St. Petersburg Institute of Technology

Saint - Petersburg Institute of Technology

(Technická univerzita)

KafedraHT spomalil

oddelenie               II

kurz                      III

skupina                   243

abstraktné

téma:   Virussindroma priobreten-

Noha immunnogodefitsita.

študent :                                                       / ShubinK.M. /

profesor :                                   / StudentsovE.P. /

          prenajaté:

Saint - Petersburg

1997

Obsah.

Obsah........................................................................................ 2

1. Úvod......................................................................................... 3

2. Štruktúra a životný cyklus virusaSPIDa................................ 5

3. Fáza virusomSPIDa infikovanej bunky.................................. 12

4. Prípravky čelí AIDS ........................................... 16

literatúra....................................................................................... 25

1. Úvod

          Čokoľvek iné, čo pred dvoma desaťročiami chelovechestvoprebyvalo vo viere, že infekčné choroby sú už predstavlyayutopasnosti pre civilizovaného sveta. Avšak, s nástupom v začiatku 80. rokov godovsindroma získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), táto spoľahlivosti suschestvennopokolebalas. AIDS nie je zriedkavé ochorenie, ktoré môže utrpieť sluchaynomogut málo ľudí. Predné odborníci určia nastoyascheevremya AIDS ako "globálny zdravotný kríze", ako je prvá skutočne vsezemnuyui nebývalej epidémie infekčného ochorenia, ktoré je stále poproshestvii prvom desaťročí epidémie nie je riadený medicíny az umiraetkazhdy infikovať ľudí.

AIDS od roku 1991 godubyl povolený vo všetkých krajinách s výnimkou Albánska. Vo väčšine razvitoystrane svet - Spojené štáty už v tej dobe jeden z každého 100-200 chelovekinfitsirovan, každých 13 sekúnd ďalší nakazených ľudí v USA a do konca roka 1991. AIDS v tejto krajine prišlo na treťom mieste v úmrtnosti, pred rakovyezabolevaniya. Zatiaľ AIDS sily prosiť chorobu s smertelnymiskhodom v 100% prípadov.

Pervyezabolevshie AIDS ľudia identifikovaný v roku 1981. Počas posledného dekadyrasprostranenie prvého vírusu patogénu prebiehajúce väčšinou medzi určitou gruppnaseleniya kto volal rizikové skupiny. Tento narkomanov, prostitútok, homosexuáli, pacienti s vrodenou hemofíliou (od života posledného zavisitot systémovo podávané lieky z krvi).

Aby však bolo možné kontsupervoy desaťročia epidémia, WHO nahromadeného materiálu, čo znamená, že chtoSPID prekročili týchto vysoko rizikových skupín. Vyšiel do hlavného populyatsiyunaseleniya.

          Od roku 1992, na začiatku druhej dekády pandémie. Očakávajú chtoona bude podstatne ťažšie ako ten prvý. V Afrike, napríklad v nadchádzajúcom 7-10let 25% fariem aj naďalej možnosť práce z dôvodu vymiraniyaot sám AIDS.

AIDS -razrushitelnaya ochorenie spôsobené infekčným činidlom v súvislosti s grupperetrovirusov. Desivo záhadná epidémia ešte len začínal, ale veda to mgnovennootozvalas. Po dobu dvoch rokov, od roku 1982 do roku 1984 bolo objasnené celkom kartinabolezni. Izolovaný pôvodcu - vírus immudefitsita osobu (HIV - otangl. Vírus ľudskej imunodeficiencie), analizakrovi vyvinuli spôsob, ktorý detekuje prítomnosť infekcie, nastaviť špecifické ciele vorganizme vírus.

Aj keď už yasnaobschaya obraz syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti a jeho pridružené nimzabolevany, rovnako ako identifikovať a vyšetrovaný imunodeficiencie človeka, egoproiskhozhdenie zostáva záhadou. Tam je silný sérologické údaje pre zhotovenie objednávky na západné a východné pobrežie sa infektsiyapoyavilas Spojených štátoch v polovici 70. rokov. Prípady súvisiace s SPIDomzabolevany známym v strednej Afrike, ukazujú, že je infekcia, pravdepodobne objavili aj skôr (50-70 rokov). Či už to bolo, kým udaetsyaudovletvoritelno vysvetliť, kde robil tejto infekcie. S sovremennyhmetodov bunkové kultúry bolo nájdených viac retrovírusov chelovekai opice. Podobne ako iné RNA vírusy, ktoré potenciálne nestále, takže sa úplne mať celkom pravdepodobné, také zmeny v hostiteľskom rozmedzí ivirulentnosti, čo by mohlo vysvetliť vznik novej patogénu. Suschestvuetneskolko hypotézy:

1) vplyv na raneesuschestvuyuschy vírusových nepriaznivých faktorov environmentálnych faktorov;

2) bakteriologicheskoeoruzhie;

3) mutácie vírusu v dôsledku ožiarenia uránových ložísk v perspektívnom rodineinfektsionnogo patogénu - Zambia a Zaire.

          Po prvom návale výskume, hoci neskolkomedlennee ale stále pohybuje dopredu. Avšak, v niektorých otnosheniyahvirus prekonal vedu. Až do teraz, v skutočnosti neexistujú žiadne prostriedky na ošetrenie ilipreduprezhdeniya AIDS, a epidémie sa naďalej rozširuje v medziobdobí. Problémy Namnogie vzťahujúce sa k tejto chorobe, odpoveď znie nie, ale len nekotoryevoprosy podľahol úspešné vyriešenie.

2. Štruktúra a životný cyklus vírusu AIDS

          Infekcia vírusom ľudskej imunodeficiencie, ktorý spôsobuje AIDS, má mnoho tvárí. Spočiatku je vírus zvyčajne množia intenzívne, a voľné virióny (vírusové častice) sa objaví v tekutine. Plniaca hlava ispinnogo dutiny kostnej drene, rovnako ako v krvnom riečisku. Prvá vlna HIV replikácie mozhetsoprovozhdatsya horúčka, vyrážka, čo je jav podobné príznaky chrípky a inogdanevrologicheskimi porúch. Potom, niekoľko týždňov množstvo vírusu cirkulujúce v krvi a mozgovomiechovom moku, významne umenshaetsya.Tem aspoň vírus je stále prítomný v tele. Môže obnaruzhitne iba v T-4 lymfocyty, ktoré boli považované na začiatku jeho edinstvennoymishenyu, ale aj v iných buniek imunitného systému, systému buniek nervovej ikishechnika, ako aj so všetkou pravdepodobnosťou v niektorých bunkách miechy.

Imeetsmysl sem dať stručný opis systému tela, bude diskvalifikovať, tj imunitného systému. Poskytuje nášho tela sostavabelkov stálosti a správania v boji proti infekciám a malignít pererozhdayuschimisyakletkami tela.

   Rovnako ako akýkoľvek iný systém, imunitný systém má svoje orgánmie bunky. Jeho orgánov - je brzlík (týmus), kostnej drene, sleziny, lymfatických uzlín (niekedy nesprávne nazývané lymfatických uzlín), akumulácia buniek v hltane, tenkého čreva, konečníka. Immunnoysistemy bunky sú tkanivové makrofágy, monocyty a lymfocyty. Ten zase sú rozdelené na T-lymfocyty (zrenie je nastane v týmusu, odtiaľ ich názov) a B-lymfocyty  (Bunky zrenie vkostnom mozog).

   Makrofágy majú rôzne funkcie, napríklad, že pogloschayutbakterii, vírusy, a poškodenie buniek. B-lymfocyty produkujú immunoglobuliny- špecifických protilátok proti bakteriálnym, vírusovým a akýkoľvek drugihantigenov - cudzie makromolekulárnych zlúčenín. Makrofágy a B-limfotsityobespechivayut humorálnej (z latinského humor. - Liquid) imunita.

   Takzvané bunková imunita poskytuje T-lymfocyty. Ihraznovidnost - T-killer (z angl.  killer - killer) buniek sú schopné ničiť, na ktorých sa vytvorili protilátky alebo ubivatchuzherodnye bunky.

   Komplexné a rozmanité imunitné reakcie sú upravené pre schetesche dva druhy T lymfocytov: T-helper bunky (helper) oboznachaemyhtakzhe T4 a T-supresor (utláčateľa), inak označený ako T8. Pervyestimuliruyut bunkovej imunitnej odpovede, potlačenie ich druhý. Výsledkom je, že cudzie proteíny neutralizácia iudalenie protilátok, zničenie preniká do tela bakteriyi vírusy, rovnako ako malígny degenerované bunky organizmu, inými slovami, je harmonická razvitieimmuniteta.

          Všeobecne platí, že životný cyklus HIV, rovnako ako v drugihvirusov tejto skupiny. Retrovírusy získali svoje meno vďaka tomu, že tam, kde sa vyskytuje ihrazvitii fáze prenosu informácií v smere obratnomtomu, ktorý je považovaný za obyčajný, normálny. Kletokyavlyaetsya genetický materiál DNA. Pri expresiu génu nastane prvý transkripciu DNA:tvorený kopíruje jej mRNA, ktorý potom slúži ako šablóna pre sintezabelkov. Retrovírus genetický materiál je RNA a proizoshlaekspressiya génu, sa musí objaviť DNA kópií vírusovej RNA. Táto DNA obychnymputem umožňuje syntézu vírusových proteínov.

          HIV životný cyklus začína s tým, že vírusový chastitsaprisoedinyaetsya vonkajšie bunky a vstupuje do jeho jadre. Serdtsevinaviriona obvod obsahuje dve identické RNA, rovnako ako štruktúrne proteíny a enzýmy potrebné pre nasledujúce fázy životného cyklu. Enzým reverznej transkriptázy, ktorá má viac enzymatických aktivít, vykonáva kroky prenosu genetického informatsiivirusa - syntézu DNA. V prvej fáze sa syntetizuje jednoreťazcová DNA na RNA, a potom sa rozdelí druhej. Potom sa druhý reťazec syntetizuje za použitia prvej matice Inas.

          Genetická informácia vírusu, tentoraz vo forme dvuhtsepochechnoyDNK preniká do bunkového jadra. Použitie integráza aktivita zhefermenta táto DNA je začlenená do chromozomálna DNA. Ako taký, vírusová DNA, známej ako provirus, sa reprodukuje spolu s ich vlastnými génmi pridelením bunky a prenáša na budúce generácie.

          Druhá časť životného cyklu HIV - výroba novyhvirionov - je vyrobená sporadicky a iba v niektorých infikovaných kletkah.Ona začína, keď takzvaný dlhé terminálne repetície (LTR,z angl. dlhá koncová repeat-Tento konkrétny nukleotidovej sekvencie na koncoch vírusového genómu)iniciovať transkripciu vírusových génov- s enzýmy, ktoré patria do hostiteľskej bunky syntetizujú RNA - provírusov kópií.

          Každý vírusová častice je zostavený z väčšieho počtu kópií dvuhrazlichnyh proteínových molekúl, čo je pomer približne 20:1. Štruktúra viriónu je pomerne jednoduchá a skladá sa z dvoch škrupín:externý - guľovité, a vnútorné - guľka tvaru. Ten obsahuje dvetsepi RNA a enzýmy: reverznej transkriptázy, proteázy a integrázu. Navneshney škrupina obsahuje proteíny, ktorých molekuly vyčnievajú z membranynapodobie hrotmi. Každý hrot je tvorený dvoma alebo troma identichnymisubedinitsami, čo sa skladá z dvoch spojených komponentov, ktoré sú glykoproteíny. Jednou z týchto zložiek, určený gp120 (glykoproteín s molekulovou hmotnosťou 120.000) vyčnieva nad povrch buniek, a druhá - gp41 - ako tyč ponorená do membrány. Tieto glikoproteinnyekompleksy schopnosť HIV infikovať nové bunky.

          Dômyselne organizovaná genetické regulyatoryopredelyayut či replikácie vírusu cyklus začína, a to, čo bude intensivnostrazmnozheniya. Okrem troch génov pre jadro a obalovými proteíny v genóme HIVimeetsya najmenej šesť génov. Niektoré z nich, možno všetky, regulujú produkciu vírusových proteínov: obespechivaetuskorenie syntéza jeden gén proteínu všeobecne, ostatné - iba niektoré proteíny a posledný balíček inhibícia syntézy proteínov. Ako regulačné gény kódujú proteíny seba, každý z nich má vplyv nielen na štrukturálne gény, ale aj na regulačné gény, vrátane seba.

          gen regulačné tat (Z angl. Trans-ctivator of Transcription) zodpovedný za vspyshkureplikatsii, ktorá je pozorovaná, napríklad, T-4 buniek, kedy oniaktiviruyutsya pri rokovaní s antigénom (cudzie molekula spôsobujúce immunnyyotvet). Gén tat je nezvyčajný ako v štruktúre a vo svojej činnosti. On sostoitiz dvoch nukleotidových sekvencií umiestnené dosť ďaleko od seba otdruga. Výsledkom je, že je vytvorená z transkripcie RNA (primárny transkript) byť predĺžený (medziveľkosti rez segmentom a kódujúce sekvencie sú spojené) tak, aby sa stal Pone syntetizované mRNA a proteín. Vplyv proteínu - tat génový produkt je veľmi veľký: onmozhet zvýšenie úrovne expresie vírusových génov 1000-krát v porovnaní s pozorovaným u HIV mutantov bez tohto génu. Stimulácia effektrasprostranyaetsya všetky vírusové proteíny - ako štrukturálne komponentuvirionov a regulačné proteíny, vrátane proteínu kódovaného genomtat. Vzhľadom k tejto pozitívnej mechanizmus spätnej väzby suchastiem po aktivácii génu tat, rýchlo tvoril obrovské kolichestvovirusnyh častice.

          Kým gén tat podporuje syntézu všetkých virusnyhbelkov rozdielu druhého regulačného génu REV (z anglického. Regulátor expresie virión-proteín - regulátor expresie viriónu proteín) má selektívny účinok, čím liboregulyatornye vyrobené proteíny alebo viriónov komponenty. Proteín - ot génový produkt ako vsluchae tat gén kódovaný roztrieštené nukleotidové sekvencie, ktoré sú spojené v dôsledku zostrihu RNA. Regulácia týchto belkomuchastvuyut ďalších dvoch sekvencií. Jeden z nich pôsobí ako represor:zabraňuje preklad prepisov, ktoré ho obsahujú. Drugayaposledovatelnost interaguje s proteínovou a rev pervoyposledovatelnosti nadobúda účinnosť.

          Sekvencia - represor tzv CRS (z anglického cis-pôsobiace sekvencie represie)., tam do mRNA, ktoré proteíny sa syntetizujú formiruyuschieviriony - medulárnou proteíny a replikačné enzýmy obalový proteín- mRNKregulyatornyh bielkoviny - génových produktov tat a rev - neobsahujú CRS. proteín Votsutstvie - gén rev produktov - CRS sekvencie nie daetnakaplivatsya dlhé mRNA syntetizované proteíny pre virionov.Naprotiv krátku kódovanie mRNA pre regulačné proteíny  bez CRS, stabilné a vysielanie.

          V prítomnosti proteínu - produktu génu rev ​​je "prepínací". Tento proteín pôsobí na sekvencie CAR (z angl. Cis-pôsobiace rev-responzivního sekvenciu), ktorý je tiež obsiahnutý v dlhodobom mRNA. Keď etomneytralizuetsya CRS a začne sa hromadiť v plnej dĺžke mRNA a proteín vmestoregulyatornyh syntetizované proteíny, ktoré sú idú viriony.Takim nový spôsob mechanizmus zahŕňajúci gén rev môže definovať prechod do aktívneho otskrytoy reprodukciu infekcie vírusom.

          Avšak interakcia medzi replikácie mehanizmamirev a Tat môže inhibovať replikáciu vírusu, neutralizačné sebe. Produktgena tat podporuje syntézu samotný gén rev a bielkoviny, pričom genarev výrobok spomaľuje vlastné syntézy Syntéza a proteín kódovaný gén tat. V rezultateustanavlivaetsya druh homeostázy sa vyznačuje konštantným urovnyamibelkov kódované gény tat a rev, a mierne produkcia replikácie vírusu umožňuje vírus chastits.Ogranichennaya hrajú niekoľko rokov, bez toho aby ubivayazarazhennye buniek, takže sa tento typ genetickej regulácie môže bytadaptivnym funkciu retrovírusov, ktorých majitelia sú druhy s dolgimvremenem života ako je človek.

          Navyše k aktivátora (tat) iizbiratelnogo Controller (rev) na HIV, je negatívny regulátor. Kotoryyzamedlyaet transkripcie vírusového genómu. Negatívne gén regulačné faktor označený nef (z angličtiny. negatívny regulačný faktor), Možno opredelyaetsposobnost zastaviť množenie vírusu HIV a ísť do stavu pokoja.

          Sekvencia, že je cieľový proteín - produktagena nef, ktorá sa nachádza na začiatku vírusového genómu v dlhej terminálnej repetície. Onanazyvaetsya negatívny regulačný prvok (NRE, z angl. negative- regulačný element). NRE inhibuje transkripciu aj samotný- ak virusnyyLTR chýba táto sekvencia zavedená do neinfikovaných buniek onobespechivaet zvýšenú úroveň transkripcie bunkových génov. Produkt génu nefusilivaet účinok NRE. ale ako sa dosahuje to - tajomstvo.

          Zložité mechanizmy regulačné reprodukciu HIV nie sú vizolyatsii: sú úzko súvisí s metabolizmu buniek hozyaina.Nachat s tým, že vírus využíva bunkový mechanizmus pre transkripciu a proteínov svoihgenov. Najmä bunkové faktory jasne hrajú úlohu replikácie HIV vovspyshke prebiehajú za účasti génu tat, keď je zarazhennayaT-bunky stimulované antigénom. Vlastnosti molekulárne "klímy" hostiteľskej bunky, je tiež pravdepodobné, že nejakým spôsobom ovplyvniť miera reprodukcie vírusu, ktorá sa mení v rôznych typoch buniek.

          Možno vzhľadom k bunkovej a vírusovej procesy imeetznachenie spájajú bunkové proteíny s vírusovou LTR na začiatku genoma.Posledovatelnosti v LTR definovať iniciačný miesto transkripcie génu vírusovej východzieho bodu od ktorej sa má začať syntézu mRNA. Aspoň vosembelkov, ktoré sa zvyčajne zúčastňujú bunkovej transkripciu skletochnoy viazať DNA do miesta iniciácie transkripcie, alebo u nim.Oni hrať proces transkripcie Rolv. Jedným z proteínov, ktoré rozpoznávajú initsiatornyeposledovatelnosti, zohráva osobitnú úlohu v T-bunkách a iné aktivované proteínové limfotsitah.Etot, ak sú stimulované antigény lymfocytov a nachinaetrazmnozhatsya. Predpokladá sa, že to podporuje rast buniek, usilivayatranskriptsiyu. Ako sa ukázalo, infikované stimuláciu T buniek s proteínom usilivaetsyasvyazyvanie provirovým genómu. Preto aktivácia tohto belkamozhet byť jedným zo spôsobov, aby sa urýchlil násobenie na stimuláciu T-buniek HIV.

          Pravdepodobne súbor bunkových faktorov pôsobiacich na virusnyygenom sa líši v závislosti na oboch podmienkach a od typu buniek hozyaina.Nekotorye pričom bunkami sú v stave pokoja. Jednoducho nemôže byť proteíny, transkripčný neobhodimyhdlya inicializácia, aby sa infekcia zostáva latentný. V drugihkletkah vírusu reprodukčnej rýchlosti môže byť obmedzený z dôvodu nizkoykontsentratsii iniciačné faktory, alebo v dôsledku nadbytku bielkovín, ingibiruyuschihsintez mRNA. To znamená, že hostiteľská bunka pomocou vlastného faktorovtranskriptsii vytvára molekulárnej prostredia na regulačné mehanizmyHIV.

          Potom sa výsledná akcie opísané vyshemehanizmov začal produkciu vírusových častíc, vstupuje do hry posledniygen. Tento gén, pomenovaný VIF (z angl. virion infectivityfactor - faktorinfektsionnosti virion), Kóduje malý proteín, ktorý sa nachádza v cytoplazme infikovaných buniek a okolo nich vmezhkletochnoy médiá, ako aj vo voľných vírusových častíc. Proteín - produktgena VIF nejako zvyšuje schopnosť oddelí sám virionazarazhat iných buniek. HIV kmeňov s mutáciami inaktivácie VIF, virionyimeyut normálneho vzhľadu, obsahuje úplnú sadu RNA a enzýmov, ale nakaziť kletkinamnogo menej účinné.

3. Etapyzarazheniya bunky vírusu AIDS

          Prvým krokom akejkoľvek vírusovej infekcie - virusnoychastitsy väzby na zložky membrány infikovať bunky. Na HIV takogoretseptornogo zložka hrá úlohu proteínu zvaného antigénu CD4. (Antigen -. Etomolekulyarnaya konštrukcie, ktorý je rozpoznávaný protilátkou) Vyplýva z toho, že raspredelenieCD4 telo musí zodpovedať HIV tropizmus, tj itkaney rozsah buniek cielených vírusom. CD4 antigén sa vyskytuje prevažne nalimfotsitah zvané T-4 pomocné bunky, ktoré sú dôležitým elementomimmunnoy systém, rovnako ako na iné bunky.

          Bolo zistené, že väzba nastane, ak vírus CD4vzaimodeystvuet obálkový proteín gp120, ktorá je na vneshneypoverhnosti membráne. Bolo možné určiť špecifické fragmenty molekúl CD4 igp120 zúčastňujú väzby. Tieto výsledky otvárajú možnosť dvoynoyborby s HIV: zabrániť interakciu vírusu s bunkou retseptoromCD4 môže blokovať receptor samotný alebo skríningu vírusového proteínu gp120.

          Vzhľadom k tomu, deštrukcie krvných buniek nesúcich CD4 antigén, najmä T-4 lymfocytov, na jeho koncentráciu môže byť posudzovaná zarazhennostiSPIDom. V bunkových kultúrach, môžete tiež sledovať ďalšie veľmi udobnyydlya študijné známky infekcie - vznik multinucleated syncytia. Sintsitiypredstavlyaet obrie bunky obsahujúce viac jadier v odnoymembrany. Je tvorený fúzií buniek, infikovaných HIV, so zdravými bunkami nesúcimi molekulyretseptora.

          Najprísnejšie dôkazom tohto mehanizmavzaimodeystviya vírusu s bunkou stal experiment uskutočnený v roku 1984 vKolumbiyskom americkej univerzite. Bolo možné prenášať gén kódujúci CD4, v HeLa bunkách - liniyukletok rakovinové krčnej nádory. Tieto bunky neobsahujú CD4 a normálne nemôže byť infikovaný HIV. Vzhľadom k tomu, pozmenených buniek Hela, nesúce CD4, môže bytzarazheny HIV, potom sa rýchlo spojiť do obrieho syncytia.

          Tento experiment dal navyše jeden neozhidannyyrezultat, ktorý je stále ešte nie je plne vysvetlené. Ľudský gén CD4 bylvveden v myšiach T buniek, ktoré získali schopnosť tým proizvoditsootvetstvuyuschy proteín. častice HIV boli spojené s týmito zmenených buniek, odnakopriznakov infekcia nebola vytvorená žiadna syncytia ani infektsionnyevirusnye častice. To bolo prekvapujúce, pretože myšou bunky zvyčajne zachovávajú cieschopnosť rozmnožovania HIV za určitých podmienok. Tým vseyvidimosti, myšou bunky nemôžu byť infikované častíc HIV aj vprisutstvii receptory HIV. Infekcií myších buniek boli takzhenesposobny niektorých príbuzných vírusov. Tieto skutočnosti ukazujú, chtoneobhodim niektoré iné povrchové bunkové komponenty k vírusu pripevniť k bunkovej membráne bol schopný preniknúť do bunky. Prirodatakogo Ďalším faktorom, zatiaľ nie je jasné.

          Väzba vírusu gp120 s CD4 bunkovej - tolkopervy tejto fáze prenikania vírusu do bunky. Nasledujúce etapy do meneeponyatny. Napríklad, ako je bunka vstupuje do vírusový genetický materiál? Najjednoduchšie a pravdepodobne možnosťou je, že plášť virionaslivaetsya s bunkovou membránou a obsah vírusovej častice (vrátane geneticheskiymaterial) je vnútri bunky. Ďalším možným spôsobom - endocytózy t.e.obrazovanie malé invagináciu v bunkovej membráne, čo zatemotpochkovyvaetsya dovnútra, sústruženie do uzavretého membráne vezikúl. Puzyrekpolnostyu obklopuje vírusovú časticu  iperenosit do bunky. K dispozícii je membrána, vytvárajúci bubliny (teraz onnazyvaetsya endosomech), stáva sa kyslú. To vedie k konformační zmene, zlúčením s vírusové membrány a uvoľnenie vírusových častíc obsah vovnutrikletochnoe priestoru.

          Bez ohľadu na to, čo sa v skutočnosti deje - pryamoesliyanie alebo endocytózy - vírus membrána mala prejsť termojadrovej skletochnoy. Ako sa to robí? Podľa jednej hypotézy, zdá sa pravdepodobné ,, väzbu gp120 na CD4 vyzyvaetizmenenie gp120 konformácie proteínu, pričom otvorená časť drugogobelka obálka, gp41, zvyčajne za latentný molekuly gp120. Táto oblasť gp41gidrofobna, a preto by mala byť zavedená do membrány, skôr než zostávajúce mimo prevádzkové prostredie obklopujúceho bunky. Akonáhle sa otvorí, hydrofóbna oblasť gp41vzaimodeystvuet blízku časť bunkovej membrány a vyvoláva jeho sliyanies vírusovej membrány. Nie je jasné, či je potreba pre väzbu na gp41 má plochu toretseptor buniek CD4 okrem, alebo gp41 sám je realizovaný priamo vkletochnuyu membrány.

          Akonáhle HIV prenikla do bunkového média a egogenetichesky materiál integrovaný do genómu bunky, môže ostavatsyaneaktivnym seba a nezistí, alebo môže vzniknúť z jedného trehsposobov.

          Po prvé, vírusový genóm môže spôsobiť pretrvávajúce infekciu, pričom určitý počet vírusových častíc, ale pogibaetnemnogo buniek. Po druhé, infekcia môže viesť k tvorbe syncytium kotoryyvskore razidiel. Vzhľad syncytia - hlavným výsledkom vplyvu nakulturu buniek HIV. V tele infikovanej osoby syncytia mozhnonablyudat niekedy v neskorších štádiách infekcie *, najmä v mozgu). To je nejasné, však, či už hrajú úlohu v ranom patogenéze AIDS.

          Tretia pravdepodobne výsledkom infekcie HIV - rýchle gibelkletok bez tvorby syncytia. Ako HIV zabíja bunky je nejasný. Možno, že niektoré z produktov kódovaných gény HIV, majú pryamymtoksicheskim akciu. Možno, že zničenie bunkovej membrány sistemyiz k tomu, že gp120 koreň v tom, syntetizované v rezultateinfektsii interaguje s komerčne dostupné membrány CD4. Osud infikovaného kletkizavisit a imunitné reakcie, pretože imunitný systém je schopný uznavatvirusnye proteíny na povrchu infikovaných buniek a zabíjať bunky.

          Distribúcia HIV-infikovaných buniek v tele obuslovlenoglavnym spôsobom tak, distribuovaných buniek nesúcich CD4. Etotantigen bol pôvodne identifikovaný prítomnosťou špecifických T lymfocytov. Ideystvitelno svojich normálnych funkcií, zdá sa, že najmä súvisiace soslozhnoy sieť interakcie medzi bunkami imunitného systému.

          T-lymfocyty nesúce CD4, ktorý je schopný komunikovať antigény skletkami reprezentovať. Tieto posledné sú cudzie antigény ieksponiruyut nimi na ich bunkovou membránou a špecifických proteínov -glycoprotein MHC trieda II (Z anglického hlavného histokompatibilního komplexu. - hlavného histokompatibilního komplexu). KogdaT4 helper bunky rozpoznávajú antigén kombinačné iglikoproteina MHC trieda II, oniinitsiiruyut imunitnej odpovede proti cudzím alebo infikovaných buniek nesúcich etotantigen. Má sa za to, že interakcia medzi CD4 antigénov na T bunkách a  glykoproteíny MHC trieda II nakletkah predstavujúce antigén, dôležitý prvok kontaktu medzi týmito bunkami.

          Ako je teraz známe, že T-bunky nie sú jedinými bunkami, sovstroennym membránový antigén CD4. Nie menej ako 40% z monocytov periférnej krvi (tieto bunky sú prekurzory makrofágov - kletok- "lapače") inekotorye buniek prezentujúcich antigén v lymfatických uzlinách a drugihorganah kože a asi 5% tela B-buniek (tieto bunky proizvodyatantitela) nesú CD4 a môžu byť infikované vírusom HIV.

          Ale niektoré typy buniek, infikovaných HIV v kultúre, a CD4 pryamovydelit je zlyhá. Patrí medzi ne golovnogomozga gliové bunky, bunky radu zhubných nádorov mozgu, rovnako ako určité liniikletok nádorov rakoviny hrubého čreva. Avšak, zatiaľ čo tieto bunky nie sú proizvodyatCD4 v experimentálne definovateľných množstve, ktoré obsahujú málo informatsionnoyRNK kódujúci proteín CD4, a preto sú schopné syntetizovať sám CD4.Po zrejme na liečbu infekcie HIV, je dokonca veľmi malý počet CD4.

4. Prípravky čelí AIDS

          Akékoľvek terapeutické činidlo nezavisimoot povahy infekcie patogénu - či už sa jedná o vírus, baktérie, huby alebo prvoky - dolzhnolibo spôsobiť smrť patogénu, alebo zastavenie jeho reprodukciu. V tomto preparatívnu musí spôsobiť značné škody na infikovaného organizmu. Typicky, také lieky robiť svoju úlohu, pôsobiace na biochemické procesy unikátny pre patogén. V prípade baktérií, sa dosiahne to, sravnitelnoprosto od organizmamlekopitayuschego veľmi líšia v štruktúre a metabolizmu baktérií a bunky boli bunky. Napríklad, penicilín dáva sintezkletochnoy steny baktérií, a cicavčie bunky, ktoré nemajú takoystenki, nepôsobí.

          Vírusy je situácia oveľa zložitejšia. predstavlyayutsoboy simplex virus genetický materiál, oblečený v plášti z glykoproteíny ilipidov. Nemôžu reprodukovať samy o sebe, a namiesto toho zarazhayutkletki iného organizmu, a privlastniť si ich aparát biosyntézy, čo obespechivaetvosproizvedenie vírus. Ak dôjde k aktívnej replikáciu vírusu, to chastobyvaet ťažké rozlíšiť medzi vírusovými proteínmi, ktoré interagujú s bunkovými a belkisamoy buniek. Úzke spojenie mnohých fázach hostiteľa životného cyklu vírusu metabolizmomkletki bráni vytváraniu liekov, ktoré selektívne podavlyayutreplikatsiyu vírus a zároveň minimálny účinok na bunku.

          Je tiež dôležité, že v podstate akýkoľvek liek (v tomchisle a penicilínom) majú väčší alebo menší stupeň vedľajších účinkov itoksichnostyu. Preto je vždy nutné vziať do úvahy nielen efekt vozdeystviyana patogén, ale aj škody, ktoré v ľudskom tele. Harakteristikoypotentsialnogo hlavné terapeutické liečivo je jeho "terapevticheskiyindeks": je pomer toxickej dávky k účinnej dávke. Avšak, v prípade chorôb, ktoré ohrozujú život, ako je AIDS, je prípustné použiť ipreparaty s relatívne nízkymi hodnotami terapeutický index menšej miere ešte nie sme v dokonalejšie.

          Komplexné životný cyklus umožňuje HIV nakaziť kletkiimmunnoy systém a uniknúť z ich akcie. Ale pre boj s infekciou takayaslozhnost nemusí byť len katastrofa, ale tiež požehnanie, pretože onapredostavlyaet veľa príležitostí na vystavenie antivirotikami.

          Prvý krok - väzba vírusu s bunkou (., Vyššie) .Tam rôznym spôsobom inhibujú tento proces. Poluchitantitela možné ktorá spolupracuje so zodpovedajúcou časťou položky obalu vírusu je teda neutralizuje schopnosť gp120 sa viaže k CD4. Možno soedinittakie molekuly protilátky akéhokoľvek toxínu potom, v kontakte zarazhennymikletkami, ako sú makrofágy, obsahujúce vírus a produkovať svoje proteíny sa zabiť. Možno získať CD4 protilátky, ale tento prístup potentsialnoopasen, pretože takéto protilátky budú napádať zdravé bunky tela immunnoysistemy. Z tohto dôvodu sa výskum zameriava predovšetkým na poluchenieantitel na gp120.

          Získať účinné neutralizačné protilátky gp120, príčiny, aby je ťažké. Nie všetky protilátky proti gp120 zablokuje klyuchevoyuchastok väzbu k CD4. U pacientov, u ktorých je organizmus pri normalnoyreaktsii vytvorených na infekciu HIV neutralizujúce protilátky (obvykle iba malomkolichestve), AIDS však vyvíja. Istá adresa tento problemypoka nie. Možno, že jedným z dôvodov, - vysokorýchlostné HIV mutácie. Unekotoryh vyskytujúce sa v tele variantov vírusu môže byť izmenenglikoprotein škrupinu, a nebude kompenzovaný existujúce antitelami.Vtoraya možný dôvod je, že molekuly cukru. Prichádzajúce vsostav HIV obalového glykoproteínu, podobne ako analogické štruktúry napoverhnosti ľudské bunky, takže vírusový obal unikalnyhuchastkov dosť byť rozpoznávané imunitným systémom ako "cudzie" a skotorym mohol viazať protilátky. Po tretie, v molekulách gp120 CD4 uchastoksvyazyvaniya umiestnených vo vybraní, a preto je málo dostupné. Napokon, nie je vylúčené, že dôležité pre gp120 väzobných miest sú otvorené iba momentsvyazyvaniya, a väčšinu času k dispozícii pre imunitný systém.

          Na prekonanie týchto problémov platí neskolkopodhodov. Jedným z nich je pre získanie monoklonálnych protilátok. Pre tento nuzhnoidentifitsirovat protilátok, ktoré sa skutočne viažu na vírusový proteín, klyuchevymuchastkom, klon produkujúce ich lymfocyty a bunky vyraschivateti in vitro.

          Druhý prístup využíva antiidiotypické protilátky, tj., "Anti-idiotypové" - v tomto prípade sa protilátka proti protilátok proti CD4.Ideya je to, že monoklonálne anti molekula telo CD4 podľa strukturemozhet napodobňovať väzobné miesto CD4 molekuly gp120, a že je preto protilátky (anti-idiotypy) do tejto časti sa musia viazať na gp120.

          Treťou možnosťou je vytvoriť rozpustná, tj. neviazaného formuláre s buniek CD4, ktorá je schopná interakcie s HIV, zaujme jeho väzbové miesta, a tým rušia jeho väzbu k CD4 napoverhnosti T4 pomocných buniek. V súčasnej dobe, rozpustný CD4 bola získaná metodamigennoy inžinierstva. Tento liek tak blokuje väzbové miesta CD4na obálku a inhibuje HIV infekcie T-buniek. Pravdepodobne vírus budetizmenitsya preto ťažké stratiť afinitu k CD4, pri zachovaní etomsposobnost infikovať ďalšie bunky.

          V budúcnosti, možno udastsyasozdat "chimérní" molekúl, ktoré kombinujú pozemné CD4 molekula interaguje s HIV, a konštantný časť protilátok cheloveka.Takie imunoglobulínovej molekula "na zákazku" by obladatryadom výhody. Určité časti ťažkých reťazcov immunoglobulinasposobny aktivovať iné zložky imunitného systému, čo vedie k razrusheniyuvirusa. Chimerická molekula sa bude správať ako policajt s policajným psom: chastCD4 bude dopadnúť vírus a imunoglobulínu - spôsobiť dlyanapadeniya pomoc. Okrem toho, chimérická molekuly môžu byť dlhšie, než len krovyanomrusle okamih CD4, pretože určité immunoglobulinyobladayut dlhá životnosť v krvnom riečisku.

          Základom prístupov považované slozhnyhbiologicheskih je použitie molekúl, ktoré sa viažu na povrch glykoproteínu virusa.Odnako môže pôsobiť podobne a iné molekuly. Bolo preukázané, chtonekotorye veľké negatívne nabité zlúčeniny, ktoré obsahujú sulfatnyegruppy inhibíciu replikácie HIV. Prototyp môže slúžiť ako dextránsulfát, ktorý molekuly o molekulovej hmotnosti v rozmedzí 7000 - 8000 daltonpodavlyayut replikácie HIV in vitro. Jeden inhibícia mehanizmovdeystviya dextránsulfát väzby je pravdepodobné virusa.Ustanovleno tiež, že táto zlúčenina in vitro obrazovaniyusintsitiev bráni to, čo možno očakávať pre látky blokujúce svyazyvanievirusa. Avšak, toxické a účinnej dávky lieku do nedostatochnoizucheny.

          Keď bol HIV do kontaktu s bunkou, vírusové membrány poistky skletochnoy membrány, a obsah viriónu vstúpi do cytoplazmy. Tam egoserdtsevinnye proteíny čiastočne odstránené, vystavovať RNA. Protilátky proti gp41 mohla bypredotvraschat vstup vírusu do bunky. Je tiež možné, činidlo prepyatstvuyuschieprotsessu "stripping" RNA.

          Avšak, ako cieľ pre ovplyvňovanie virusnaibolshee pozornosť priťahuje ďalšej fáze vírusu -synthesis vírusovej DNA reverznej transkriptázy životného cyklu. Tu je vidieť zvlášť výhodné, pretože v tejto fáze je charakteristická len pre retro vírusy a nemá žiadny vzťah kkletke hostiteľa. Pri hľadaní antiretrovirálnych liekov od samého počiatku udelyalospervostepennoe pozornosť k tomuto problému. Najmä študovaných zlúčenín označovaných dideoxynukleosidů, ktoré sú inhibítory obratnoytranskriptazy. Tento nukleozidové analógy, tj, štrukturálne sú veľmi blízko knukleotidam slúžiace monoméry DNA a RNA.

          Jedna z týchto zlúčenín - 3`-azido-2 ',3`-dideoxythymidine alebo AZT. Bol syntetizovaný v roku 1964 ipervonachalno zamýšľaný ako liek proti rakovine. V roku 1985 g.byl sa zistilo, že je silným inhibítorom reprodukciu HIV v kultureT-lymfocyty v koncentrácii 1 - 5 uM (0,25 až 1,25 ug / ml). Tak nepozorovateľný azidothymidin patrný toxicita pri koncentráciách 20 - 50 mkMili menej. Čoskoro sa ukázalo, že AZT pracuje efektívne ubolnyh AIDS v koncentrácii v tele 1 - 5 pM, ako sa očakávalo naosnovanii štúdie v kultúre T buniek.

          Ako sa táto zlúčenina chráni bunky pred HIV? Sutsostoit, že je v blízkosti štruktúry na tymidín nukleozid začleneného vsostav DNA. Bunka sa podrobí enzymatickej fosforylácie AZT: to je spojené reťazou troch fosfátových skupín. AZT trifosfát IEST aktívnu formu liečiva. (. Neposredstvennoazidotimidintrifosfat injekciou do tela nemôže, pretože bunky nie sú schopné absorbovať), je analógom tymidínu azidothymidin trifosfátu - jeden z monomerovDNK. Zdá sa, že mechanizmus potlačenie vírusovej DNA syntézy dvojaký: kompetitívna inhibíciu a ukončenie reťazca DNA syntézy.

          Kompetitívna inhibícia je chtoazidotimidintrifosfat viaže na reverznej transkriptázy v mieste, ktoré normálne viaže konvenčné nukleosidtrifosfáty. Pri ukončení DNA sintezatsepi reverznej transkriptázy nesprávne zahŕňa azidothymidin trifosfát vrastuschuyu reťazca vírusovej DNA namiesto tymidín ale pristúpení sleduyuschegonukleotida nemožné, pretože v molekule netgidroksilnoy azidothymidin trifosfát skupiny potrebné pre vytvorenie spojenia s sleduyuschimnukleotidom. Vírus nie je schopný túto chybu opraviť a syntézu dekprekraschaetsya.

          Ďalšie dideoxynukleosidů, ktoré majú aktivitu protivHIV akt, zrejme rovnakým spôsobom. Všetky tieto zlúčeniny okazaliseffektivnymi proti rade retrovírusov (v skutočnosti, z ktorých všetky boli študované naetot predmet), ale iba vo forme trifosfátu. Preto sa ich efektivita kakterapevticheskih fondov je daná tým, ako ľahko prenikajú vkletki a sú fosforylované bunkovými enzýmami zvanej kinázy. Napríklad fosforylácie niektorých dideoxynukleosidů dochádza lepšie ako ostatní. tak 2`,3` -dideoxythymidine, ktoré sa líšia od tých, ktoré azidothymidin vmestoazidogruppy (N3) Z je atóm vodíka, plohofosforiliruetsya v ľudských bunkách, a preto menej účinné proti HIV, ako AZT. Krometogo, fosforylácie týchto zlúčenín sa líši u rôznych druhov, takchto zvieracie modely môžu byť nedostatočné pre predikciu effektivnostikonkretnogo didesoxynukleotidů v ľudskom tele.

          Je veľmi dôležité, či reverznej transkriptázy virusaizmenitsya mutácií tak, že už nie je budetingibirovatsya AZT. Táto otázka nie je nečinný. Azidotimidineffektiven ak HIV reverznej transkriptázy predpochitaetazidotimidintrifosfat tymidínu, a spája zahŕňa DNA v tovremya ako DNA polymerázy bunky cicavcov nemajú takú afinitu kazidotimidintrifosfatu, syntézu bunkovej DNA a bunky nie sú rušení funkciu prodolzhaetuspeshno. Je možné, že reverzná transkriptáza mohol byutratit prednosť azidothymidin trifosfátu.

          Po vírusová RNA bola syntetizovaná na DNA vlákne, druhý stupeň reverznej transkripcie - druhý syntézy nitiDNK komplementárne k prvej. V tejto fáze je tiež možné deystvielekarstvennyh prípravky. Napríklad, môžeme sa pokúsiť narušiť virusnogofermenta RNázy H, ktorý je súčasťou spätnej väzby transkriptazy- RNázy H posletogo ako prvý syntetizovaných reťazcov DNA štiepi vírusovú RNA temsamym uvoľnenie miesta pre vytvorenie druhého vlákna. Môže byť možné blokovať a druguyuchast enzým - integrázy, ktoré sa predpokladá, že majú znížiť DNA hozyainai buniek vložky v DNA prestávky vírusu.

          Ďalšie potenciálne zraniteľný bod v cykle HIVpoyavlyaetsya neskôr, keď je aktivovaná hostiteľskej bunky. Mozhetnachat bunky syntetizovať nové bielkoviny a zdieľanie. Rovnaký proces kotoryyaktiviruet bunka môže iniciovať transkripciu a transláciu provirovými sobrazovaniem vírusových proteínov. Je možné rozdeliť tento proces, pomocou "antisencie oligonukleotidov". Podstatou tejto myšlienky je nasledovné. Nuzhnopoluchit oligonukleotidy (krátke sekvencie nukleotidov), komplementárne k mRNA vírusovej mRNA - sémantického sekvencie, ako je to priamo kóduje proteín, a oligonukleotidy nazyvayutsyaantismyslovymi pretože sú komplementárne k mRNA. Týchto nukleotidov sposobnysvyazyvatsya vírusovej mRNA dochádza, sa hovorí molekulyarnayagibridizatsiya: vytvorí duplex, tj. Dvojvláknová časť molekuly, ktorá je pravdepodobne, aby sa zabránilo pohybu buniek ribozómov pozdĺž mRNA vírusovej položku je teda blokuje syntézu vírusových proteínov. Takýto mechanizmus nazyvaetsyagibridizatsionnym blok preklad.

          Vzhľadom k tomu, lieky zlé oligonukleotidy, ktoré je mnogieiz možné odštiepiť v bunkách pôsobením enzýmov. Pravdou je, že môžu byť sdelatustoychivymi, enzymatické štiepenie, pokiaľ modifikované opredelennyefosfodiefirnye komunikácie medzi nukleotidy.

          V zásade je možné, aby sa zabránilo virusnyhchastits formačné blokujúce gény alebo proteíny, ktoré vykonávajú reguláciu replikácie HIV.

          Okrem toho je replikácie HIV, môže mať vplyv na proteíny samoykletki a dokonca aj vírusy, ktoré sú neúmyselne infikované rovnaké bunky. Napríklad bylopokazano tohto bunkového proteínu NF-kB, ktorý hrá rolvnutrikletochnogo aktivačného signálu v niektorých lymfocytov, sposobeninitsiirovat replikácie HIV. Pri napadnutí rad herpetických vírusov v kletkeobrazuetsya proteínu známeho ako Medzinárodná organizácia kriminálnej polície, ktorá môže byť tiež HIV replikácie bytinitsiatorom. Preto sa u pacientov infikovaných HIV s oboma igerpesvirusom môže byť schopný oddialenie rozvoja AIDS, kontroliruyagerpesnuyu infekciu, napríklad, za použitia liečivá acyklovir.

          V súčasnej dobe, vedci by nemalo byť viazané svoinadezhdy  s akýmkoľvek jedným alebo metodomlecheniya drogy - naopak, je nutné, aby sa vseusiliya vyvinúť rad rôznych činidiel schopných napádať Hivna rôznych fázach svojho životného cyklu. Skúsenosti zo štúdia AZT sosluzhithoroshuyu službu u "prinášať" lieky na javisko, kde môžu byť budetispolzovat pre liečbu pacientov. Od chvíle, kedy bol obnaruzhenaaktivnost AZT proti HIV pred schválením liečivá pre použitie vmeditsinskoy praxi to trvalo asi dva roky. Nepochybne, taký rýchly progressobyasnyaetsya dôkladné, vedecky založené klinické štúdie .. Trudnopereotsenit hodnota skúšobná metóda s kontrolnou skupinou - pre uspehabuduschih prostredníctvom liečenie AIDS a pre štúdium ochorení ako celok, bez ktorej nie je možné víťazstvo nad ním.

   literatúra

Video: Súťažiaci. Chemická výstava. Institute of Technology

1. William A. Hezeltayn, Flossie Wong-Staal- molekulárnej biológie virusaSPIDa:. // Vo svete vedy, №12, 1988.

2. Jonathan H. Weber, Robin A. Veyss- interakcie vírusu AIDS s bunkou:. // vo svete vedy, №12, 1988.

Video: Fire in the Institute of Technology

3. Robert Yarkoan, Hiroaki Mitsui, Samel Broder- Prostriedky liečbu AIDS:. // Vo svete vedy, №12 1988.

4. Robert K. Gallo- syndrómu vírus získanej imunodeficiencie:. // Vmire vedy, №3, 1987.