Receptor sa faktora uvoľňujúceho gonadotropín. Mutácie na receptor pre GnRH

Faktora uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH) sa viaže na špecifické membránové receptory gonadotrofov a stimuluje sekréciu FSH a LH. Gonadotrofov Ďalej GnRH receptory vyjadrený pohlavné žľazy, placenty a mozog. Špecifické receptory hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH), takisto opísaná v imortalizovaných aT3-1 a GnRH-gopadotrofah GTL-vylučovať bunky hypotalame. Expresie receptora hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH) sa vyskytuje vo vaječníku granulózových buniek a buniek žltého telieska.

V týchto semenníkov receptory vyjadrený v Leydigových bunkách, ale nie v Sertoliho bunkách. V kultúre aktivácia bunkového receptoru granulosa GnRH stimuluje syntézu progesterónu a prostaglandínov, zrenie oocytov a ovulácie, ale inhibuje FSH indukovanú steroidogenézy, vývoj a dozrievanie folikulov a sekréciu inhibínu. V luteálnej buniek na aktiváciu receptora GnRH inhibuje expresiu LH receptora, čím sa zabráni jeho účinky.

Štruktúru, funkciu a dráha GnRH intracelulárnej signál V posledných rokoch sme boli intenzívne študovaná. GnRH génu pre receptor sa nachádza na dlhom ramene chromozóme 4 (lokus 4q21.2), sa skladá z 3 exónov a kóduje proteín o o 327 aminokyselinách s molekulovou hmotnosťou približne 50 až 60 kDa. Receptor má všetky charakteristické znaky GPCR. Skladá sa z N-koncovej domény, nasledované siedmimi transmembránovými doménami, ktoré sú spojené tromi extracelulárnej a intracelulárnu tri slučky.

na rozdiel od iní GPCR, receptor pre GnRH nemá C-terminálny cytoplazmatickú doménu. GnRH sa viaže na transmembránovú doménu a extracelulárnu slučky vo vlásenkové štruktúry, ktorá vyžaduje čiastočné vstup jeho N- a C-koncové oblasti tyče transmembránový receptor.

Povaha intracelulárnych signálnych mechanizmov GnRH receptor na hlavne z bunkovej línie gonadotrofov aT3-1. Efektor tu pôsobí folipaza phos-CP (CP-PL) a sekundárne poslovia - fosfatidylinozitol-3,4,5-trifosfát (IP3) a 1,2-diacylglyceroly (DAG). Ich mechanizmus účinku je kalcia. Aktivačný receptor väzobný ligand s tým uvádza rad reakcií, ktoré zaisťuje prevod signálov.

prvým takým reakcie je G-npoTeHH (G / n) sprostredkovaná aktivácia PL-Cp enzýmu vedie k fosfoinositol hydrolýzy (PffS) na výrobu DAG a IP3. Na druhej strane, receptor IP3 interaguje s endoplazmatického retikula začať výstup oscilátora alebo dvojfázové Ca2 + z intracelulárnych zásob, čo je dôležitým faktorom pre začatie sekréciu gonadotropínov. Zvýšené hladiny Ca2 + a DAG aktivuje proteín kinázu C poddruhu skupinu (PKC). PKC potom prevedie rôznych fázach následnú signálnu transdukciu, vrátane EKR signálne dráhy a JNK-kinázy (kinázy fosforyláciou N-koncový fragment transkripčný faktor c-Jun).

Mutácia génu pre receptor pre hormón uvoľňujúci gonadotropín (GnRH receptor)

normálne fungovanie receptor gén, ktorý má GnRH - predpoklad pre adekvátny syntézu LH a FSH. Inými slovami, je gén je rozhodujúci pre sexuálny vývoj a reprodukčnej funkcie. Identifikovaných niekoľko génov inaktivujúcich mutácií k receptoru GnRH zodpovedné za tvorbu rôznych patologických fenotypov strednej úplnej strate citlivosti na GnRH. Tieto mutácie sa vyskytujú u niektorých pacientov s idiopatickou hypogonadotropným hypogonadizmom (IHH) s autozomálne recesívne dedičnosti, rovnako ako u niektorých pacientov so sporadickú IgG.

väčšina identifikovanej mutácie Sú heterozygotná missense mutácie (missence -. Bezvýznamný od Eng) a sú rozdelené v géne receptora GnRH. K dnešnému dňu bolo popísaných 14 mutácie. Štúdie in vitro ukázali, že niektoré z týchto mutácií vedie k úplnej strate funkcie pre retseptora- inými mutáciami je ešte nejaká možnosť, aby sa dosiahlo odpovede na GnRH.