonálnych endodermu buniek. Realizácia signálne dráhy TGF dosiahnutá stabilná medziprodukty komplexné proteíny Smäd.

nevyhnutné pre vývoj endoderm Je Smad2 proteín a posiela táto bielkovina môže viesť k narušeniu tvorby endoderm z hindgut a rôzne mutácie v géne, ktorý kóduje Smad2, spôsobiť rôzne anomálie rakoviny predné / hlavy. FoxA2 tiež hrá dôležitú úlohu v rozvoji endoderm, ktoré sú cieľom signálne dráhy, ktorá vedie cez uzlový faktora Smad2 proteínu. Smad2 a Smad3 spoločne regulujú vývoj endoderm u myší, ktoré poskytujú rôzny vplyv na vytvorenie predného čreva a zadného čreva. Okrem toho, pre vývoj pečene nie je nutná signalizácia Smäd. Hlavnú úlohu v tvorbe pečene hrá Hex gén, ktorého expresia je neprítomný alebo značne redukovaný, keď je prerušené produktu Smäd proteíny.

Je dokázané, že entodermu Je v úzkom kontakte s mesoderm v celom zažívacom trakte. V experimentálnych štúdiách na tkanivových kultúrach bolo preukázané, že tvorba endoderm a jeho diferenciáciu do samostatných telies je výsledkom interakcie mesodermu a endoderm. Predovšetkým sa ukázalo, že je potrebné pre signalizačné účinok mesoderm endoderm podľa fibroblastového rastového faktora (FGF), pre vytvorenie myši predozadný osi endodermu.

ostatní členovia FGF rodina a receptory pre nich sú nevyhnutné pre tvorbu pečene. Ďalšie rodina z troch génov, sú nevyhnutné v procese interakcie mesoderm a endoderm - génov kódujúcich faktory signálnych dráh ježka a BMP, gény box.

v pôdne hlísty Caenorhabditis elegans špecializácia buniek, ktoré vyvíjajú črevný epitel, potreboval dva gény kódujúce transkripčné faktory GATA, zatiaľ čo GATA faktorom octomilky Drosophila rodu je kódovaný jediným génom had, ktorých prítomnosť je nevyhnutná pre diferenciáciu intestinálneho endodermu. V čreve stavovcov sú vyjadrené tromi faktormi GATA skupiny. Predpokladá sa, že v procesoch proliferáciu a diferenciáciu črevných epiteliálnych GATA4 faktorov, -5 a -6 majú rôzne funkcie, ale nebola stanovená ich funkčné význam raných fázach črevného kanála u cicavcov. Okrem toho faktory GATA, zástupcovia čeľade forkhead súvisiacich faktorov (kódované gény Fox) a signálne dráhy WNT / Tcf sú dôležitými regulátormi endodermu.

v stavovcov dôležitú úlohu v iniciácii tvorby endoderm hrá zástupcami superrodiny TGF-B. Molekula ELF3 cytoskelet je zapojený do signálovej cesty skrz TGF-P faktorov, rovnako ako potrebu rozvoja endoderm. V neprítomnosti génu kódujúceho ELF3, myši úplne chýba črevnej endoderm.

mnoho faktorov, transkripcie, pôvodne považované za špecifické pre tvorbu pečene, a hrať úlohu vo vývoji čreva. V štúdii na myšiach embryí, bolo zistené, že niektoré z transkripčných faktorov majú charakteristické vzory expresie, čo naznačuje ich zapojenie do rozvoja čreva. Napríklad, pečeňové nukleárna faktor (HNF) 3b (teraz známy ako FoxA2), sa ukázal ako dôležitý prvok v skorých štádiách diferenciácie gastrointestinálneho traktu a pokračuje sa vyjadrujú v endoderm derivátov u dospelých. Homozygotná mutanty s úplnou absenciu HNF3b nie je schopného vytvárať primárny pásu pred tvorbu črevnej trubice, a niekoľko ďalších štruktúr. HNF3b podieľa na tvorbe prednej a obrany, ale nie hindgut.

identifikuje viac Číslo Fox rodinné faktory, z ktorých niektoré sa vyznačujú tým, prevažujúci alebo špecifické expresie v črevách. Jeden zástupca tejto rodiny, Foxl1, vyjadrený v normálnom črevnej mesodermu a je hlavný mediátor interakcie medzi epitelom a mesenchymu. Nedostatok tohto faktora je sprevádzaný abnormálne proliferácie epitelových buniek a poruchy črevnej vývoja. Tento faktor pôsobí prostredníctvom expresie proteoglykanu vykazujúce sa ako ko-receptory pre komponenty signálne dráhy WNT, a tak komplexné aktivuje WNT / P-katenin reguluje bunkovú proliferáciu. Skupina výskumníkov vedených Zaret navrhla model, v ktorom FoxA2 a GATA faktory odhaliť DNA v bunkách endoderm, zabezpečiť, že je k dispozícii pre následnú väzbu transkripčných faktorov, ktoré regulujú gény bunkovo ​​špecifické. To znamená, že pravdepodobný vývoj čreva početnými zástupcami čeľade Fox faktory zohrávajú dôležitú úlohu v tomto zložitom procese, ktorý nie je úplne objasnený.

U myší, niektoré gény, homologické gén Drosophila chvostové, vyjadrený výlučne v čreve. CDX-1, je exprimovaný v čreve dospelého organizmu, je tiež široko exprimovaný v tkanivách vyvíjajúceho sa embrya. Druhý gén, CDX-2 je exprimovaný v viscerálny endoderm v skorých štádiách embryonálneho vývoja, ale následne jeho Vzor expresie je obmedzená výhradne na črevách. Zvýšená expresia CDX-2 vedie k ďalšej diferenciácii populácií buniek čreva, ktoré sa zvyčajne musí zostať nediferencovanej. V rovnakej dobe, ektopická expresia CDX-2 v žalúdočnej stene tkaniva vedie k vzniku analogického čreva. CDX-2 je dôležitým faktorom diferenciácie čreva, ale až doteraz nie je isté, jeho úloha v tvorbe črevnej rúrky v skorých štádiách embryonálneho vývoja.