Pôrodníctve a ginekologiya- nové možnosti terapeutického účinku kombinovanej orálny kontratseptivovklinicheskaya prednášky

Predstavleniyaob používajúce COC (COC) s cieľom zákazu antikoncepcie podstúpil významný vývoj a WSS súčasná podoba sa objavili v poslednej 5-10 let.Shiroko súčasnosti diskutovaných problémov liečby seborei vyrážky iugrevoy moderných COC. To je založené na totfakt, že:
1), ktoré majú rovnakú účinnosť vo ustraneniikamedonov, papuly a pľuzgieriky, rovnako ako antibiotiká, KOC harakternyhdlya antibiotiká majú vedľajšie účinky;
2) vysoko účinné v prevencii COC nezaplanirovannoyberemennosti;
3) majú pozitívny nekontratseptivnoedeystvie COC vo vzťahu gynekologických ochorení vrátane ginekologicheskiyrak, benígne ochorenie prsníka, zlepšiť techenieanemii atď.
Výskyt seborrhea a akne u žien svyazanos zmeny vo vzťahu medzi androgény a estrogény. Chaschevsego detekovaný hyperandrogenizmus (vaječníkov alebo nadpochechnikovogoproiskhozhdeniya) v kombinácii s hypoestrogenismu. Dôležitú úlohu vpatogeneze seborrhea a akne hormonálnymi faktory ukazujú nasledujúce:

• nástup medzi polovogosozrevaniya-
• Spojenie s menstruatsiey-
• Spojenie s porušovaním menstrualnogotsikla-
• rozvoju akné a mazotok posleberemennosti, potrat.

Obr. 1. Testosterón Metabolizmus

Obr. 2. selektivnostirazlichnyh progestagény Index (H.Kloosterboer et al., 1988)

Obr. 3. Dynamika GSPGna počas užívania kombinovanej orálnej antikoncepcie (D.Mangoi et al., 1996)

Obr. 4. Index androgennostina pozadia COC (Mango D. et al .., 1996)

Seboreya- bolestivý stav kože spojeného s mazu žliaz giperproduktsieysalnymi modifikovanej chemickej sostava.Acne vulgaris je multifaktoriálne ochorenie vyznačujúce sa tým porušenie kornifikace procesy v ústach volosyanogofollikula a chráni povrch kože na biologický systém sperifollikulyarnoy zápalovej reakcie. Hlavný dôraz je kladený vrazvitii akné dysfunkcie pohlavné žľazy s hyperandrogenismu (vaječníkov a / alebo nadobličiek pôvodu), zvýšenie kolichestvagormonalnyh receptorov v koži, zvyšujú citlivosť na androgénne salnyhzhelez podnety. To vedie k narušeniu funktsiisalnyh hypersekrécia žľazy a zmeny fyzikálno-himicheskihsvoystv mazu akumuláciu voľných mastných kyselín obladayuschihrazdrazhayuschimi vlastnosti a prispievajú k tvorbe komedonov.Klyuchevuyu úlohu v zápalové fáze ochorenia hrajú Propionibacterium acnes, produkujúce hemotaksicheskiefaktory a majúci hydrolytické enzýmy, ktoré ničia follikulyarnyyepitely.
Tabuľka 1. Klasifikácia akné (Guidelines starostlivosti o acnevulgaris. Výbor o pravidlách starostlivosti. American Academy ofDermatology, 1990)

Tabuľka 2. Afinita razlichnyhsteroidov na väzobných globulínov (R. K. Siiteri, F. Febres, 1979)

Tabuľka 3. Zdvihový testosteronaiz kvôli globulín,

transportu pohlavných hormónov (A.Phillips, D.Hahn, J.McGuire, 1990)

Tabuľka 4. antiandrogénne indeksysovremennyh COC racschitannye danej biologickej dostupnostivhodyaschih progestogenní zložky

salnyyfollikul vlasov zahŕňa folikulárnej jednotka a loja zhelezu.Follikulyarny Zariadenie sa skladá z tyče súčasťou volosyanoykanal. Vlasové folikuly mazové žľazy lobulu kotoroyvpadayut vo vlasovom kanálika. Hodnota mazových žliaz, ich kolichestvoi hĺbka sa mení. Najväčší žľaza imeyutsyau osoby od 17 do 25 rokov. Max žľazy (od 400 do 1000 na cm²) Naschityvaetsyana kože na tvári, hornej polovice tela a na pokožku hlavy, v ušiach, strednej čiare na hrudi a interskapulární oblastispiny. Takýto anatomické umiestnenie mazových žliaz opredelyaetlokalizatsiyu akné. Mazu vytvorená posredstvompolnoy smrť časť žľazy bunky (sebocyty). Pri vývoji aknenemalovazhnoe dôležitá je veľkosť mazových žliaz na tvári onobratno úmerná veľkosti vlasov. Zdrojom akné yavlyayutsyafollikuly mazových žliaz.
Mazové žľazy produkujú tuk, tuk neobhodimyydlya kožu. Mazu sa skladá z sebotsitovi mazových lipidov. Hlavnými faktormi, ktoré ovplyvňujú kolichestvoproizvodimogo mazu, sú: vek, pohlavie, temperaturaokruzhayuschey prostredie. Od začiatku androgénnej aktivity, o na8 rokov života, sekréciu mazových žliaz zvyšuje. Osnovnymgormonom podieľa na reguláciu činnosti mazových žliaz, je testosterón. S najväčšou pravdepodobnosťou to má vplyv na mazové žľazy proliferativnuyuaktivnost a lipogenézy. Podobne ako iné hormóny, testosterón cirkuluje v krvi viazaný na proteíny neaktivnomsostoyanii. Vo voľnom stave, a ktorá poskytuje biologicheskiyeffekt je asi 2-4% vyrobenej genitálne steroidov.Ostalnye 96-98% viaže na proteín, vrátane globulín viažuci pohlavné hormóny (SHBG). Hlavnou trasa je metabolizmatestosterona konverzný enzýmom 5a-reduktázy na dihydrotestosterón (viď obr. 1). Bolo dokázané, že ženy majú obzvlášť aktivnoeobrazovanie dihydrotestosterón sa vyskytuje v koži a jeho prídavky.
mazové žľazy bunky vysokochuvstvitelnyek testosterónu receptory. Účinok testosterónu a jeho reprodukčný systém metabolitovna a vývoj sekundárnych pohlavných priznakovrassmatrivayut ako androgénne a vplyv na somatické tkanivá ako anabolické.
Je známe, že seborrhea a akne - ochorenie typické pre mládež. V 85% prípadov proyavlyayutsyaot 12 až 25 rokov a dosiahnuť vrchol v 13-16 rokoch. To obyasnyaetsyadeterminizmom pubertálnych zmien, keď rozhodujúci význam pre vývoj organizmu patrí k androgénnej určenie pikrosta, zrenie dlhé kosti uzatváracie diafyzárne-epifizarnyhhryaschey, vzhľad ochlpenia na samičieho typu. Androgény v etotperiod sú hlavným zdrojom estrogénu. V nasledujúcom texte, so zníženou citlivosťou k účinkom hypotalamu estrogénu, dochádza k postupnému zvyšovaniu hladiny uvoľňujúce gonadotropín gormonovs zvyšuje sekréciu LH a follikulostimuliruyuschegogormona, hormonálne tvorby homeostat. Vo veku 25-35rokoch akné sa vyskytuje u 11% ľudí vo veku 40 - lishv 5% prípadov.
Klinický obraz akné vulgaris (akné vulgaris) je polymorfný: sú komedóny, papuly, pustuly povrchu iglubokie s tvorbou abscesov a fúzie v pevných infiltrirovannyeochagi lézií, niekedy s fistuly, cýst a tvorby jaziev (tabuľka 1). Postihujú najmä tvár a ďalšie tak nazyvaemyeseboreynye miesto.
Dokonca aj mierne prípadov akné a seborrhea boleznivyzyvayut významné citovej deprivácie a prísnejšie teenagerov. Výsledky nedávneho vremyarabot umožní závery o alternatívnych ispolzovaniyanizkodozirovannyh COC pri liečbe akné a seborrhea.
Kompozícia obsahuje COC estrogenyi syntetické progestagény, ktorého štruktúra je v blízkosti prírodnej a aktivnostznachitelno vyššie. Hlavnou zložkou estrogén COC yavlyaetsyaetinilestradiol. V súlade s odporúčaniami plánovanie Mezhdunarodnoyfederatsii semisoderzhanie nie je dolzhnoprevyshat etinylestradiolu 35 ug, ktorý je pripojený suvelicheniem žilová trombóza riziko COC soderzhaniemetinilestradiola s 50 mikrogramov alebo viac (vyhlásenie IMAP na steroidné oralcontraception, 1998). Prichádzajúcimi komponentuKOK antiprogestogenních preparáty sa delia na:

• prvej generácie s SIRS zloženie norethynodrel, noretinodrona acetát etinodioladiatsetat-
• druhý obsahujúce kachestveprogestagena norgestrel, noretisterón a levonorgestrel
• Tretia generácia soderzhaschiegestoden, dezogestrel a norgestimátu.

Mnogieissledovateli nezahŕňa skupinu tretej generácie COC preparatys norgestimátu (W.Spitzer et al., 1996- M.Lewis et al., 1999-O.Lidegaard et al., 1998). Medzinárodná federácia tvrdí, že jej moderné planirovaniyasemi len preto prakticheskiodnovremennogo vzhľad s dezogestrel- a gestodensoderzhaschimiKOK. Hlavným rozdielom je to, že moderné gestagény vysokayaselektivnost a nízke androgénnej aktivitu, čo sovokupnostipozvolili minimalizovať vplyv na metabolické COC pokazateli.Meroy selektívnosti progestogénu je sootnosheniyaego maximálny stupeň koncentrácie, pri ktorej gestagén nachinaetproyavlyat ich androgénnej vlastnosti, požadované minimálne množstvo pre progestagénnu odpoveď. Inými slovami, množstvo progestogénu chemmenshe nutné vyvinúť egoprogestagennyh vlastnosti a väčšie množstvo, keď sa nachinaetproyavlyat ich androgénne vlastnosti, tým vyššia je selektivita progestagena.Chem vyššia selektivita gestagén, tým menej androgennostyupreparata spojená s vedľajšími účinkami. . Štúdia H.Kloosterboer et al (1988), je relatívna väzbové afinita k receptorom na progesteronudlya bol 350% gestodén, 3-keto-dezogestrel (aktívny metabolitadezogestrela) - 260% levonorgestrelu - 135%. Chuvstvitelnostk testosterónu receptory pre 3-keto-dezogestrel - 6,5%, 13,4% a gestodena- pre levonorgestrelu - 15,3%, a tak, že skúmané látky na androgennoyaktivnosti umiestnených v nasledujúcom poradí:
levonorgestrel >gestodén >3-keto-dezogestrel.
Index selektivity, prezentované ako sootnosheniekontsentratsii progesterónom potrebné k posunutiu o ligandaiz receptorov progesterón a testosterón sostavildlya 3-keto-dezogestrel 40, gestodén - 25, levonorgestrel - 8,8 (obrázok 2). Väčšina gestagénov, ktoré sú súčasťou moderných COC, 80-100% zostáva aktivnostposle priechod pečeňou.
Etinylestradiol, namočí do hornej časti čreva chastitonkoy podrobia konjugátu s sulfáty a cherezportalnuyu žily vstupuje do pečene, kde je už hlavnou svyazannoyformoy sú glukuronidu. Inaktivovaná vodorastvorimyyetinilestradiol preto nie je schopná sa viazať na prepravu Byelkamit vylučuje do žlče v črevách, gdeproiskhodit jeho dekonjugácii obligátne anaeróbne baktérie (prevažne Clostridiaa druh Bacteroides,koliformné baktérie laktozofermentiruyuschimi a niektoré stafylokoky) A aktívny hormón znovu absorbuje. Tieto krvné estrogenyi progestagény viazať na globulíny, prenášanie steroidy: estrogén - s testosteronsvyazyvayuschim hormóny proteín alebo globulín svyazyvayuschimpolovye, progestagény - s kortizolu proteínu (DRG) .Polovye steroidy majú rôzne stupne afinity pre svyazyvayuschimglobulinam (tabuľka 2).
Metabolický klírens pohlavných steroidovnahoditsya nepriamo súvisí s ich afinitou k gormonsvyazyvayuschemubelku. S nerovné afinitu pre estradiol a testosterón (DHT), má vplyv na množstvo SHBG iandrogenov estrogénov interakciu s tkanivom cieľmi.
hladina SHBG zvyšujú pod vplyvom pôsobenia COC estrogenov.Eto dostatočne vyjadrená a považované za obsah antiandrogennoe.Uvelichenie vyvolané estrogénom väzbovú belkovprivodit zníženie voľných androgénov a progestagény, imeyuschihopredelennoe význam v patogenéze akné, aj keď mechanizmus tejto vliyaniyado stále nejasná. Početné štúdie preukázali, že užívanie 20-30 mikrogramov etinylestradiolu vedie k aspoň dvom až trojnásobné zvýšenie hladiny SHBG. Prijímacie dezogestrelsoderzhaschihpreparatov sprevádzaný poklesom sérových androgénov.
Uvedomte si, že sa 3-keto-dezogestrelobladaet najnižšiu afinitu pre SHBG, a dokonca aj vo vysokom kontsentratsiyahne vytláča spojenie s androgénmi (tabuľka. 3). Teda, kombinácia etinylestradiolu a desogestrelu nebráni indutsirovannomuetinilestradiolom zvýšenie hladín SHBG, ktorá je spojená s aktívnymi androgénov v sére snizheniemkontsentratsii.
Schopnosť dezogestrelsoderzhaschih COC povyshaturoven zníženie SHBG a voľného testosterónu obyasnyaetih terapeutický účinok proti ochoreniu kože giperandrogennogoharaktera. Estrogény tiež znižujú tvorbu androgénov vyaichnikah priamym potlačenie sekrécie gonadotropínu. Progestagenyokazyvayut inhibičný účinok na 5a-reduktázy, a tým antiandrogénne účinok. Účinky syntetického estrogénu a progestagenovv o akné môžu byť zastúpené takto:

estrogény
Stimulácia syntézy proteínov v pečeni (SHBG) a súvisiace zníženie svobodnyhandrogenov

gestagény

Sprostredkované potlačenie sekretsiigonadotropinov znižujú hladiny androgénu
Znížená aktivita 5-a-reduktázy
Všeobecne platí, že použiť nasledujúci matematicheskoymodeli antiandrogénnym účinok kombinovanej orálnej biologickej dostupnosti kontratseptivovc vzhľadom gestagén komponentaKOK sa zdá byť vhodné:

V skutočnosti, v prípade, že biologická dostupnosť dezogestrelu počas počiatočnej priechod cherezpechen je 62 až 81%, nebolo by správne grófa antiandrogennyyindeks COC, vztiahnuté na 150 ug dezogestrelu, z ktorých iba okolo93-122 ug dostáva do systémovej cirkulácie (tab. 4).
Niet pochýb o tom, že dezogestrelsoderzhaschieKOK, a trojfázové, obstojí aj v porovnaní s tými v vozmozhnostyahlecheniya seborrhea a akne v iných moderných COC. To je spôsobené:

• s najnižšími androgénne aktivnostyui vyšší index selektivity dezogestrelu comparisonwith iné moderné (tretej generácie) progestagenami-
• s najnižšou afinitu k väzbe globulín sex gormony-
• s optimálnou kombináciou dezogestrelas etinylestradiolu, ktorá umožňuje zasahovať indutsirovannomuetinilestradiolom zvýšenie hladín SHBG spojené s aktívnymi androgénov v sére snizheniemkontsentratsii.

Terapeutické deystviedezogestrelsoderzhaschih kombinované antikoncepčné preparatovbylo klinicky potvrdená. V štúdiách M.Levrier et al., (1988), M.Erkkola a kol. (1989), C.Charoenvisal a kol. (1996) Účinnosť kombinácie dezogestrelu a etinylestradiolu s vysokodozirovannymi (50 g etinylestradiolu) tsiproteronatsetatsoderzhaschimi preparatamipri liečbu akné nepreukázali žiadne významné rozdiely. D.Mangoi coavt. (1996), vykazujú vysoký obsah SHBG v kombinácii fonepriema 30 ug etinylestradiolu a 150 mikrogramov dezogestrelapo v porovnaní s 30 ug etinylestradiolu a 75 ug gestodénu. Statisticheskidostovernoe zvýšenie bolo zaznamenané po 3 mesiacoch užívania drogy, a na 9 mesiacov, bolo významné iba v skupine žien, prinimayuschihdezogestrelsoderzhaschy COC (obr. 3).
Došlo k výraznému zníženiu androgennogoindeksa navrhovanej S.Z.A.Babawy (1982) (obr. 4).
Tak, dnes nizkodozirovannyytrehfazny COC "Three-Mercy"Obsahujúce gestagén nový pokoleniyadezogestrel je liekom prvej voľby u dospievajúcich mladých žien trpiacich akné a seborrhea.

Referencie:
1. WK Noble Mikrobiológia ľudskej kože: Per.s angl.-M., Medicine 1986.
2. Adlercreutz H., Pulkkinen M.O., HamalainenE.K., J. T. Korpela Štúdia o úlohe črevnej bacteriain metabolizmu syntetických a prírodných steroidných hormónov // J SteroidBioche 1984-1920: 217-29.
3. Pokyny amerických. Pokyny pre starostlivosť foracne vulgaris. Výbor o pravidlách starostlivosti. Americký Academyof Dermatology // JAAD 1990- 22: 676-80.
4. Azziz R., Gay F. Liečba hyperandrogenismwith perorálnej antikoncepcie // Semin Reprod Endocrinol 1989- 7: 246-54.
5. Back D. J., Bates M., Breckenridge A.M. a kol. Metabolizmus in vivo etinylestradiolu, mestranolu andlevonorgestrel ľudskou jejunálnu sliznice // Br J Clin Pharmacol 1981-11: 275-8.
6. Back D. J., Breckenridge A.M., Crawford F.E.et al. Účinok orálnych antikoncepčných steroidov a enzýmu inducingdruds na pohlavný hormón viažuci globulín kapacity u žien // Br JClin Pharmacol 1980- 9: 115.
7. Badawi S.Z.A., ċittadini R. Marshall L.Testosterone: testosterón-estradiol viažuci globulín pomer inevaluating chlpaté ženy // Intern J Fertil 1982- 27: 166.
8. Coenen C.M.H., Thomas C.M.G., Borm C.F. a kol. Zmeny androgénov počas liečby so štyrmi nízkych dávok antikoncepčných // Contraception1996- 53: 171-6.
9. Cullberg G. Účinok nízkej dávky dezogestrelu-ethinylestradiolcombination na hirzutizmus, androgény a pohlavný hormón viažuci globulinin ženy so syndrómom polycystických ovárií // Acta Obstet. Gynecol.Scand 1985- 63: 195-202.
10. Dewis P., Petsos P. Newman M. a kol. Thetreatment hirzutizmu s kombináciou dezogestrelu a etinylestradiolu // ClinEndocrinol 1985- 22: 29-36.
11. Dibbelt L., Knuppen R., Kuhnz W., JuttingG. Farmakokinetika a proteín dinding gestodénu v treatmentwith kombinácia nízkej dávky perorálnej antikoncepcie pre tri mesiace // ArzneimForsch 1992- 42: 1146-52.
12. Erkkola R., Hirvonen E., Luikko J. al.Ovulation inhibítory obsahujúce cyproterónacetát alebo desogestrelin liečbe hyperandrogénny symptómov // Acta Obstet GynecolScand 1991- 69: 61-5.
13. Goldzieher J.W. Účinky na kožu // Pharmacologyof antikoncepčných steroidov / EDS. Goldzieher J. W., Fotherby K.-NewYork: Raven Press, 1994- 271-6.
14. Griffin J. P. Liekové interakcie occuringduring absorpcie z gastrointestinálneho traktu // Pharmacol.Ther rokoch 1981 15: 79-88.
15. Guillebaud J. Antikoncepcia vaše questionsanswered.-3rd Ed.-Edinburg: Churchill Livingstone, 1999.
16. Hammond G. L., Langley M. S., Robinson P.A.et al. Sérum steroid viažuci koncentráciu proteínu, distributionof progestagény a Biologická dostupnosť testosterónu počas treatmentwith antikoncepcie obsahujúce dezogestrel alebo levonorgestrel // FertilSteril 1984- 42: 44-51.
17. Helton E. D., Williams M. C., Goldzieher J.W.Human močových ciest a pečene konjugáty 17a-etinylestradiolu // Steroids1976- 27: 851-67.
18. Vyhlásenie IMAP na steroidné perorálnej antikoncepcie, // IPPFMedical Vestníku rokoch 1998 32: 1-5.
19. Kloosterboer H. J., Vonk-Noordegraaf CA., Turpijn E.W. Selektivita na progesterónu a androgénne receptorbinding gestagénov používaných v orálnych antikoncepčných // Contraception1988- 39: 325-32.
20. Lemay A., Dodin Dewailly S., Grenier R., J. Huard Útlm mierne hyperandrogénny aktivity v postpubertalacne trojfázovým perorálnej antikoncepcie, obsahujúci nízke dávky ofethinylestradiol a D, L-norgestral // J Clin Endocrinol Metabo 1990-71 : 8-14.
21. Páka L. Marks R. Súčasné pohľady na theaetiology, patogenézy a liečbe acne vulgaris // Drugs1990- 39: 681-92.
22. Lewis M. A. MacRae K. D., Kuhl-Habich kol. Diferenciál riziko perorálnej antikoncepcie: vplyv offull anamnéza expozície // Hum Reprod 1999- 14: 1493-9.
23. Lidegaard O., Edstrom B., Kreiner S. Oralcontraceptives a žilového tromboembolizmu, prípad-kontrolné štúdie // Contraception1998-57: 291-301.
24. MacDonald P. C., Edman Č.d., Kerber I. J., Siiteri P. K. Plazmatické prekurzory estrogénu. III. Konverzia ofplasma dehydroisoandrosterone estrogénu u mladých nonpregnantwomen // gynecol Invest 1976- 165-75.
25. Mango D., S. Ricci, Manna P. a kol. Clinicaland hormonálne účinky etinylestradiolu v kombinácii s gestodeneand dezogestrelu u mladých žien s akné vulgaris // Contraception1996- 53: 163-70.
26. McGuire J. L., Phillips A., Hahn D. W. a kol. Farmakologické a farmakokinetické vlastnosti norgestimateand jeho metabolitov // Am J Obstet Gynecol 1990- 163: 2127-31.
27. Nappi C, Faraci M. J., Leone M. a kol. Effectof kombinácia etinylestradiolu a desogestrelu v adolescentswith oligomenorrea a vaječníkov hyperandrogenismu // Eur J ObstetGynecol Reprod Biol 1987- 25: 290-19.
28. Olsen T.G. Liečba akné // Med Clin Northam 1982- 66: 851-71.
29. Orme M., D. J. späť, Ward S., Green S. Thepharmacokinetics z Etinylestradiol v prítomnosti a absenceof gestodénu a dezogestrelu // Antikoncepcia 1991- 43: 305-16.
30. Phillips A., Demarest K., D. W. Hahn et al.Progestational a androgénne receptorové väzbové afinity vivo aktivity norgestimátu a iné progestíny // Contraception1990- 41 ​​Andin: 399-410.
31. Phillips A., Hahn D. W., J. L. McGuire Relativebinding afinitu norgestimátu a iné progestíny pre humansex hormónu globulín viažuci // Steroidy 1990- 55: 373-5.
32. Sahlberg B. L., Axelson M. Collins D. J., J. Sjovall Analýza izomérnej etinylestradiol glucuronidesin moču // J chromatogra rokoch 1981 217: 453-61.
33. Selmanoff M. K., Brodkin L. D., R. I. Weiner, Siiteri P.K. Aromatizovanie a 5-alfa-redukcia androgénov indiscrete hypotalamu a limbických oblastiach samčích a femalerat // Endocrinology 1977- 101: 841-8.
34. Siiteri P.K. Endogénne estrogén výrobaStrojárenská mladého // Pediatria 1978- 62: 1134-7.
35. Siiteri R. K., Febres F. vaječníkov hormonesyntesis, cirkulácia a mechanizmy účinku // Endocrinology / Ed.De Croot L.J.- New York: Grüne & Stratton 1979- 3: 1401-1417.
36. Spitzer W.O., Lewis M. A., Heinemann L.A.J.et al. Tretia generácia perorálnej antikoncepcie a riziko venousthromboembolic disoardes: medzinárodná case-control štúdie // BrMed J 1996- 312: 83-8.