Onkologiya-

AG Konoplyannikov, AS Saenko

MRRC RAMS, Obninsk

zdroj RosOncoWeb.Ru

Po dlhú dobu Radiobiologists zábere problemaminauchnogo odôvodnenie ožarovacie terapiu malígnych tumorov (v smere okamihu sa nazýva klinicheskoyradiobiologiey) spojený problém rozdielov radiochuvstvitelnostiopuholey v podstate len dva faktory: nádor okysličenie schopnosť nádorových buniek k zotaveniu z žiarenia na týchto povrezhdeniy.Sootvetstvenno reprezentácie boli konštruované a pokusy sovershenstvovaniyaluchevoy terapiu malígnych neogenic th pre poslednih30-40 rokov, ktorá začala experimentálne rádiobiológia a dovolnobystro prešiel v mnohých klinických protokoloch luchevyhterapevtov.

Predpokladá sa, že prakticky každý nádor je gipoksicheskiezony ktorej bunky sú rezistentné k pôsobeniu redkoioniziruyuscheyradiatsii než nádorových buniek v podmienkach dostatochnoyoksigenatsii. Niektorí vedci poukazujú na to, že okrem skhronicheskoy hypoxii nádorových buniek môže vremennoprebyvat hypoxie v dôsledku poruchy miestne prekrvenie. Mnogieiz pokus využiť výsledky žiarenia lecheniyaonkologicheskih pacientov boli založené na myšlienke prekonanie "gipoksicheskoyradiorezistentnosti" nádorové bunky a zahŕňajú také popytkikak dosiahnuť nádoru reoxygenace na dlhšiu fraktsionirovannomobluchenii jeho relatívne malú dozami- jediný protragirovannoeobluchenie pri nízkej dávky, keď "kyslíkový efekt"vyjadrené slabee- použitia pre rovnaký účel plotnoioniziruyuschihizlucheniy- použitia metódy hyperbarickej oxygenácie (HBO), alebo za použitia elektrónové zlúčeniny (EAS) pre izbiratelnogopovysheniya radiosenzitivitou hypoxické frakcie bola opuholevyhkletok a exotické účinky, najmä napravlennyena cievnej steny a prietok krvi v nádore (použití nikotínamidu, karbogenu, atď.).

Tieto pokusy, dávať prvé sľubné vyhliadky konechnomschete všeobecne vedie k miernemu výsledkov effektivnostiluchevogo zlepšiť liečbu pacientov s rakovinou alebo nie je povolené dokazatelstvdostizheniya zisk v porovnaní s výsledkami konventsionalnoyluchevoy terapiu. Zlyhanie Väčšina pokusov preodoletsostoyanie "hypoxia radioresistance" otmetilodin z popredných odborníkov v oblasti experimentálnej a klinicheskoyluchevoy terapia Jens Overgord, hovorí na plenárnom dokladamina posledných dvoch medzinárodných kongresov radiačnej onkológie (ICRO-1997, Peking ICRO-2001 Melbourne). Zrejme rezistentnostopuholevyh bunky spojené s ich trvalého alebo prechodného hypoxia, aj keď existencia je dôležitou zložkou bunkových populyatsiibolshinstva nádorov, ale nedefinuje úplnú odpoveď opuholina žiarenia účinkom a hypoxické bunky nemusí byť hlavným"cielená" v snahe zlepšiť účinnosť luchevoyterapii. Toto zistenie je, paradoxne koexistuje s uzavretím ovysokoy radiomodifying miestnej zvýšenie nádorovú aktivitu, u ktorých sa predpokladá, že účinok kúrenie opredelyaetsyaispolzovaniem jav selektívnej prehriatiu nádoru Zons zníženie prietoku krvi, čo spôsobuje nádorové bunky viac radiorezistentnyegipoksicheskie alebo usmrtenia pôsobením tepla alebo sa stanú viac radiosenzitivní v dôsledku dočasnej podavleniyaprotsessov opravy bunky z radiačného poškodenia. Takkak radiomodifying účinok lokálneho nádoru hypertermia obychnoprevyshaet účinok čisto hypoxické radiosenzitizéry (naprimerGBO, EAS a kol.), Obidva priamym odpovede nádoru, takže MORT neskorých výsledkov rádioterapie, možno predpokladať, že účinok elektromagnetické hypertermia vedúcu úlohu igraetgibel nádorových buniek a nezvýši ich radioresistance, tým skôr, že vykurovací účinok iné závislosti polozheniyakletok v mitotického cyklu je silná závislosť účinku extra-a intracelulárnych th pH a najmä teplota, kedy sa rast teploty dostigaemoyv nádory v exponenciálnej závislosť vyrazhennostprotsessov zvyšuje bunkovú smrť.

Ďalšie aktívny prístup používaný vysvetliť rozdiely v radiochuvstvitelnostiopuholevyh bunkách v rôznych typoch nádorov a sootvetstvennyepopytki aplikovať na zlepšenie metód žiarenie terapiiosnovan o pojme rôznej závažnosti procesov vosstanovleniyav líšiace radiosenzitivity nádory. Tento podhodosnovan Na základe dát získaných v pokusoch s použitím primárnej i kontinuálnych bunkových kultúr z rôznych druhov zvierat a ľudí opuholeylaboratornyh (dannyhdana detailný prehľad známeho knihy Potente a Hendry "Cytotoxické povrezhdenietkaney. Účinky na rôznych bunkových radov"1983, rovnako ako celá rada ďalších hodnotení). Je ukázané, že do trvalých kultúr buniek odvodených z rôznych typov nádorov, a to napriek variabilita index sravnitelnovysokuyu priemernej bunky letalnoydozy D0 (môže sa líšiť pôsobením štandardného redkoioniziruyuschihizlucheny za podmienok dostatočnej okysličenie 0,5 Grdo 1,5 Gy), vo väčšine prípadov pretrváva rozdiel v radiosenzitivity namontovaný žiarenia terapeut na základe dlhých pacientov opytalecheniya s rôznymi typmi malígnych novoobrazovaniy.Tak, podľa porovnanie krivky "dávkou a účinkom" kletok118 kultúry na rôznych ľudských nádorov, priemerné hodnoty D0 sostavilidlya najviac radioresistant bunkovej mikroporézna kartsinomyi glioblastóm 1,51 Gy a 1,44 Gy, v uvedenom poradí, a pre pacientov s ataxiou transformirovannyhfibroblastov telangiectases - 0,55 Gy. V poslednemsluchae máme klasický príklad buniek s poškodenou poškodenia sistemoyvosstanovleniya žiarenia a tým k vysokoyradiochuvstvitelnostyu.

Je potrebné poznamenať, že v posledných rokoch je značná personál Greevskoylaboratorii zozbieraný materiál, ktorý nekotorayachast nádorových buniek v populácii vysoko radiosenzitivní, že je detekovaná podstatné strmosti kriviek "dávkou a účinkom"v rozmedzí od nízkych dávok jednej expozícii. Povaha tohto fenomenane jasné, a možno to odráža určitú etapv krátky životný cyklus buniek. Taká vysoká radiochuvstvitelnyeelementy popísané a medzi normálnych kmeňových buniek v zmenách typu sistemahkletochnogo. Takto malý zlomok kletokkishechnogo epitelu stopky, umiestnenú v spodnej časti črevných krýpt, D0 je asi 0,1 Gy a postradiating smrť, ako kletokrealizuetsya proapoptotický mechanizmus. Doteraz nedostala žiadne libokonkretnye experimentálny dôkaz prepojiť malý zlomok takuyuvysokuyu radiosenzitivity buniek izmeneniyamiih schopnosť opravovať radiačné poškodenie, poluchennyepri pôsobenie relatívne malé dávky jednej expozícii alebo c zmene formy na smrti proliferatívne sa rozhranie. Sootvetstvennopoka zostáva nejasný o úlohu v tomto zmysle v rezultatahdostatochno dlhú priebehu ožarovaním, ktorý sa zvyčajne používa v rádioterapie onkologicheskihbolnyh, aj keď lákavé je perspektíva permanentnoindutsirovat vzhľad tohto typu buniek v nádoru protsesseluchevoy terapii.

analýza "dávkou a účinkom" UQ tiež ukazuje prítomnosť rozdiely v iných dôležitých kvantitatívne kriteriyukletochnoy radiosenzitivity - hodnota tzv "rameno"na prežitie buniek krivky ožiareného nádoru kletokDq integrálne hodnotenie schopnosti nádorových buniek k poškodeniu vosstanovleniyuradiatsionnyh. Bunky radioresistant typy nádorov, najmä odvodené z melanómov a nádory kostí, sú zvyčajne"rameno"Dosiahnutie niekoľko Gy a nemajú pripustiť (a inogdai superior) Na základe tohto ukazovateľa najschopnejší poškodenie vosstanovleniyuradiatsionnyh normálne tkanivové bunky - stvolovyekletki črevný epitel, je hodnota, pre ktorú Dq sostavlyaetpri akcie redkoioniziruyuschego štandardné žiarenia okolo 4GR. Bunky najviac radiosenzitivní nádory (napr., Kletkikultur odvodený od lymfómy) sú často prakticky "rameno"v zákrutách "dávkou a účinkom", Čo naznačuje, že snizhennoysposobnosti k poradiační opravu. Pre takéto zaklyucheniyamprivodyat a menej početné dát primárne bunkové kultúry, ktoré boli získané s transplantáciou nádorových buniek, alebo zo vzdialeného izbioptatov v kroku nádorov u ľudí. Vetih prípadoch tiež možné pozorovať rozdiely v radiochuvstvitelnostiopuholevyh klonogenních buniek tvoriacich kolónie v pervichnoykulture. V poslednej dobe, práci v laboratóriu jedného izsoavtorov táto správa, bolo preukázané, že pervichnyhkultur bunky odvodené z vaječníka nádorových metastáz, viac radioresistant než bunky odvodené z primárnych nádorov. To môže svidetelstvovato, že nádorové bunky radioresistance a jeden togozhe pacient nie je konštantná, ale v procese rastu nádoru, metastázy, rovnako ako pod vplyvom terapie mozhetizmenyatsya, smerom nahor odporu opuholik žiarenia. Podobný účinok má dlhú izvestenhimioterapevtam, ktoré ju spojiť s výberom a razmnozheniemkletok, ktoré majú niekoľko obranných mechanizmov proti toksicheskogodeystviya chemoterapeutických látok (vrátane schopnosti odstraňovať transport xenobiotík pomoschyuaktivnogo nádorových buniek) .Priroda radiobiologického analóg tohto účinku vyžaduje dalneyshegoizucheniya a predovšetkým , analýza na povahe a úlohu geneticheskihizmeneny v nádorových bunkách, ktoré vedú k zmene radiosenzitivity.

Počas posledných 10-15 rokov výrazne zmenila názor naprirodu žiarenia a mechanizmy bunkovej smrti, čo je v prvom rade, sa štúdiom genetických mechanizmov bunkovej smrti apoptoticheskoyformy. To bolo otvorené existenciu svoeobraznoysignalnoy systému, bunky, ktorý identifikuje prítomnosť genetickej strukturahpovrezhdeny môže zastaviť postup bunkového cyklu procesov využitie dlyarealizatsii vzniknutých škôd idaet príkaz na spustenie procesu, čo vedie k bunkovej apoptoticheskoygibeli v prípade zlyhania pri vykonávaní obnovy protsessovili vyčerpania buniek energetických zdrojov. Pracovné etoysignalnoy systém závisí na koordinovanej činnosti gruppygenov, stredné, medzi ktorými je gén p53. Ukázalo sa, že aj keď väčšina typov nádorových buniek umierajú po vozdeystviyaioniziruyuschey žiarenia mechanizmus proliferačnej smrť mozhnonayti zaujímavých korelácií medzi jednotlivými radiochuvstvitelnostyuopuholevyh odvodených buniek do trvalej kultúry bolnyhs akýkoľvek jeden formu rakoviny, a čísel, harakterizuyuschimivyrazhennost procesov súvisiacich s apoptózou ( zvyčajne dolyakletok ktorý zomiera bez rozdelenia alebo po prvom delení, keď boli bunky ožiarené v G2 fáze bunkového cyklu, a takzhep rodolzhitelnost celkové meškanie alebo meškanie mitóza v ožiarenia G2-fazeposle). Prítomnosť týchto korelácií naznačujú, že individuálne radiosenzitivitou nádorových buniek a, prípadne, sa radiosenzitivitou niektorých foriem nádorov zavisyatot systému signál stavu bunky, ktorý sa rozhodne vydá reakcii na vznikajúce škody, ak takéto faktorykak aktivita opravy enzýmov, ktoré určujú poškodenie vosstanovlenieradiatsionnyh, závažnosť hypoxia, prítomnosť endogennyhradioprotektorov a ďalšie zložky zahrnuté ako samostatná elementyslozhnoy a pracujúce pod genetiky eski riadiaci systém. Kompleksnoeizuchenie činnosť tohto systému môže viesť k novej metódy riadenia razrabotkeprintsipialno radiochuvstvitelnostyui odporu zhubných nádorov a normálne tkaneyi k zlepšeniu spôsobov žiarenia a kombinované pacientov terapiionkologicheskih. Správa bude prerokovaná stručne nekotoryeiz nových prístupov založených na pokusy zasiahnuť do kletochnoysignalnoy systému, ktoré sú spojené s diagnózou podmienok genar53, ako aj so zmenou radiosenzitivity podľa vozdeystviyana aktivity produktov diela génu, ako aj ďalšie vozmozhnymivmeshatelstvami v intracelulárnych procesov.