Onkologiya-

K. Punt

Holandsko

zdroj RosOncoWeb.Ru

Paliatívna chemoterapia v liečbe pokročilého kolorektalnogoraka (RRC) je určený pre posledných niekoľko desaťročí. Nesmotryana stále zostáva zakryť skutočný úspech chemoterapie, pretože tam bolo žiadne veľké prospektívnej randomizovanej štúdie porovnávajúce chemoterapii s pozorovaním. Nedávna meta-analizna základ 866 pacientskych dát zapojených do 7 štúdií ukázali zvýšenie mediánu celkového prežívania (OS) na 3,7 mesiacov. iabsolyutny rast 6 a 12 mesiacov miera prežitia 16% (1).

Hlavným kritériom pre porovnávanie výsledkov randomizovanej issledovaniyprodolzhaet zostávajú OB. Avšak, vzhľadom k vzniku nových effektivnyhpreparatov druhej a dokonca tretí línie liečby obtiažnu rasschityvatna, že nový liek v prvom rade zlepší RH. Vdannom prípad viac odhaľujúce alebo určenie progresie vremenido (TTP) (čo je priamym odrazom neposredstvennogootveta nádor) alebo posudzovaný následnej Lechenia.v vzťah medzi obektivnymeffektom (OE) a OB (2), bolo preukázané, meta-analýzy. Vzhľadom k tomu, počiatočné dobe šírených pacientov himioterapiiu iba jedna štúdia byloprodemonstrirovano prospech svojich okamžitej určenia priotsutstvii príznakov (3), ktorá nebola potvrdená neskôr dannymivypolnennogo meta-analýza (4). V týchto štúdiách otsenivalisrezultaty liečenia pacientov ohodnotitelné bolezni.Znachenie chemoterapii v neprítomnosti príznakov ochorenia a izolirovannompovyshenii hladiny nádorových markerov (CEA), ktoré sú edinstvennymkriteriem vyhodnotenia choroby zostáva nejasný. Nemnogodannyh je tiež známe o optimálnej trvania himioterapii.V nedávnej štúdie boli pacienti randomizovaní do skupín libonepreryvnoy chemoterapii až do progresie alebo 12-nedelnoelechenie s obnovením tej istej liečby na progresiu (5) .Vyzhivaemost v oboch skupinách bola totožná s uhudsheniemkachestva života pri kontinuálnej liečbe. Tieto výsledky trebuyutpodtverzhdeniya. Hlavným záverom z vyššie uvedeného: palliativnayahimioterapiya je liečba preukázateľne effektivnostyu.Dalee poskytuje prehľad údajov o dostupných kombináciou preparátov.

5-fluóruracilu sú. Chemoterapia založené na 5-fluorouracil (5-FU) dolgoevremya bol štandard v liečbe RRC. Keď známe, že iné preparatybyli, široko vyvinuli rôzne metódy vozmozhnostiuluchsheniya podávanie 5-FU. Postup sa vykonáva v troch osnovnyhnapravleniyah: biochemického modulačné účinok 5-FU, dlitelnyevnutrivennye infúzie 5-FU a intraarteriálnej infúzie 5-FU v pečeni primetastazah.

Biochemické modulácia 5-FU

Leukovorín (LV), ktoré majú modulačné účinok, tvoriace komplekss FdUMP (metabolit 5-FU) a enzým thymidylátsyntetázy (TS), čo vedie k inhibícii syntézy tymidínu. Metaanalýza randomizirovannyhissledovany 9, 1381 zahŕňali pacientka vykazovala významnú účinnosť povyshenieobschey (EO), 5-FU / LV 5-FU vyššie (23% a 11%), bez uluchsheniyamediany OM (6). Táto výhoda bola najvýraznejšia v štúdiách s použitím podobné dávky 5-FU v oboch skupinách. Je známe, že prídavok LP znižuje maximálne tolerované dávky (MTD) 5-FU.V niekoľkých štúdiách porovnávajúcich 5-FU / LV 5-FU, vyznačujúci sa tým, vobeih línie 5-FU bol podávaný v MTD, MA bol identický (6). V randomizirovannomdvoynom zaslepenej štúdii (218 pacientov) "5-FU + vehikulum"proti "5-FU + LV" so zvyšujúcou sa dávky 5-FU, aby sa dosiahlo odinakovoytoksichnosti v oboch skupinách nepreukázala razlichiyni početnosti MA, nie OB (7). Napriek týmto pozorovaním, ispolzovanie5-FU / LV rýchlo sa stal každodennej praxe. Uplatnenie bolyusnyyrezhim podávanie 5-FU, je dôležité obmedziť dobu jeho zavedenia 4 minúty, zbytočne. viac kontinuálna infúzia môže znížiť účinnosť (8) rôzne spôsoby podávania 5-FU (orálny a intravenózne, L-izomér LV) aktívne vyšetrovaný, ale ktorý nie je znázornený yavnogopreimuschestva ktorejkoľvek z nich (9-11). Predpokladá sa, že použitý pribolyusnom podávaný 5-FU LV nízke dávky, zatiaľ čo kakpri Kontinuálna infúzia 5-FU ukazuje priradenie vysokých dávok LOS.

Metotrexát (MTX) inhibuje syntézu purínu, čo vedie k vnutrikletochnomunakopleniyu fosforibosyl-pyrofosfátu (PRPP), čo vedie k zvýšenej tvorbe metabolitu 5-FU FUTP, vstraivayuschegosyav RNA. Modulačné účinok MTX na 5-FU na osnovaniipredpolozheniya napádal na zlepšenie účinnosti LOS podávaného vkombinatsiyu MTX / 5-FU pre zníženie MTX toxicitu. Meta-analiz8 randomizovanej štúdie zahŕňajúce 1178 pacientov pokazaldostovernoe výhodu, že kombinácia 5-FU / MTX cez monoterapiey5-FU ako OE (19% a 10%) a stredné RH (10,7 mesiacov. A 9,1mes). (12). Ďalšie štúdie nepreukázala žiadny libopreimuschestv 5-FU / MTX v priebehu 5-FU (13). Podľa metaanalýzy nidoza MTX a 5-FU alebo intervale medzi nimi injekciami neviedla kizmeneniyu vo frekvenčnej OE, aj keď ďalšie štúdie zistila, chto24 hodín intervale vedie k zvýšeniu MA a medián RH sravneniis 1 hodinových intervaloch (14) ,

Trimetrexát (TMTH) - neklas antifolát pôsobiaci ingibiruyuschiydigidrofolat reduktáza (DFR), a vedie k akumulácii 5-FU aktivnogometabolita FdUMP (15). Na rozdiel od MTX má TMTH chetkimsinergizmom proti 5-FU, pretože TMTH súťaží s dodaním LVza do bunky a metabolizmus: TMTH nepotrebuje aktivnomtransporte vstupujúce bunku pasívne a bez nutnosti passivnoypoliglutamatsii. Cez povzbudivé výsledky fazyissledovany II, dve randomizovanej štúdie zlyhali pokazatpreimuschestva kombinácia TMTX / 5-FU / LV viac ako 5-FU / LV u pacientov s RRC (16-18).

Iné lieky boli tiež študované s cieľom modulovania účinku 5-FU, ale nepotvrdil svoju aktivitu vo randomizovanej napríklad issledovaniyah.Odnim je interferón? (IFN-y), ktorý, podľa prvých správ v kombinácii s 5-FU / LV preukázaná do63% (!) MZe. Použité neskôr Metaanalýza 12 štúdií uchastiemv celkom 1766 pacientov ukázalo ešte menej chastotuOE IFN -? - obsahujúce podmienky a vysoká toxicita tejto kombinácie (19) bol .Yavlyaetsya IFN? modulátor 5-FU, je stále neznámy.

Dlhodobá intravenóznej infúzie

K dispozícii je málo údajov preukazujúce rozdiely v mehanizmedeystviya 5-FU, ako aj mechanizmy rezistencie na neho, v závislosti na bolus alebo kontinuálna intravenózna vvedeniya.Bolee dôležitá je schopnosť dosiahnuť podstatne bolsheydozovoy intenzity (CI) 5-FU. Vyvinula mnoho rezhimovinfuzy z vysokej dávky režimu intenzívne 24 hodín k prolongirovannogonepreryvnogo podávanie týždne. Väčšina CI-5 FUdostigaetsya týždenne v režime 24 hodín, ispolzovannomvpervye Ardalan`om et al., (20) a následne Cancer adaptirovannomAssotsiatsiey onkológie Society Nemecko (AIO). V tomto režime je MTD 5-FU bez LP je 3000-3500mg / m2 / 24-48ch (21), a s vysokými dávkami LOS - 2600 mg / m2. Aj napriek vysoké dávky, toxicity kontinuálne infúziou 5-FU je menšia ako bolus, s výnimkou určitých komplikácií - syndróm "kefa zastávka"(Syndróm ruka-noha). Francúzsky kombinácia, známe ako rezhimde Gramont, je kombinácia bolusu a infuzionnogosposoba správy (22). Existuje niekoľko modifikácií tejto analýzy rezhima.Meta 6 randomizovaná štúdie porovnávajúce bolyusnyyi infúziou režimy podávanie 5-FU a vrátane 1219 pacientov ukázali významné zvýšenie frekvencie EO (14 a 22%) a stredné neznachitelnyyrost RH od 11,3 do 12,1 mesiacov , Termín podávanie 5-FU (23) Je potrebné poznamenať, že ani režim AIO alebo schémy de Gramont`a nie je vklyuchalisv túto analýzu, ale najneskôr výsledky výskumu takzhene neukázali žiadny rozdiel v prežitie (24, 25).

Chronomodulation 5-FU

mechanizmy metabolizmus a proliferácia buniek je známe, že majú biologickú 24-hodinový cyklus. Tzv hronomodulyatsiyazaklyuchaetsya podávanie formulácie v súlade s týmito rytmami, ktoré môžu zlepšiť účinnosť a znášanlivosti himioterapii.Dlya realizácii tohto problému si vyžaduje centrálnou venoznyhkateterov a programovateľné prenosné infúzne pumpy. V bolshinstveissledovany použiť kombináciu oxaliplatiny s 5-FU / LV (režim FOLFOX-taknazyvaemy). V randomizovaných štúdiách s sravnivayuschihhronoterapiyu "konvenčné" Kontinuálna infúzia, nebilo znázornené zlepšené prežitie pozorované, aj keď luchshayaperenosimost a OE vysokofrekvenčné (26, 27).

Najčastejšie používané kombinácie 5-FU / LV:

1. Režim Mayo Clinic: LV bolus 20 mg / m2 + 5-FU bolus 425 mg / m2, 1-5 dni interval 4 týždne (28).

2. De Gramont režim: LP 200 mg / m2 formou 2-hodinovej infúzie + 5-FU 400 mg / m2 bolu nasleduje 22-hodinová infúzia 5-FU 600 mg / m2. Podobný úvod sa vykonáva na druhý deň. Interval2 týždeň (22);

3. AIO režim: LP 200 alebo 500 mg / m2 formou 1 hodinovej infúzie + 5FU 2600 mg / m2 vo forme 24-hodinovej infúzie. Podávanie povtoryayutsyaezhenedelno 6 krát, nasledovaný 2-týždenné intervale (20).

4. Roswell Park Režim: LP 200 alebo 500 mg / m2 2-chasovoyinfuzii + 5-FU bolus 600 mg / m2 do 1 hodiny po podaní LP, týždenné 6 krát v intervaloch, 2 alebo 3 týždne (29) ,

5. Režim Lokich: 5-FU 300 mg / m2 / deň vo forme kontinuálnej infúzie počas 10 týždňov alebo dlhšie (30).

6. MFL režim: MTX 250 mg / m2 formou 2-h infúzie posleduyuschimvvedeniem 5-FU 500 mg / m2 bolus po 3 a 23 hodín (od štartu vvedeniyaMTH) s ďalším nosným LP 15 mg x 3 x denne (24- 36chasy od začiatku HT) (31).

Všeobecne platí, že režimy s kontinuálnou infúziou 5-FU luchsheyperenosimostyu priťahujú a zvýšenie frekvencie OE v porovnaní s bolyusnymikombinatsiyami. Na druhú stranu, pre prvú nalichieinfuzomatov nevyhnutné, centrálny venózny kateterov- posledné sozdayutopredelennuyu ohrozujúce komplikácie. Pre týždenné bolu vvedeniya5FU najvyššej frekvencie charakteristickú hnačka, zatiaľ čo rezhimovtipa Mayo - frekvencia rastu stomatitídy a útlmu kostnej drene (32). Vyboronkologom režim závisí na jeho skúsenostiach a na neobhodimyhuslovy pre neho.

Locoregional perfúznej metastázy do pečene

Pečeň je hlavným a často jediným porazhaemymmetastazami telo na RRC. To bolo veľa popytokuluchshit terapie metastáz v pečeni splatnosti bolsheykontsentratsii generovaného v priebehu regionálnej prekrvenie. V kachestvedostupa použité pečeňové tepnu alebo bránu Viedeň. Glavnyminedostatkami tieto metódy sú technicky zložité a otsutstviedostatochnogo systémový účinok, ktorý viedol k realizácii vnepechenochnyhmetastazov. Výsledky mnohých randomizovaných štúdií, ktoré porovnávali regionálne a systémovú liečbu, je ťažké posúdiť, pretože zaneoptimalnyh režimov použité vo systémovú terapiu. Meta-analizetih štúdie ukázali významne väčšiu frekvencie obektivnyhotvetov bez zlepšenia prežitia (33). V štúdii s použitím nedavnoprovedennom ilisistemnoy intraartériová chemoterapia, v ktorej špeciálne skhozhiekontsentratsii 5FU dosiahnuť v oboch skupinách, neboli demonštrované v ukazovateľoch dostovernyhrazlichy OM (34). Tak lokoregionarnayaterapiya nemožno odporučiť pre rutinné použitie.

Systémová liečba inými liekmi. Mnoho liekov sú k dispozícii pre liečbu stalisegodnya RRC, preskúmanie mechanizmov ich deystviyapredstavlen skôr (35). Nižšie budeme diskutovať o výsledkoch klinických skúšok posvyaschennyhim.

fluoropyrimidinkarbamát analógy

Raltitrexed (Tomudex) je priamy inhibítor TS a obladaetsravnimoy činnosť a niektoré veľké pohodlie zaklyuchayuschimsyav možné podanie 1 každé 3 týždne. V jednej skupine tri randomizirovannyhissledovany raltitrexed RH bol horší ako gruppe5FU / LV, vzhľadom k častému predčasnému ukončeniu terapie riadiacim vedenia (37). Vo Veľkej Británii v súvislosti s vysokoyletalnostyu od raltitrexed vzťahujúce sa k porušeniu pravidiel egoispolzovaniya bola predčasne ukončená veľkou randomizirovannoeissledovanie adjuvantnej terapie.

Kapecitabín (Xeloda) je perorálny derivatftorpirimidina, ktorý je už v nádore z troch fermentativnyhizmeneny prevedie na 5-FU, vzhľadom k výrazne bolsheykontsentratsiey tymidínfosforyláza v nádoru (38). Permanentný priemkapetsitabina teda simuluje dlhú infúznej 5FU.V porovnaní s bolus 5-FU / LV pri príjme kapetsitabinanablyudaetsya menej hnačka, stomatitída, neutropénia a alopetsii.Chasche pozorovaný iba a syndróm hyperbilirubinémia "kefa zastávka".V dvoch randomizovaných štúdií nákupný Mayo kapetsitabins režim, OB nie je zmenená, keď je frekvencia MA bol významne vyšší v jednom ofthe (39, 40).

UFT je kombinácia tegafuru a uracilu (ftorafura) v pomere 4: 1 (41). tegafur je "prekurzor"Ktorý je in vivo premenená na 5-FU. V kombinácii s 5-FU koncentráciu tegafur uratsiluvelichivaet vnútri bunky. Toxicita UFT / LVsuschestvenno nelíši od 5-FU / LV. Randomizovanej štúdie porovnávajúcej z UFT / LV s 5-FU / LV ukázal lepšej znášanlivosti peroralnoykombinatsii a žiadny rozdiel v OB (42).

Orálny 5FU + eniluratsil. Požitie monoterapia 5-FU má nepredvídateľné farmakokinetiku. Eniluratsil, blokiruyaferment dihydropyrimidíndehydrogenázy dosahuje stabilnoykontsentratsii v krvi (43). Avšak, podľa dvoch randomizirovannyhissledovany, kombinácia orálna účinnosť bola dazhenizhe ako 5-FU / LV (44, 45).

Neftorpirimidinovye cytostatiká

Irinotekan - inhibítor topoizomerázy I, ktorý ukázal svoje aktivnostpri rôznych nádorov. Primárna toxicita je holinergicheskiysindrom, oneskorený hnačka, nevoľnosť / vracanie, myelosupresia, alopetsiya.Pri RRC tento liek mohol najprv preukázať malé, ale významné zlepšenie OM u pacientov s progresiou najprednejšou chemoterapie režim za použitia bolusu 5-FU / LV. V oboihrandomizirovannyh štúdiách (46, 47) zaznamenané malé, ale významné zvýšenie OB. Po tom irinotekan bol "uvedený"v prvej línii liečby. Už vieme, výsledky dvoch randomizirovannyhissledovany k tejto otázke (48, 49). Oba dva tiež otmechenoneznachitelnoe ale významný nárast OM Group irinotekan-soderzhaschihrezhimov. Od tej doby sa v mnohých krajinách, táto kombinácia irinotekanas kontinuálnej infúzie 5-FU / LV sa stal štandardom v prvej línii himioterapiiRKR. Ale zatiaľ nie je jasné, či sovmestnoeprimenenie irinotekanu a 5-FU robil / LV lepšie sledovať-up (50), takkak v dvoch nedávnych štúdií (48,49), výhľadovo nie izuchalosznachenie Irinotecan v druhej línii po progressirovaniyav skupine 5-FU / LV. Jediná štúdia etomuvoprosu sa vykonáva v študijnom britským fokusom, pričom v skupine 4 v porovnaní irinotekanu a oxaliplatiny spoločne / posledovatelnos 5-FU / LV. V poslednej dobe vykázala vysoký výskyt letalnostipri použitie kombinácie irinotekánu bolusu 5-FU / LV (51), ktorá opäť zdôrazňuje, že je nevyhnutné vykonať také himioterapiitolko pod dohľadom skúseného onkológa.

Oxaliplatina je derivát platiny, líšiace sa od tsisplatinaotsutstviem nefrotoxicity, ale od karboplatiny - znachitelnomenshey myelotoxicita. Hlavným vedľajším účinkom yavlyaetsyaobratimaya senzorická neuropatia. Oxaliplatina je aktívna, keď RRC ive ako monoterapia, ale vzhľadom k synergii s 5-FU / LV, naiboleechasto používané v kombinácii s nimi. Tieto randomizirovannyhissledovany oxaliplatina ako prvá línia terapiipokazali významné zvýšenie frekvencie MA, ale bez izmeneniyaOV (52, 53). Aj keď aktivita oxaliplatiny v RRC vyzyvaetsomneny netreba jeho porovnaní s irinotekanom pre daleegovorit zavedením do chemoterapii prvej línie.

Biotherapy

Imunoterapia v posledných desaťročiach prodolzhaetaktivno upútať pozornosť. Hoci kolorektálny rakne považovaný za vysoko imunogénna nádor, tam dostatochnyeosnovaniya pre jeho použitie (54). Rovnako ako je tomu u immunoterapieyv všeobecne viac nádej na úspech môže mať bolnyhs minimálnu prejavy ochorenia (54). To potvrdzuje polozhitelnymirezultatami adjuvantnej imunoterapie u bolnyhII a štádiách III, nádorových buniek, ktoré po expozícii smeshivaliss BCG (55). Pre potvrdenie týchto výsledkov začalo fazaissledovaniya III s karcinómom hrubého čreva v štádiu III. Pervonachalnyeobnadezhivayuschie správ za použitia anti-adjuvantnej 17-1Amonoklonalnyh protilátky (edrecolomab), (56) vo veľkom randomizirovannomissledovanii nepotvrdili (57).

Vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF) ekspressiruetsyamnogimi typy nádorov, vrátane karcinómu hrubého čreva iyavlyaetsya zlou prognózou markeru. Liečba anti-VEGF antitelamiv kombinácii s 5-FU / LV, je v súčasnej dobe skúmané randomizirovannyhissledovaniyah na základe pozitívnych výsledkov predyduschihnebolshih pracuje.

Na poslednej konferencii, ASCO boli prezentované zaujímavé príležitosti rezultatyo odstránenie refraktérne na irinotekan u pacientov RKRposredstvom C225 monoklonálne protilátky (Cetuximab) pre retseptoruepidermalnogo rastového faktora (58). To naznačuje, že protilátky proti blokiruyuschemdeystvii opravné mechanizmy v nádorové bunky chtodelaet atraktívna myšlienka kombinovanie vhodnú imunologickú a himioterapii.III fáze štúdie už začala.

záver

Napriek zavedeniu rôznych možností 5-FU / LV, je stále netpolnoy jasnosť asi najlepšie z nich. V súvislosti s príchodom peroralnyhftorpirimidinov možno očakávať, že drogy ako kapetsitabinaso nakoniec nahradí režimy s 5-FU / LV. Irinotekan je v súčasnej dobe štandardnej vremyayavlyaetsya druhej línie po progresii na 5-FU / LV.Oksaliplatin s 5-FU / LV je tiež kombinácia účinných odnakoon nebola tak dôkladne študovaná ako druhý ako irinotekan.I aj keď sa tieto dve látky sú aktívne implementované v prvej línii liečby, stále neexistuje presvedčivý dôkaz o tom, prevoskhodstveih kombinovaného použitia sériové (ako vtoroyi tretiny riadku). V poslednej dobe bolo popísané, na použitie v kombinácii pervoylinii oxaliplatiny / 5-FU / LV, čo umožňuje 5% bolnyhs spočiatku neoperovateľnými pečeňových metastáz ihrezektsiyu vykonávať a dosiahnutie dlhodobé prežitie u tretiny pacientov (59) Tieto údaje však vyžadujú starostlivé štúdiu mnogotsentrovyhissledovaniyah.

Veľa možností Biotherapy ukázať povzbudivé výsledky, a jej prípadné vyhliadky sú spojené s adyuvantnoyterapiey. Pre potvrdenie týchto údajov je nutné obyazatelnoeprovedenie randomizovaných štúdií.

dva dôležité aspekty pre správne interpretatsiirezultatov tieto štúdie by mali byť pridelené. Po prvé, musíte obraschatvnimanie na pacienta výberových kritérií, ako niektorí pacienti issledovaniyavklyuchayutsya s dobrou prognostickú harakteristikami.Vo Po druhé, vznik nových účinných liekov issledovaniyadolzhny posúdiť vplyv súčasnej liečby druhého a tretieho radu terapii.Takim, v randomizovaných štúdií týkajúce pervoylinii chemoterapia, je nutné ako súčasť dizajnu, realizovať prospektivnuyuotsenku (v ideálnom prípade - sekundárna randomizácie) nasledovaný terapii.Osobenno nutné pri zanedbateľné Yelnia rozdiely v prežitie (ako v prípade irinotekanu).

Referencie:

1. kolorektálneho karcinómu Collaborative Group. Paliatívna chemotherapyfor pokročilým kolorektálnym karcinómom: systémovú revíziu a meta-analysis.BMJ 2000-321: 531-5.

2. Buyse M, P Thirion, Carlson RW, Burzykowski T, MolenberghsG, Piedbois P. Vzťah nádorové odpovede na prvú línie prežitie chemotherapyand v pokročilým kolorektálnym karcinómom: meta-analýzy. Lancet2000-356: 373-8.

3. Nordic gastrointestinálne nádor Adjuvantná liečba Group.Expectancy alebo primárnej chemoterapie u pacientov s pokročilým karcinómom asymptomaticcolorectal: randomizovanej štúdii. J Clin Oncol 1992 - 1910: 904-11.

4. Ackland SP, Moore M, Jones M, Tú D, Simes RJ, Yuen J, et al.A Metaanalýza dvoch randomizovaných štúdií predčasného chemotherapyin asymptomatické metastatického kolorektálneho karcinómu. Prečo Am Soc ClinOncol 2001-20: 132 a (abstrakt).

5. Maughan T, James R, Kerr D, Ledermann J, McArdle C, Seymour, et al. Continuous vs prerušovaným chemoterapii rakoviny advancedcolorectal: predbežných výsledkov MRC Cr06b randomizedtrial. Prečo Am Soc Clin Oncol 2001 do 20: 125 (abstrakt).

6. pokročilým kolorektálnym karcinómom Meta-Analysis Project. Modulationof fluorouracil od leukovorínu u pacientov s pokročilým colorectalcancer: dôkazy z hľadiska rýchlosti odozvy. J Clin Oncol 1992 - 1910: 896-903.

7. Laufman LR, Bukowski RM, Collier MA, Sullivan BA, McKinnisRA, Clendennin NJ, a kol. Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia offluorouracil plus placebo proti fluorouracilu a ústnej leucovorinin pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. J Clin Oncol 1993 - 1911: 1888-1893.

8. Glimelius B, Jakobsen A, Graf W, Berglund A, Gadeberg C, HansenP, et al. bolusová injekcia (2-4 min) v porovnaní krátkodobej (10-20 min) infúziou 5-fluóruracilu u pacientov s pokročilým colorectalcancer: prospektívnej randomizovanej štúdii. Eur J Cancer 1998-1934: 674-8.

9. Jager E, Heike M, Bernhard H, Klein O, Bernhard G, Lautz D, et al. Týždenný vysoké dávky leukovorínu proti nízkych dávkach leucovorincombined s fluorouracilom pokročilým kolorektálnym karcinómom: resultsof randomizovanú multicentrická štúdia. J Clin Oncol 1996 - 1914: 2274-9

10. Labianca R, S Cascine, Frontino L, Barni S, Fiorentini G, Comella G, a kol. Vysoko- proti nízkych dávok ľavo-leukovorínu ako modulatorof 5-fluorouracil v pokročilým kolorektálnym karcinómom: štúdie GISCAD phaseIII. Ann Oncol 1997-8: 169-74.

11. Goldberg RM, Hatfield AK, Kahn M, Sargent DJ, Knost JA, O`ConnellMJ, et al. Prospektívne randomizovanej North Central Cancer TreatmentGroup skúšobné intenzívne chodoch fluorouracil v kombinácii s Thelo-izoméru intravenóznej leukovorín, orálny leukovorínom, alebo intravenousleucovorin pre liečbu pokročilým kolorektálnym karcinómom. JClin Oncol 1997-1915: 3320-9.

12. pokročilý kolorektálny karcinóm Projekt meta-analýzu. Meta-analysisof randomizovaných štúdií testovania biochemickú moduláciu fluorouracilby metotrexátu v metastatického kolorektálneho karcinómu. J Clin Oncol1994-12: 960-9.

13. Glimelius B. Biochemická modulácie 5-fluóruracilu: arandomized porovnanie sekvenčná metotrexátu, 5-fluorouraciland leukovorínu proti sekvenčné 5-fluorouracilu a leucovorinin pacientov s pokročilým kolorektálnym karcinómom symptomatickou. Ann Oncol1993: 4: 235-40.

14. Marsh JC, Bertino JR, Katz KH, Davis CA, Durivage HJ, RomeLS, et al. Vplyv intervale lieku o účinku methotrexateand fluorouracilu v liečbe pokročilého kolorektálneho cancer.J Clin Oncol 1991-9: 371-80.

15. Bertino JR. Biomodulační 5-fluóruracilu sú so antifolates.Semin Oncol 1997-5 (suppl.18): 52-6.

16. Punt CJA, Keiser HJ, Douma J, Skovsgaard T, Schuller J, MullerEW, et al. Trimetrexát ako biochemické modulátora 5-fluorourail / leucovorinin pokročilým kolorektálnym karcinómom: konečné výsledky štúdie európskej phaseIII. Ann Oncol 2002- v tlači.

17. Blanke CD, Shultz J, Cox J., et al. Dvojito zaslepená, placebom controlledrandomized štúdie fázy III z 5-fluorouracilu a leukovorín, plusor mínus trimetrexát, u predtým neliečených pacientov s advancedcolorectal rakovinou. Ann Oncol 2002- v tlači.

18. Punt CJA, Blanke C, et al. Integrovaná analýza overallsurvival dvoch randomizovaných štúdií porovnávajúcich 5-fluóruracil / leucovorinwith alebo bez trimetrexátu u pacientov s pokročilým colorectalcancer. Ann Oncol 2002- v tlači

19. Thirion P, Piedbois P, Buyse M, O`Dwyer PJ, Cunningham D, Man A, et al. Alfa-interferón nezvýši efficacyof 5-fluóruracil u pokročilého kolorektálneho karcinómu. Br J Cancer 2001 až 84: 611-20

20. Ardalan B, Chua L, Tian E, Reddy R, Sridhar K, BenedettoP, et al. Fáza II štúdie týždenný 24-hodinovej infúzie s vysokou dosefluorouracil s leukovorínom u kolorektálneho karcinómu. J Clin Oncol1991-9: 625-30.

21. Aranda E, Diaz-Rubio E, Cervantes A, Anton-Torres A, CarratoA, Massuti T, et al. Randomizovaná štúdia porovnávajúca mesačnej nízku doseleucovorin a fluorouracil bolus s týždenným vysokou dávkou 48 hourcontinuous infúzii fluorouracilom pokročilým kolorektálnym karcinómom: španielska Kooperatívny skupina gastrointestinálne nádor terapia (TTD) štúdie. Ann Oncol 1998-9: 727-31.

22. De Gramont A, Krulík M, Cady J, Lagadec B, Maisani JE, LoiseauJP, et al. Vysoké dávky kyseliny folínovej a 5-fluorouracil bolusu andcontinuous infúzie v pokročilým kolorektálnym karcinómom. Eur J Cancer1988-24: 1499-1503.

23. Meta Analysis Group v rakovine. Účinnosť intravenouscontinuous infúzie fluorouracilu v porovnaní s bolus administrationin pokročilým kolorektálnym karcinómom. J Clin Oncol 1998 - 1916: 301-8.

24. De Gramont A, Bosset JF, Milan C, Rougier P, Bouche O, EtiennePL, et al. Randomizovanej štúdie porovnávajúcej mesačný nízke dávky leucovorinand fluorouracilom podaným a bolusom s dvojmesačné vysoké dávky leukovorínu andfluorouracil bolus kontinuálnou infúziou pre pokročilých colorectalcancer: štúdie French Intergroup. J Clin Oncol 1997 - 1915: 808-15.

25. Schmoll HJ, Köhne CH, Lorenz M, Schoffski P, Voigtmann R, Bokemeyer C, et al. Týždenný 24h infúzie s vysokou dávkou 5-fluóruracilu sú (5-FU), s alebo bez kyselinou folínovou (FA) oproti bolus 5-FU / FA (NCCTG / Mayo) v pokročilým kolorektálnym karcinómom: randomizovanej štúdii fázy III ofthe EORTC GITCCG a AIO. Prečo Am Soc Clin Oncol 2000 do 19: 241 (abstrakt).

26. Levi F, Zidan R, Misset JL. Randomizovanej multicentrickej klinickej trialof chronoterapie s oxaliplatinou, fluorouracilom a folínovou acidin kolorektálneho karcinómu. Medzinárodná organizácia forCancer chronoterapie. Lancet 1997-350: 681-6.

27. Levi FA, Zidan R, Vannetzel JM, Perpoint B, Foxcan C, FaggiuoloR, et al. Chronomodulated proti pevnej infúzna rýchlosť-deliveryof ambulantnej chemoterapie s oxalipatin, fluorouracil, kyselina andfolinic (leukovorín) u pacientov s kolorektálnym karcinómom metastázami: randomizovanej viac inštitúcie štúdii. J Natl Cancer Inst 1994 - 1986: 1608-1617.

28. Poon MA, O`Connell MJ, Moertel CG, Wieand HS, Cullinan SA, Everson LK et al. Biochemické modulácia fluorouracilu: evidenceof významné zlepšenie prežitia a kvality života hospitalizovaných pacientov s pokročilým kolorektálnym karcinómom. J Clin Oncol 1989-7: 1407-17.

29. Petrelli N, Herrera L, rastom Y, Burke P, Creaven P, StulcJ, et al. Prospektívna randomizovaná štúdia 5-fluorouracilu versus5-fluóruracilu sú a vysokou dávkou leukovorínom proti 5-fluorouraciland metotrexátu u predtým neliečených pacientov s karcinómom advancedcolorectal. J Clin Oncol 1987- 5: 1559-1565.

30. Lokich JJ, Ahlgren JD, Gullo JJ, Philips JA, Fryer JG. Aprospective randomizovanej porovnaní kontinuálnu infúziu fluorouracilwith konvenčné bolusu rozvrhu u metastatického kolorektálneho karcinómu: štúdie stredoatlantickej Oncology program. J Clin Oncol 1989 až 7: 425-32.

31. Nordic gastrointestinálne nádor Adjuvantná liečba Group. Sequentialmethotrexate / 5-fluóruracil / leukovorín (MFL) je lepšia ako 5-fluorouracilalone v pokročilom symptomatická kolorektálneho karcinómu: a randomizedtrial. J Clin Oncol 1989-7: 1437-46.

32. Buroker TR, O`Connell MJ, Wieand HS, Krook JE, Gerstner JB, Mailliard JA, et al. Randomizovanej porovnanie dvoch rozvrhov offluorouracil a leukovorínom v liečbe pokročilého colorectalcancer. J Clin Oncol 1994 - 1912: 14-20.

33. Meta-Analysis Group v rakovine. Prehodnotenie pečeňové arterialinfusion v liečbe neresekovateľnými pečeňových metastáz fromcolorectal rakovinou. J Natl Cancer Inst 1996 - 1988: 252-8.

34. McArdle C, Kerr D, Ledermann J, Mirza D, Sherlock D, Taylora, et al. Intravenózne proti intrahepatálna arteriálnej 5-FU / leucovorininfusion rakoviny hrubého čreva a pečeňových metastáz: predbežné resultsof MRC CR05 / EORTC 40972 randomizovaná štúdie. Prečo Am Soc ClinOncol 2001-20: 126 (abstrakt).

35. Punt CJA. Nové lieky v liečbe kolorektálneho cancer.Cancer 1998-83: 679-82.

36. Cunningham D, Zalcberg J, Smith I, Gore M, Pazdur R, BurrisIII H, et al. `Tomudex` (ZD1694): nová tymidylát synthesesinhibitor s klinickou protinádorovou účinnosť v rozmedzí solidtumors. Ann Oncol 1996-7: 179 - 82.

37. Cunningham D. Zrelé výsledky z troch veľkých kontrolované štúdie s raltitrexedu ( `Tomudex`). Br J Cancer 1998-1977 (suppl.2): 15-21.

38. Budman DR, Meropol NJ, Reigner B, Creaven PJ, Lichtman SM, Berghorn E, et al. Predbežné štúdie nové orálny fluoropyrimidinecarbamate: kapecitabín. J Clin Oncol 1998 - 1916: 1795-1802.

39. Hoff PM, Ansari R, Batist G, Cox J, Kocha W, Kuperminc M, et al. Porovnanie perorálneho kapecitabínu oproti intravenóznej fluorouracilplus leukovorínu ako prvej línii liečby u 605 pacientov s rakovinou metastaticcolorectal: Výsledky randomizovanej štúdii fázy III. JClin Oncol 2001-19: 2282-92.

40. Van Cuts E, Twelves C, Cassidy J, Allman D, E Bajetta, Boyer M, et al. Orálna kapecitabín porovnaní s intravenóznou 5-fluorouracilplus leukovorín (Mayo Clinic režim) u pacientov s karcinómom metastaticcolorectal: Výsledky štúdie veľké fázy III. J ClinOncol 2001- v tlači.

41. Sulkes A, Benner SE, Canetti RM. Uracil-Ftorafur, An oralfluoropyrimidine aktívna u kolorektálneho karcinómu. J Clin Oncol1999-17: 3362-5.

42. Pazdur R, Douillard JY, Skillings JR, Eisenberg PD, DavidsonN, Harper P, et al. Multicentrická štúdia fázy 5-fluorouracilor UFT III v kombinácii s leukovorínom u pacientov s rakovinou metastaticcolorectal. Prečo Am Soc Clin Oncol 1999 - 1918: 263 (abstrakt)

43. Schilsy RL, Hohneker J, Ratain MJ, Janisch L, Smetzer L, Lucas VS, a kol. Fáza I klinickej a farmakologické štúdie eniluracilplus fluorouracilu u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením. J Clin Oncol1998-16: 1450-7.

44. Van Cuts E, Sorensen J, J Cassidy, Daniel F, Harper P, Bailey N, et al. Štúdia Medzinárodná fázy III ústnej eniluracilplus 5-fluóruracilu sú oproti intravenóznej 5-fluorouracilu a leucovorinin liečbe pokročilým kolorektálnym karcinómom. Prečo Am Soc ClinOncol 2001-20: 131 (abstrakt).

45. Levin J, Schilsky R, Burris H, Wong A, B Colwell, ThirwellM, et al. North American štúdie fázy III ústnej eniluracil plusoral 5-fluóruracil oproti intravenóznej 5-fluorouracilu a leucovorinin liečbe pokročilým kolorektálnym karcinómom. Preco Am Soc ClinOncol 2001-20: 132 (abstrakt).

46. ​​Rougier P, Van cuts E, Bajetta E, Niederle N, PossingerK, Labianca R, et al. Randomizovaná štúdia irinotekanu v porovnaní fluorouracilby kontinuálna infúzia po zlyhaní fluóruracilu sú v patientswith metastatického kolorektálneho karcinómu. Lancet 1998-352: 1407-12.

47. Cunningham D, Pyrhonen S, James RD, Punt CJA, Hickish TF, Heikkila R, et al. Randomizovanej štúdie navyše podpornou liečbou versussupportive sám postarať po výpadku fluóruracilom patientswith kolorektálneho karcinómu. Lancet 1998-352: 1413-8.

48. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, Navarro M, James PD, Karásek P, et al. Irinotekan v kombinácii s fluorouracilom comparedwith fluorouracilom samostatne ako liečby prvej línie pre metastaticcolorectal rakoviny: multicentrickej randomizovanej štúdii. Lancet 2000-355: 1041-7.

49. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, Rosen LS, Fehrenbacher L, MooreMJ, et al. Irinotekan a fluorouracil a leukovorín pre metastaticcolorectal rakoviny. N Engl J Med 2000-343: 905-14.

50. Punt CJA. `Držte Mayo`: pevná fakty alebo Pulp Fiction? AnnOncol 2000-11: 919-20.

51. Sargent DJ, Niedzwiecki D, O`Connell MJ, Schilsky RL. Recommendationfor opatrnosť s irinotekan, fluorouracil a leukovorín rakoviny forcolorectal. N Engl J Med 2001-345: 144-5.

52. Giacchetti S, Perpoint B, Zidan R, Le Bail N, FaggiuoloR, Focan C, et al. Fáza III, multicentrickej, randomizovanej štúdie oxaliplatinadded na chronomodulated fluorouracil-leukovorín ako prvý-linetreatment metastatického kolorektálneho karcinómu. J Clin Oncol 2000 do 18: 136-47.

53. de Gramont A, Figer A, Seymour M, Homerin M, Hmissi A, CassidyJ, et al. LEUCOVORIN a fluorouracilom alebo bez oxaliplatinas prvej línii liečby v pokročilým kolorektálnym karcinómom. J ClinOncol 2000-18: 2938-47.

54. De Kleijn EMHA, Punt CJA. Biologická liečba colorectalcancer. Eur J Cancer 2002- v tlači.

55. Vermorken JB, Claessen AME, van Tinteren H, Gall HE, EzingaR, Meijer S, et al. Aktívne špecifická imunoterapia pre fázu IIand III karcinómu ľudského hrubého čreva: randomizovanej štúdii. Lancet 1999-353: 345-50.

56. Riethmüller G, Holz E, G Schlimok, Schmiegel W, Raab R, HoffkenK, et al. Monoklonálna protilátka pre terapiu resekované Dukes` C colorectalcancer: sedem rokov výsledok multicentrickej randomizovanej trial.J Clin Oncol 1998-16: 1788-94.

57. Punt C, Nagy A, Douillard JY, Figer A, Skovsgaard T, MonsonJ, et al. Edrecolomab (17-1 protilátka), samostatne alebo v combinationwith 5-fluóruracilu sú a leukovorínom adjuvantnej liečbe ofstage III karcinómu hrubého čreva: Výsledky nadnárodnej fázy III study.2001-predložil

58. Saltz L, M Rubin, Hochster H, Tchekmeydian NS, Waksal H, Newedle M, et al. Cetuximab (IMC-C225) a irinotekanu (CPT-11), je aktívna v CPT-11-refraktérnej rakoviny hrubého čreva, ktoré expressesepidermal receptora rastového faktora (EGFR). Prečo Am Soc Clin Oncol2001-20: 3 (abstrakt).

59. Adam R, Avisar E, Ariche A, Giacchetti S, Azoulay D, CastaingD, et al. Päťročné prežitie po pečeňovej resekcii afterneoadjuvant terapiu nonresectable kolorektálneho karcinómu. Ann SurgOncol 2001-8: 347-53.