Terapia role apoptózy v rozvoji aterosklerózy, ischémie myokardu a serdechnoynedostatochnosti

zhrnutie
Správa skúma úlohu procesy programmiruemoykletochnoy smrti pri vzniku aterosklerózy, ischémia vývoj miokardai srdcového zlyhania. Zlyhanie vývoj dát, svidetelstvuyuschieo apoptózy v tejto patológie. Obsuzhdayutsyapuskovye mechanizmy indukciu apoptózy kardiomiotsitovi základných spôsobov farmakologické korekcie.

Video: Patogenéza HSN.Evolyutsiya názory ako základ pre tvorbu nových liečebných postupov. Arutyunova Mr. P. 2013

Úloha apoptózy v rozvoji aterosklerózy, myocardialischemia a srdcové zlyhanie
Storozhakov G. I., Uteshev D.B.

zhrnutie

Preskúmanie má za úlohu programovanej bunkovej smrti processesin tvorbu aterosklerózy a ischémie myokardu anddevelopment srdcovej nedostatočnosti. Dôkazy o zlyhaní Vyvolávanie apoptózy v tejto patológie je zobrazená. Tieto triggermechanisms podkladovej indukciu apoptózy v cardiomyocytesand hlavných spôsobov farmakologické korekcie sú underdiscussion.

Apoptóza alebo programmiruemayakletochnaya smrť, bola prvýkrát popísaná J.Kerr a sotrudnikamiv 1972 [1]. Tento proces je vývojovo vyvinutý fyziologické, na rozdiel od mechanizmu nekrózy bunkovej smrti, ktorý reguluje bunkovej hmoty a architektúru mnohých tkaney.Izvestny štyri hlavné charakteristiky apoptózy:

• Redukcia objemu apoptotiruyuscheykletki-
• kondenzácie a fragmentatsiyahromatina v raných fázach apoptózy s tvorbou tzv nazyvaemyhapoptoticheskih telets-
• apoptotiruyuscheykletki zmena membrány, čo vedie k jeho uznaniu fagotsitami-
• konjugácia apoptozas syntézy aktívneho proteínu.

Tak, apoptóza je bunková smrť obsahujúca geneticheskuyuili sprostredkovanú program, ktorý nie je závislý na povahe puskovogosignala. Inými slovami, vnútorné apoptóza génovej expresie Denovo, a ovládacích signálov, sú samy o sebe nie je smrteľná dlyakletki.
Apoptóza prilákal pozornosť kardiológov ako potentsialnyypatogenetichesky faktor pri rôznych kardiovaskulárnych zabolevaniyah.Morfologicheskie známky apoptózy boli nájdené v cievach, to isté v myokardu v reakcii na hypoxiu, okislitelnogostressa, re-perfúznom poškodenie v ischémiu myokardu, po infarkte izmeneniyahi v rozvoji srdcového zlyhania.
Tabuľka 1. Zoznam hlavnej indukčnej cievky (aktivátory) apoptóza

Video: EACVI webinár na rádioterapiu

Programmiruemayakletochnaya smrť sa podieľa na postnatálnej morfogeneze srdcového provodyascheysistemy: sínus a atrioventrikulárny uzol, zväzok His, v rozvoji paroxyzmálna arytmií a poruchy vedenia [2] .Apoptoz kardiostimulátora bunky môžu hrať úlohu v genéze vnezapnoykoronarnoy smrti. V súčasnej dobe protsessyapoptoza intenzívne skúmaná v patogenéze dilatačné a ischemickej kardiomyopatie, arytmogénny komory dysplázia pravej, odmietnutie transplantatapri aortokoronární bypass. Najviac študoval yavlyayutsyaapoptoticheskie spracováva pri tvorbe koronárnej aterosklerózy.
Tabuľka 2. Zoznam hlavných ingibitorovapoptoza

Masívne kletochnayagibel spolu s hromadením lipidov a kolagénové hmoty skopleniempenistyh bunky, bunky hladkého svalstva a makrofágy yavlyaetsyaodnoy hlavné morfologické charakteristiky ateroskleroticheskoyblyashki. V stredu tzv plakov izolovaných nekroticheskoeyadro ktoré pri ulcerácie plaku je zdrojom tromboobrazovaniyas následné ischémia a infarkt. Až do nedávnej doby sa predpokladalo, že príčinou smrti buniek v aterosklerotických plátov yavlyaetsyapryamoe toxický účinok na bunky, ako sú napríklad svobodnyhradikalov tvorených pri peroxidáciu lipidov [3] Avšak, v súčasnej dobe možno povedať, s dostatočnou istotou, že sa hlavný podiel na celkovej strate buniek počas aterosklerozevnosit apoptóza. Všetky bunkové elementy nájdené v ateroskleroticheskihblyashkah upravené programovaná smrť [4-6].
S sochetaniyaimmunogistohimicheskogo prinadlezhnostikletok morfologické metódy identifikácie a osobitnej skúšky na fragmentáciu DNA bola obnaruzhenochen vysoké percento apoptotických buniek v ľudskej ateroskleroticheskihblyashkah in situ [7]. V oblastiach apoptotických plakov obohatených makrofágy, proapoptotický index v rozmedzí od 10PR 40%. Bunky hladkého svalstva boli naprogramované smrť z 10-15%. Veľmi malé percento apoptotických buniek prihodilsyana T- a B-lymfocytov a apoptózy úplne chýba medzi neytrofilov.Kak známe, aterosklerotický plát je zložitá štruktúra, prechádza značný rozvoj počas jeho metabolických, bunkových a morfologických zmien. Z tohto dôvodu, prirodzene, bylipredprinyaty pokúša zhodnotiť apoptózu otdelnyhmorfologicheskih zložiek ateróm. Bolo zistené, že normálne apoptoticheskiyindeks mediálne koronárnych ciev 3 + 1%, intime- 8 + 1%. V ateróm proapoptotický index média znachimone zmenil štatisticky (5 + 1%), zatiaľ čo v Inti vzrástla takmer 4 krát (34 + 5%) [8]. Bunky hladkého svalstva, ktoré sa podrobujú programmirovannoygibeli lokalizované prevažne v vláknité časti plátu, WTO zatiaľ čo apoptotiruyuschie makrofágy prevládala lipidobogaschennomyadre ateróm. To viedlo k záveru, že apoptóza gladkomyshechnyhkletok a ďalšie komponenty v aterosklerotického plátu usloviyahgipoksicheskogo poškodenie myokardu obaja produktamispetsificheskih regulovaných génov a sieť cytokínov. inhibítory Osnovnyeaktivatory a apoptóza sú uvedené v tabuľke. 1 a 2.
V posledných rokoch osobitnú pozornosť výskumníkov v razvitiiapoptoza infarkt hypoxia prilákal preto-onkogénu c-myc.
Preto-onkogénu c-myc. Tento onkogén uchastvuetv proliferáciu buniek hladkého svalstva a to ako normálne, a samozrejme, významne prispieva k patológii. Najmä rozdelenie gladkomyshechnyhelementov v procese vývoja aterosklerózy, je c-myc-zavisimym.V niektoré prípady, expresie c-myc kletokGo dostatočne pre ukončenie pokoja-proliferačnej cyklus [9-11]. V bunkách hladkého svalstva izolovaných z aterosklerotického plátu, obsahu c-myc-m RNKokazalos vyšších ako normálnych buniek hladkého svalstva [12].
Ischemickej / re-perfúznom poškodenie, najmä v skorých štádiách reperfúziou, kedy je depressiyasokratitelnoy funkcia myokardu, je viac ako 600% prirostH₂O₂[13]. Okrem toho, sa kardiomyocytov [14], a makrofágy [15,16] produkujú oxid dusnatý a ďalšie reaktívne formy kyslíka, ktoré je známe, že induktory apoptózy. Keď etomproiskhodit inhibícia superoxid dismutázy, katelazy, glutatión, úroveň tokoferol znižuje, zvyšuje peroxidácie okislenielipidov [17]. Inými slovami, tam je ostrý deficit organizmeantioksidantov, ktorý môže slúžiť ako východiskový bod v razvitiiapoptoza kardiomyocytov. Vysvetliť podstatu apoptózy kardiomiotsitovneobhodimo zvážiť niektoré z výsledkov výskumu v oblastirenin-angiotenzínového systému človeka. Zistilo sa, vtom, vrátane ľudských tkanív siení, druhý typ retseptorovk angiotenzín-II [18]. Tento typ receptorov vyjadrená v embrionalnomperiode, ale chýba v postnatálnom období [19]. Pri opätovnom expresiu dochádza disfunktsiimiokarda Druhý typ receptorov pre angiotenzín-II [20]. Tie sú mediátory apoptózy [21, 22]. Ďalšie odnoyveroyatnoy príčina apoptózy kardiomyocytov je povysheniekontsentratsii cytozolové voľného vápnika.
Napokon, ako apoptózy induktor prakrinnogo kardiomiotsitovnelzya vylúčiť TNF. Zvýšená TNF-a zodpovedný za otritsatelnyyinotropny efekt, kardiomyopatia, pľúcny edém. Na druhú stranu, TNFJe to klasický induktor apoptózy. Preto nemôžeme vylúčiť, že existuje vzťah medzi TNF-apoptóza a infarktu dysfunkcie spôsobené tohto cytokínu [23].
Pre bunky imeyuschihterminalnuyu diferenciáciu, a medzi ne patrí kardiomyocytov, apoptóza nie je typické. Avšak, v kardiomyopatia, gipertrofiimiokarda a chronické srdcové zlyhanie rôznych etiologiichasto nastane ventrikulárnej kontrakčnej progresívny pokles sposobnostilevogo. A často tento proces prebieha v otsutstviikakih akékoľvek známky ischémie myokardu. Preto, ako rabocheygipotezy vysvetľuje mechanizmus chronickej serdechnoynedostatochnosti to bolo používané kardiomyocytov apoptózu. Ultrastrukturnyeissledovaniya kardiomyocytov u pacientov s kardiomyopatiou, gipertrofieyserdtsa a chronického srdcového zlyhania a zlyhanie ľavej komory eksperimentalnyemodeli jasne ukázalo nalichiedegenerativnyh zmeny kardiomyocytov v tejto patológie [24,25]. Prvky apoptózy kardiomyocytov boli u pacientov s rakovinou konstatirovanyu liečených kardiotoxickými cytostatikami [26]. V kultúre neonatálnych potkaních kardiomyocytov programmirovannayagibel bunky vyvinuté pod vplyvom hypoxie [27]. Navyše apoptozv tieto podmienky, v kombinácii s nadmernou expresiou Fas-receptora. Priispolzovanii metóda microembolization sobaks koronárnych tepien u chronického srdcového zlyhania (množstvo frakcie vybrosa27 + 1%), za použitia elektrónového mikroskopu a immunogistohimicheskogoissledovaniya Zistilo sa, že apoptotické bunkovej typy bylzafiksirovan nielen na hraniciach lézie myokardu, ale v týchto oblastiach otdalennyhot myokardu. Avšak, všeobecne vstrechaemostapoptoticheskih nekróza buniek zóny bez ohľadu na to histochemické Príslušenstvo 3-4 krát fonovyyuroven. Obvykle medzi kardiomyocytov apoptózy nebola v zaregistrirovan.Pri microembolization fokálnych lézií v oblasti výskytu apoptozakardiomiotsitov bola 20-krát vyššia ako v odľahlých oblastiach myokardu [28]. V modeloch ischémie (30 min) a reperfúziou v srdci v techeniechasa R.Gottlieb et králikov. Ukázali sme, že v reperfúziou reakcie, ale nie ischémia vyvíja programmirovannayagibel kardiomyocytov [29]. Klinický význam týchto údajov sostoitv tu samozrejme neskoro post-myokardu smrť kardiomiotsitovimeet nie odumreté a apoptotické povahu.
Povaha bunkovej smrti v remodelirovaniyagipertrofirovannogo myokardu To má rad špecifických rysov súvisiacich s morfologického obrazu. Nedávna issledovaniiS.Yamamoto et al. ukázalo zvýšené množstvo lizosomalnyhstruktur komorových kardiomyocytov [30]. Vysoká lizosomalnayai autofagotsitarnaya aktivita pozorovaná u infikovaných kardiomyocytov naznačuje, že je self-deštruktívne proces tsitoplazmaticheskoydegeneratsii vykonáva pod dohľadom samokontroliruemogozaprogrammirovannogo autolýzy. Bolo ukázané, že proteolýza hronicheskiysamorazrushayuschy cardiocytes v postihnutých, aj keď nesúvisí s typickou apoptotické morfológiu jadier a cytoplazmy, ale môže viesť k smrti cardiocytes gipertrofirovannogomiokarda kontrolovanej. Únik lysozomálnych enzýmov (katepsiny) a usilivshiysyaokislitelny stres boli schopné indukovať tsitoplazmaticheskuyudegradatsiyu a pôsobí tiež ako spúšťa proapoptotický degradatsiiyader. Nejasné je odpoveď na otázku, kvantitatívnych sootnosheniiporazhennyh kardiomyocytov, ktoré sú v ranej fáze a tsitoplazmaticheskoydegeneratsii skutočne strácajú jadro, aby nastupleniyaee záverečnej fázy. vzorky excentricky gipertrofirovannogomiokarda veľký počet kardiomyocytov, soderzhaschihdegradirovannuyu DNA bolo zistené, než vo vzorkách koncentricky gipertrofirovannogomiokarda. To môže svedčiť o rôznych fázach serdechnoynedostatochnosti lebo bol výrazný, a fatálne priekstsentrichnoy hypertrofia a mierne pri kontsentricheskoygipertrofii. Môžete hovoriť o priamy vzťah medzi poruchami vyrazhennostyuserdechnoy a počtu mŕtvych štúdií kardiomiotsitov.Avtoram nepodarilo detekovať proapoptotický degradatsiyuyader elektrónovej mikroskopie. Pravdepodobne apoptotické degradatsiyayader sú vzácne a / alebo úniku a bol veľmi rýchlo dokončená.
V súčasnej dobe, role intenzívne študovaná kaspázyv procese programovanej bunkovej smrti v zlyhania razvitiyaserdechnoy. H.Yaoita a kol. ukázali, že Z-VAD-fmk všeobecný inhibítor kaspázy, je schopný inhibovať kardiomyocytov protsessyapoptoza a infarkt myokardu oblasť u potkanov podvergshihsyareperfuzii in vivo [31]. Niekoľko štúdií ukazuje uchastiikaspaz v procese cytochrómu uvoľňovania C počas hypoxie a kardiomyocytov induktsiiapoptoza [32-34]. V nedávnej rabotahbylo znázornený rastúcou úrovňou kaspázy a TNFa v kardiomiotsitahbolnyh so srdcovým zlyhaním, vrátane tých, ktoré s kardiomyopatiou [35-37].
Farmakologická korekcia apoptózy u srdcového zlyhania.V súčasnej dobe k dispozícii farmakologická činidla sposobnyeeffektivno inhibujú apoptózu kardiomyocytov, indutsirovannyyrazlichnymi podnety:. Ischémia / reperfúziou, H2O2, TNFa atď Odnakoeti činidlá (zvady-fmk, SB 203580, PD 98059, insulinopodobnyyrostovoy faktor, N-acetyl-cysteín), sa používajú predovšetkým v v eksperimentalnyhusloviyah. V tomto ohľade niektoré vyhliadky sú spojené so štúdiom dalneyshimklinicheskim karvedilol (1- [9H-karbazol-4-yloxy] -3 - [- (metoxy-xyphenoxy) etyl-2-propanol), registrované liečivá "SmithKleine BeechamPharmaceuticals" pod obchodným názvom "Coreg®", Droga predstavlyaetsoboy b-blokátor svyrazhennoy nová generácia antioxidant a mierne vazodilatačné aktivnostyu.V vykonané klinické štúdie karvedilol prodemonstrirovalznachitelnoe zníženie úmrtnosti u pacientov s serdechnoynedostatochnostyu. Mechanizmus účinku anti-apoptotické preparatayavlyaetsya expresie potlačenie Fas receptor na kardiomyocytov [38].
Na záver preskúmania, môžete vykonať niekoľko zovšeobecnenie ivydvinut radom hypotéz ohľadom role apoptózy v apoptóze kardiopatologii.Esli byť považované za alternatívu k deleniu buniek, ktoré poskytujú bunkovej homeostázy v cievnej stene, potom dazheiskhodya zo všeobecných úvah, je potrebné vychádzať z toho, že apoptozuchastvuet v patogenéze aterosklerózy koronárnych ciev to by malo serdtsa.Pri apoptózu "práce" Takmer všetci urovnyahprotsessa: je potrebné odstrániť endotelialnyekletki poškodené cievy, odobrať sa sťahoval do intima gladkomyshechnyekletki, odstrániť penové bunky lipid-obťažkané, atď A skutočne, v záverečných fázach vývoja aterómu, najmä jadro aterosklerotického plátu, čo je podmienka smenyaetsyagipoplaziey hyperplázia. Avšak, nie je tam žiadny aterosklerozaetogo počiatočnom štádiu vývoja. Inými slovami, je možné podozrenie obschuyunesostoyatelnost apoptózu ako kľúčový faktor v patogenezeateroskleroza. Preto by bolo logickým pokračovaním dopuschenietogo, že existuje jediný mechanizmus, ovládajúci apoptozvseh buniek v orgáne alebo celého organizmu. A toto zlyhanie mehanizmdaet aterosklerózy. Tiež sa tieto chyby a prirazvitii srdcové zlyhanie v gipertrofirovannogomiokarda. Možno predpokladať, že základ pre túto lož narusheniyamikrookruzheniya buniek, čo vedie k inhibíciu apoptózy vo väčšine všetkých štruktúrnych prvkov cievnej steny a miokarda.Odnako a v tomto prípade je nutné, aby sa zabránilo prítomnosti jedného universalnogomehanizma ovládajúci apoptózu v rôznych bunkových gistologicheskoyprinadlezhnosti. Niektoré vyhliadky na ďalšie korrektsiinesostoyatelnosti apoptózy kardiopatologiyah svyazanys aplikácii môžu byť inhibítory nízkomolekulárny kaspázy.

Referencie:
1. Kerr J.F.R., Wyllie A. H., Curne A.R. Apoptóza: základná biologický phemomenon s rozsiahlymi dôsledkami intissue kinetiky // Br J Cancer 1972- 26 (2): 239-57.
2. James T.N. Normálne a abnormálne consequencesof apoptózu v ľudskom srdci: z postnatálnych morphogenesisto paroxismal arytmií // Circulation 1994- 90: 556-73.
3. Esterbauer H., Wang G., Puhl H. lipidov peroxidationand svoju úlohu v atherosderosis // Br Med Bull 1993- 49: 566-76.
4. Araki S., Shimada Y., Kaji K. a kol. Apoptosisof vaskulárnych endoteliálnych bunkách fibroblastového rastového faktora deprivácia // BiochemBiophys Res Commun 1990 až 168: 1194-200.
5. Bennet M. R., Evan G. I., Newby A. C. Deregulatedc-myc Expresia onkogénu bloky vaskulárne hladké svalové bunky inhibitionmediated heparínom, vyčerpanie interferón mitogénom a cyklických nucleotideanalogues indukuje apoptotu hĺbky buniek // Circ Res 1994 až 74: 525-36.
6. Reed V. C., S. J. Hardwick, Mitchinson M.S.Fragmentation DNA v P388D1 makrofágov vystavené oxidisedlow lipoproteínov // FEBS Lett 1993- 332: 218-20.
7. Han D.K.M., Haudenschild C. C., Hong U.K.et al. Dôkaz pre apoptózy v ľudských aterogenézy a Arata cievneho poranenia Model // Am J Pathol 1995- 147 (2): 267-77.
8. Geng Y.J., Ubby P. Dôkaz Apoptosisin Advanced Human ateróm. Lokalizáciu s interleukin-ip-ConvertingEnzyme // Am J Pathol 1995- 147 (2): 251-66.
9. Evan G. I., Wyllie A. H., Gilbert C. S. a al.Induction apoptózy v fibroblastov c-myc proteínu // Cell 1992-69: 119-28.
10. Evan G., Littlewood T. Role c-myc v cellgrowth // Curr Opin Gouct Dev 1993- 3: 44-9.
11. Kretzner L., Blackwood E., Eisenman R. Mycand Max majú odlišné aktivity transcriptionfl // Nature 1992-359: 426-9.
12. Parkes J. L., Cardell R. R., Hubbard F.C.et al. Kultivované ľudské atherosclerotie mor hladkého svalstva cellsretain transformačného potenciálu a vykazujú zvýšenú expressionof myc protoonkogenu // Am J Pathol 1991- 138: 765-75.
13. Siezak J., Tribuiova N., Pristacova J. a kol. Peroxid vodíka Zmeny v ischemickej a reperfúziou Heart.Cytochemistry a biochemické a röntgenová mikroanalýza // Am J Pathol1995- 147 (3): 772-81.
14. Shinde T., Ikeda U., Ohkawa F. a kol. Syntéza oxid dusnatý v kardiomyocytov a fibroblastov od inflammatorycytokines // Cardiovasc Res 1995- 29 (6): 813-8.
15. Albina J. E., Cui S., R. B. Mateo a kol. NitricOxidi - Medeated Apoptóza v myšiach makrofágoch Peretoneal // JImmunol 1993- 150 (II): 5080-5.
16. Beckerman K. P., Rogers H. W., Corbett J.A.et al. Uvoľňovanie oxidu dusnatého v priebehu T-buniek nezávislý Pathwayof aktivácie makrofágov // J Immunnol 1993- 150 (3): 888-95.
17. Hill M. F., Singal P.K. Antioxidačné a oxidačný stres zmení zlyhanie následne po infarkte myokardu inRats // Am J Pathol 1996- 148 (1): 291-300.
18. Yamada T., Horilichi M., Dzau V.S. AngiotensinII typ 2 - receptor sprostredkováva programovaná bunková smrť // Proc NatAcad Sci (USA), 1996- 93 (1): 156-60.
19. Dzau V.J., andiotensin receptorové podtypy Horiucbi M. Differentiai expressionoi v myokardu: Hypotéza // EuropHeart J 1996 až 17: 978-80.
20. Massaeri H., Pierce G.N. Zapojenie oflipoprotein, voľné radikály a vápnika v kardiovaskulárnom diseaseprocess // Cardiovasc Res 1995- 29 (5): 597-603.
21. Orálny N., Kapadia S., Nakano M. a kol. Tumornecrosis faktor alfa a padajúce ľudské srdce // Clin Cardiology1995- 18 (Suppl IV.): 20-7.
22. Herskowitz A., Choi G., Ansari A.A. et al.Cytokins mRNA expresie v postischemické reperfúzne myokardu // AMJ Pathol 1995- 146 (2): 419-28.
23. Watschinger B., Sayegh M. N., Hancock W.W.et al. Up-reguláciu endotelín-1 mRNA a peptidu Expressionin srdce krysy aloštepu s odmietnutím a aterosklerózy // AMJ Pathol 1995- 146 (5): 1065-72.
24. Sabbah H. N., Sherov V.G., Riddle J. M. a kol. Mitichondrial abnormality myokardu u psov so zlyhaním chronicheart // J Mol Cell Cardiol 1992- 24: 1333-47.
25. Sharov V.G., Sabbah H. N., Shimoyama H. ​​a kol. Abnormality kontraktilných štruktúr v miable myocytesof nefunkčného // J Mol Cell Cardiol 1994- 43: 287-97.
26. Hickman J.A. Apoptosu indukovanú anticancerdrugs // rakovinových metastáz Rev 1992- II: 121 až 39.
27. Tanaka U., Ito H., Adachi S. et al. Hypoxiainduces s engances expresiou antigénu Fas posla RNAin kultivované neonatálnu krysy kardiomyocytov // circula Res 1994- 75 (3): 426-33.
28. Sharov V.G., Sabbah H. N., Shimoiama H. ​​a kol. Dôkaz Cardiocyte apoptózy v myokarde psov withChronic srdcového zlyhania // Am J Pathol 1996- 148 (1): 41-9.
29. Gottlieb R. A., Burleson K.O., Kjoner R.A.et al. Re-perfúznom injiury vyvoláva apoptózu u králičích kardiomyocytov // JClin Invest 1994- 94: 1621-8.
30. Yamammoto S., Sawada K., Shimomura H., KawamuraK. James T.N. Na povahe bunkovej smrti počas prestavby ofhypertrophied ľudského myokardu // J Mol Cell Cardiol 2000- 32: 161 až 75.
31. Yaoita H. Ogawa K., Maehara K., MaruymaY. Útlm ischémia / reperfúziou poranenia u potkanov caspaseinhibitors // Circulation rokoch 1998 97: 276-81.
32. De Moissac D., Guervich R. M., Zheng H., Singal P. K., Kirshbaum L.A. Kaspázy aktivácia a uvoľnenie mitochondrialcytochrome C počas hypoxie-sprostredkované apoptosy adultventricular myocytov // J Mol Cell Cardiol 2000- 32: 53-63.
33. Malhotra R., Brosius FC III. Glukózy uptakeand glycolises znížiť hypoxia indukované apoptosy kultivované neonatalrat kardiomyocytov // Chem 1999- 274: 12567-75.
34. Yue T. L., Ohlstein E.H., Ruffolo R.R. Jr.Apoptosis: potenciálnym cieľom pre objavovanie román therapiesfor kardiovaskulárnych ochorení // Current Opinion in chemické biology1999- 3: 474-80.
35. Bristow M. R. nekrotizujúci faktor nádoru a cardimyopathy // Circulation1999- 97: 1340-1.
36. Colucci W.S. Apoptóza v srdci // NewEngl J Med 1996 až 335: 1224-6.
37. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. a kol. Apoptosisin failling ľudské srdce // New Engl J Med 1997 až 336: 1131-41.
38. Yue T. L., Ma X.L., Wang X. a kol. Possibleinvolvement stresu-aktivuje proteín kinázu signalizačné pathwayand expresiu receptora Fas v prevencii ischémiou inducedcardiomyocute apoptózy karvedilolu // Circ Res. 1998- 82: 166-74.