Zmeny funkcií chromatínu v priebehu starnutia

S vekom, sa môže meniť nielen štruktúru genómu a proteín-syntetizujúcu aparát bunky, ale užitočnosť ich funkcií.

Súčasný stav v otázke "tlačového veku" na funkčnej schopnosti buniek sa snažíme, aby zvážila v tomto článku.

Vek súvisiace zmeny šablón činnosti chromatínu

Vek pessimizatsiya molekulárna štruktúra genetického aparátu bunkového jadra je vyjadrené cytologické atrofia karyolysis a pycnosis jadier, aneuploidie a polyploidie somatických buniek a ich patologický "zreťazené" reprodukciu svalových vlákien starnutia organizmu.

Na molekulárnej úrovni, to je vyjadrené v matrici riešení syntézu RNA na DNA (riadenie transkripcie), replikácie DNA a opravy chromatínu zmeny v syntéze proteínov. Avšak, doteraz sme dostali od jednoznačných výsledkov pri štúdiu vlastností súvisiacich so starnutím obyvateľstva v chromatínu šablóny činnosti a iných genetických procesov.

V prípade, kedy bola štúdia vykonaná v podmienkach in vivo, v niekoľkých štúdiách (ale nie všetky) sa podarilo nadviazať s vekom šablóny aktivite chromatínu. Tak podstatne intenzívnejšie inkorporácie značeného tríciom RNA dusíkatých báz v mozgovom tkanive po 10 dní starých krýs v porovnaní s procesom v dospelých nájdené Garoffem et al. (Guroff et al., 1968).

V blízkosti údajov získaných pre DNA potkania mozgovej kôry Adams (Adams, 1966). Shereshevskii (1965) zistili, významný pokles s vekom chromatínu šablóny aktivitu pečeňového tkaniva v bielych krýs in vivo. Menej výrazná s vekom súvisiace pokles aktivity počtu chromatínu šablóny subjektov nájdených u myší Meynuoring (Mainwarring, 1968, 1969).

Podľa Berdysheva a kol. (1976), v pečeni potkanov chromatínu dochádza veľmi výrazný pokles aktivity šablóny chromatínu. Avšak, Samis a kol. (Samis a kol., 1968), sa nepodarilo zaviesť zmeny súvisiace s vekom schopnosti izolované pečeňové chromatínu biele krysy slúžiť ako syntéza RNA templátu. Tak chromatín koncentrácia pohybovať v 15-násobnom rozsahu, a RNA polymeráza - 20-krát.

nenechajte niesla "Tlač age" a rýchlosť inkorporácie značeného 14C uracil v RNA v DNA riadenej proteíny syntetizovať bezbuněčných extraktov E. coli v prítomnosti DNP pečene mladých, dospelých a starých potkanov albínov (blok 1974, 1974b).

V rovnakom systéme syntézy proteínov z bakteriálnych ribozómov v prítomnosti pečene chromatínu starých krýs bola vyššia ako v prítomnosti chromatín mladých, ktoré môžu byť v súvislosti s syntéze väčšieho percenta mRNA veku žil. Zmena sa starnutím spektra syntetizované RNA do DNA, bolo ukázané Cutler (Cutler, 1972) a Muradian (1977).

Bolo zistené, že úroveň syntézy RNA izolovanej jadra pečeňových bielych krýs buniek v médiu s nízkou iónovou silou a Mg2 + (m. E. prejav aktivity ribozomálnej RNA polymerázy) klesá s vekom, a v prostredí s vysokou iónovou silou a Mn2 + (t , napr. pokiaľ ide o maticové displeja RNA polymerázy) zníženie zrelosti do staroby nebola pozorovaná, keď záväzné maximum aktivity pri troch rokoch zvierat.

Preto možno dospieť k záveru, že v starobe klesá syntézy rRNA a sú do značnej miery zachované syntézu mRNA (blok 1974, 19746). Za podmienok v vivo syntézy rôznych frakcií RNA v tkaniva pečene bielych krýs odhaľuje výraznejší pokles súvisiace s vekom (Tupchienko, 1972). Tento pokles nerovnomerne vyjadrené v rôznych frakcií RNA.

Zvlášť výrazne sa znižuje sa rýchlosť vek novotvar labilných mRNA (D-RNA), m. E. Časť mRNA, ktorá je "rade" potreby jadra (chromatín) bunky, najmä, je účastníkom zrenie a transport mRNA. V rovnakej štúdii vykonáva smer Berthold a Lim (Berthold, Lim, 1976).

Bolo zistené, že v mozgu na 3 dni starých krysích mláďat novo vyrobené významnú časť značenej RNA sa prenesie z jadra do cytoplazmy, zatiaľ čo u dospelých (150 dní staré krysy) došlo k intenzívnej aktualizácie intranukleárny RNA. Hlavná časť spracovania ribozomálnej RNA prekurzora v mladých zvierat je úzko spojené s transport RNA do cytoplazmy, kým u dospelých krýs spracovanie prekurzora ribozomálnu RNA 28S a 18S jadra postupovať v oveľa intenzívnejšie.

Líšiť v závislosti na veku a rýchlosti syntézy a činnosti A- a B-formy RNA polymerázy pečeňových bunkových jadier bielych krýs (Silberman, Paskievich, 1976). Bolo zistené, že RNA polymerázy (nukleolární) - zodpovedný za syntézu rRNA rýchlejšie syntetizovanej v jadre pečeňových buniek v skorej dospelosti (3 mesiace) s následným poklesom na starosti- pre RNA polymerázu B (nucleoplasmic) zodpovedný za syntézu mRNA dosahuje maximálnu rýchlosť syntézy rovnaké 3 mesiacov veku, ale zachováva vysokú úroveň až do vysokého veku.

Aktivita purifikovaných foriem RNA polymerázy sa mení s vekom neodinakovo- RNA polymerázy dosiahne maximálnu aktivitu v ranej dospelosti s následným poklesom na starosti- aktivitu RNA polymerázy B nemení s vekom. To sa zhoduje s dátového bloku v študijnom et al. (1974, 19746) sa znižuje sa syntézou veku rRNA, ale mení sa len málo syntézu mRNA intenzity.

Oprava a starnutie

Na rozdiel od toho zjavné rozdiely v moderných teórií starnutia, mnoho z nich sú založené na predpoklade, že modifikácie AGE genetického materiálu - základným faktorom starnutia. Mnoho typov vekové zmeny genetického aparátu bunkové štruktúry, môže byť expresný veku akumulácia nerepariruyuschihsya poškodenie DNA.

Podľa Burnet (Burnet, 1978), ktorý je základom starnutie je akumulácia mutácií s porušovaním vek opravy systémov a replikáciu DNA. Prvýkrát myšlienka dôležitú úlohu porúch opravy DNA vo vývoji procesu starnutia bola vyjadrená v roku 1967 Alexander (Alexander, 1967). Verí, že proces diferenciácie, v ktorom sú bunky post-mitotické v dôsledku oslabenia systémov opravy.

S vekom sa množstvo poškodenia DNA sa hromadia, ale spočiatku to nemá vplyv na funkciu vysoko špecializovaných buniek. Krátko stupeň fragmentácie DNA stane zrejmý, oslabuje syntézu RNA, a bunky umierajú. V istom zmysle, môže to byť jeden z naprogramovaného mechanizmu bunkovej smrti. Tento koncept bol široko vyvinutý Vilenchik et al. (1979).

Zaujímavý model starnutia, založené na diferenciálnych reparácií ponúkol Ilding (Ielding, 1974). Podľa Ildingu, poškodenie opraviť, spôsobujúce mutácie môžu byť vykonané len v tých oblastí DNA, ktoré sa podieľajú na aktívnej transkripcie a procesy. fyzicky prístupná pre enzýmy, vrátane opráv.

Tento jav sa autor nazýva diferenciálne odškodnenie, ktoré podľa jeho názoru majú významnú úlohu v procese starnutia. Vzhľadom na rozdiel v aktívnej oblasti opravy DNA diferencovaných buniek nahromadenej výrazne menšie poškodenie než neaktívne oblasti, pokrývajúci väčšinu genómu a fyzicky blokované pre väčšinu bunkového cyklu.

Nereparirovannye DNA poškodenie neaktívne chromozomálne oblasti spôsobiť poruchy replikativní syntézu DNA a následne i - porúch bunkového cyklu, delenie bunkového cyklu a predĺženie, ako aj výskytu chromozomálnych aberácií. Tieto lézie pred replikáciou nemôže nastať, pretože v procese transkripcie DNA neaktívnych častí nedá prečítať.

Aktívne oblasti DNA, môžu byť zamerané aj škodlivé účinky, ale relatívna rola týchto lézií o niečo menší v prvej, vzhľadom na pomerne malý počet aktívnych miest v genóme v porovnaní s neaktívne, a za druhé, v dôsledku repariruemosti také poškodenie. Význam aktívnych a neaktívnych lézií DNA môže byť pre následné osudu bunky.

Poškodenie jednotlivých neaktívnych oblastí fenomenologicky by mala vykazovať podobným spôsobom, a populácie buniek nesúcich také poškodenie sa objaví homogénna, pretože môže dôjsť k poškodeniu všetky tieto bunky replikačná kapacita so všetkými vyššie uvedených účinkov.

V priebehu doby, lézie by mala viesť k akumulácii v tkanivách buniek s chromozómovými odchýlkami a tiež zvýšiť priemernú dĺžku bunkového cyklu, čo je prípad v skutočnosti. Poškodenie aktívnych miest DNA (aktívne gény) musia tiež hrať úlohu v procese starnutia, ale zrejme nie, ako v prípade poškodenia neaktívne gény.

Bunky s mutantných aktívnych génov môže hromadiť v bunkových populácií len vtedy, ak tieto mutácie neznižujú ich životaschopnosť, a potom ich nemožno poškodiť meniť funkčných vlastností tkaniva. Willer a Lett (Wheeler, Lett, 1974), pokiaľ ide o prípady, v ktorých neexistuje žiadne opravy buniek, poznámka: je rozumný predpoklad, že všetky cicavčie bunky normálne opraviť silu.

Výnimkou je bunky, ktoré stratili schopnosť opraviť poškodenie DNA, ktorá sa prejavuje iba v špeciálnych sluchayah- takáto výnimka, za prvé, bunky môžu byť predčasné starnutie (progeroidnogo) organizmu. Druhá výnimka sa týka mitotickú populáciu ovariálnych bunkách čínskeho škrečka po intenzívnom expozícii. Tretia výnimka môže byť bunky v normálnom starnutia.

Význam reparačné systémy pre chorobami starnutie

Zvlášť jasný hodnota reparatívne systémy pre starnutie sa prejavuje v celej rade ochorení, kedy pacienti Pretože žiadna oprava alebo poškodenie. Je ukázané, že kožné fibroblasty pacientov s neklas Hutchinson-Gilford syndróm (títo pacienti obvykle rýchlo zostarnúť) majú možnosť pripojenia na poškodenej DNA vlákna žiarenia.

Tieto diploidný bunky odvodené z tkanív detí iba životaschopných deväť generácií. Kým zlomy indukované v ľudských diploidných bunkách z ožiarenia sú obnovené v priebehu 30 minút po expozícii, v bunkách týchto pacientov, nie sú obnovené vôbec.

Predčasnému starnutiu pozorovali u tejto choroby, ako je xeroderma pigmentosum, kedy rozbité vyrezanie opraviť systém. Fibroblasty sú prevzaté z týchto pacientov trpelo menej pasáže ako normálne bunky. Líšia sa v rýchlosti opravárenských procesov buniek normálnych ľudí.

Preto u zdravých ľudí reparatívne bunky proces replikácie prebieha počas 6 hodín sa bunky pacientov je oneskorenie na 30 hodín bez toho, aby dosiahol úroveň normálne reparačné syntézy (Zhestyannikov, 1979- Vilenchik et al., 1980).

Existujú dôkazy o tom, že systémy činnosť repariruemyh bunka normálne závisí od veku, aj keď existujú rozdielne výsledky. S pribúdajúcim vekom bunky svoju schopnosť obnoviť, je oveľa slabší.

Tak pasážovania aspoň kultúra ľudských diploidných buniek (doba inkubácie je 50 pasáží) postupne klesá schopnosť znížiť DNA z tymínu dimérov vytvorených po UV ožiarení (Dubinin, Zasukhina, 1975). Je zaujímavé poznamenať, že koncentrácia enzýmov podieľajúcich sa na poškodenie DNA fibroblastov photoreactivation ultrafialové embryonálnych podstatne väčšia než u dospelých kuracích fibroblastov.

Bolo ukázané, že myšou na dlhé majú stabilnejší chromozómy, zatiaľ čo chromozómu myší s krátkou Stredná dĺžka života (RV) menej stabilné (Curtis, 1964). U psov žijúcich oveľa dlhšie ako myši, intenzita vývoja na chromozómy sú oveľa nižšie ako u myší. Podľa Cutler (Cutler, 1972), pankreasu poškodenie buniek je daná rýchlosťou procesov a opráv DNA.

Výsledky ich výskumných a údaje z literatúry nechá Vilenchik (1970) ukazujú, že účinnosť opravy genetického poškodenia znižuje so starnutím a rôznymi bunkami v procese programovanej smrti diploidných kmeňoch fibroblastov. Hart a Setlou (Hart, Setlow, 1974) zistili koreláciu medzi veľkosťou opravy a dlhovekosti excízie.

Tie ukázali, že v normálnych opravných hladiny DNA syntézy v niekoľkých druhov cicavcov po ožiarení zvýšila pankreas, v tomto poradí. Myš, škrečok, krava a ľudské bola zistená veľkostnej vzťah medzi syntézou reparačné buniek a excizní opravy molekúl DNA na jednotku dĺžky.

Korelácia medzi aktivitou opravy excízie a dlhovekosti Hart a Setlou bola nastavená na 7 druhov cicavcov. Tvorba zhubných nádorov v starom tele, môže byť vzhľadom na to, že starnutie je spojené s oslabením opravy bunkovej aktivity procesov (Vilenchik, 1970).

Avšak v literatúre existujú dôkazy spochybňujúce samotnú skutočnosť uľahčuje opravy bunky systémy s vekom (Zhestyannikov, 1979). Tak, v ľudských diploidných fibroblastov neskôr priechody opraviť poškodenie DNA spôsobené žiarením a molekulovej hmotnosti rovnaké ako u mladších buniek.

Znížené hladiny syntézy opravy DNA pod UV poškodenie bolo možné pozorovať iba v poslednom priechode pred úplné zastavenie rastu bunkovej kultúry. Toto zníženie nedošlo 2 priechody pred tým, sa dospelo k záveru, že na základe toho, že oprava zníženie excízia nie je hlavnou príčinou starnutia ľudských diploidných fibroblastov (maliar et al., 1973- Clarkson, Painter, 1974).

Tieto linky kultúry fibroblastov z ľudskej kože s normálnou citlivosť na slnečné žiarenie rýchlosťou syntézy neplánovanej DNA v bunkách starších darcov je identické so mladých darcov na rovnakej fáze pasážovania. Je zrejmé, že oprava DNA pod UV žiarením nemá žiadny vzťah k procesu starnutia v bunkách (Kawakita, 1972).

Porovnanie DNA sedimentačnej profily ukázalo, že aj keď sa veľkosti DNA extrahovaná z neurónov vnútorná zrnitá vrstva mozočku psa klesá s vekom, s vekom súvisiace účinok na kinetiku zložených zlomov vyvolané ožiarením, nie je ukázalo (Wheeler, Lett, 1974). To je v súlade s Price et al. (Price et al., 1971).

Autori však použité v experimente sa zvieratá nie sú staršie ako 10 rokov, zatiaľ čo psy tohto plemena loveckých psov žijú v priemere o 14 rokov. Z tohto dôvodu nie je jasné, či je kapacita DNA opravy, stratu v záverečných fázach starnutia. Schopný detekovať rozdiely v rozsahu poškodenia alebo opravy škôd u mladých i starých myší.

Na základe toho Curtis (Curtis, 1964) sa domnieva, že mechanizmy chromozomálne opravy sú aktívne aj vo veľmi staré telo. Fibroblastové kultúry a ľudia s progeriu ochorenia Rotmunda-Thomson syndrómu (spojené s predčasným starnutím) majú kratšie prežitie, aj keď majú opravy DNA je rovnaká ako u normálnych fibroblastov (Yukas, 1971).

Delež v družabnih omrežjih:

Podobno