Psychológie a psychoterapie klinickej a genetické prediktory odpovede na iglutamatergicheskuyu cholinergické terapiu Alzheimerovej choroby

V poslednom desaťročí suschestvennorasshirilis možnú liečbu Alzheimerovej choroby (AD), kotoryeosnovany na rôzne spôsoby substitúcie (cholínergným, glutamátergickej a kol.) A deficity expozície lieku korekcie napravlenyna neurotransmiterov v príslušných systémov.
Predpovedajú možný liečebný otvetana nejaká forma vplyvu drog označuje chislunaibolee naliehavé problémy klinickej medicíne. Pri lecheniiBA predpovedanie účinku liekovej terapii, najmädôležité vzhľadom na skutočnosť, že pozitívnu odpoveď na liečbu, kakpravilo, prichádza až po pomerne dlhej (a drahé segodnyavesma!) terapie, aj keď je to adekvátna vyboravrachom.
Korekcia cholinergný deficit yavlyaetsyaspetsificheskim terapeutický prístup k AD liečby poskolkuustanovleno, že táto choroba je ostrý snizhenieproduktsii acetylcholín a cholín acetyltransferázy - enzýmu nevyhnutného pre syntézu acetylcholínu. Aplikácia Amiridin, predstavlyayuschegosoboy reverzibilný inhibítor acetylcholínesterázy - enzýmu razrushayuschegoatsetilholin, čo umožní druhej, aby sa deficit.
Korekcia glutamátergickej nedostatochnostipri BA predstavuje nešpecifickú zamestitelnoyterapii metódy. Akatinol memantín - glutamátergickej systém- modulátor stimuluje synaptickú transmisiu, podporuje uvoľňovanie biogénnych amínov z presinapticheskihpuzyrkov a inhibuje spätné vychytávanie tak uvelichivayakolichestvo neurotransmiterov v synaptickej štrbine.
Účelom tejto štúdie sostoyalav preskúmala možnosť predikcie reakcie na substitučnú terapiu razlichnyevidy - a cholinergické glutamatergicheskuyu- astmatických pacientov na základe analýzy niektorých klinických parametrov, genotyp apolipoproteínu E (ApoE), údaje o dostupnosti určitých sociálnych soputstvuyuscheypatologii a charakteristikách pacienta.
Ako možné prediktory terapevticheskogootveta študovaná po klinických ukazovateľov: klinicheskayaforma BA, tj senilnej demencie Alzheimerovho typu (odovzdať) a Presenilné BA (PBA), krok demencia (ľahké, stredne ťažké demencie), veku pacienta počas liečby, veku nástupu AD, vozrastpoyavleniya počiatočných príznakov a tvárniacich korkovyhochagovyh porúch, trvania ochorenia pred liečbou, doba trvania počiatočné stupeň a typ, prítomnosť poruchy bolnogosoputstvuyuschih (mozgové vaskulárne patológie, arterialnayagipertenziya, srdcové patológie), a v prítomnosti simptomovdepressii deme štruktúry vanie.
Klinické a genetické vlastnosti izuchavshiesyakak prediktory terapeutickej odpovede zahrnuté izuchenieAroE genotyp (prítomnosť alebo neprítomnosť AroE4 alela) a na prinadlezhnostzabolevaniya familiárnej formy AD alebo sporadické.
Okrem toho sme analyzovali vlastnosti kotoryeotsenivayutsya teraz ako rizikové faktory pre vznik astmy, poranenie hlavy históriu, fajčenie, sexu a urovenobrazovaniya.
Stav kognitívnych funkcií boli hodnotené pred nachalai po terapie psychometrické škály MMSE (štátna testotsenki mini-mentálnej). Po ukončení liečebného účinku otsenivaliobschy CGI stupnice (stupnica klinicheskogovpechatleniya celkom). V závislosti na kvalite odozvy pacientov terapiyuvydelili záchranárom a neresponderov. Podľa respondentov vykonáva bolnyhs zlepšila stupnice odhad MMSE je 3 alebo viac a lopta s otsenkoyeffekta terapie na škále od veľmi dobré, ako CGI vyjadrená iumerenno exprimovaný. Zostávajúce pacienti boli pridelení do neresponderam.
štatistické spracovanie provodilis dát pomocou c2 testu Pearson. Rozdiely boli považované za dostovernymipri p < 0,05.
Skupina pacientov s astmou liečených Amiridin, vklyuchala120 ľudí. S využitím glutamatergic terapia akatinolommemantinom 106 ľudí bolo ošetrené.
Tabuľka 1. Rozdelenie pacientov liečených Amiridin (1-yagruppa) a Akatinol memantín (skupina 2), od závažnosti demencie, klinickej formy astmy a v závislosti na priznakovtserebralno-cievne ochorenia detekčné frekvencie a prítomnosť tabaku faktora

Tabuľka 2. Klinické príznaky koreluje s pozitívnou odpovede na liečbu Amiridin (1-yagruppa) a Akatinol memantín (skupina 2)

Oboch kohort nerazlichalis štatisticky distribúcie bolnyhv v závislosti od závažnosti demencie, klinickej formy astmy alebo chastotevyyavleniya súčasným cerebrovaskulárnym ochorením (Tabuľka 1).
Štatistická analýza ukázala, že v terapiiamiridinom s pozitívne odpovede (to znamená, že počet aktívnych pohľad responderovna liečby) významne koreluje klinicheskieparametry nasledujúce: miernej demencie kroku počas terapie, sa vzdať vozrastnachala ochorení nad 65 rokov, počiatočné trvanie 5 rokov a etapamenee nedostatok faktora tabak (tabuľka. 2).
Tabuľka 3. Terapeutická odpoveď v amiridin zavisimostiot ApoE genotypu

Tabuľka 4. terapeutickej odpovede v závislosti na memantín Akatinol ApoE genotypu

V terapii akatinolommemantinom, rovnako ako v liečbe Amiridin s polozhitelnymotvetom významne koreluje stupňa miernou demenciou a odovzdania. Krometogo, s pozitívne reakcie bola významne koreluje viac pozhiloyvozrast počas liečby (nad 70 rokov). Trvanie initsialnogoetapa menej ako 5 rokov a faktorom fajčenie v kontraste otterapii Amiridin s pozitívnou odpovede na liečbu akatinolommemantinom nekorelujú.
Amnestické typ počiatočnom štádiu harakterizuyuschiysyapreobladaniem amnestické poruchy koreluje s luchshimotvetom Akatinol na terapiu s memantínom v porovnaní s ochagovymtipom počiatočnej fáze, ale rozdiely medzi uvedenými parametramiokazalis nespoľahlivé (p < 0,1).
Štatisticky významné korelácie medzi parametrami ostalnymiissledovannymi a kvalitu odpovede na liečbu sa memantín amiridinomi Akatinol neodhalili.
Oddelene analyzované korrelyatsiyumezhdu možné ApoE genotyp a reakcie na terapeutické kvalite lechenieamiridinom akatinom a memantínu.
Bolo zistené, že gén ApoE je znachimymfaktorom riziko familiárna a sporadické prípady AD a takzhedlya skorých a neskorých foriem ochorení. U pacientov s astmou AroE4-allelvstrechaetsya s frekvenciou 35-45%. Avšak, na rozdiel od presenilinů (PSN-1 a PSN-2) a amyloidního prekursorového proteínu (APP), prítomnosť patologických AroE4 alely neurčuje vývoj Ula všetky jeho nosičov. Prevalencia AroE4 alela v astmy vzrosloyneboleyuschey populácie v rôznych dát, z 8% do20.
Predpokladá sa, že na patologickú úlohu AroE4-allelyav patogenézy astmy kvôli jeho stimulačný účinok na obrazovanieamiloidnyh fibríl a ukladanie beta-amyloidní plakov v protsessgiperfosforilirovaniya proteínu tau, čo vedie k degenerácii neurónov, ako aj inhibičný účinok na rast neurity.
Ďalej je ukázané, že zvyšuje počet kopiyAroE4 alely v astmy koreluje s poklesom v hipokampe aktivnostiholinatsetiltransferazy zapojených v syntéze acetylcholínu. Takzheustanovleno, že u pacientov s astmou v prítomnosti genotypu pacientov AroE4 / 4 unlikefrom ktoré nemajú alelu AroE4, znížila počet holinergicheskihneyronov v Broca a v nucleus basalis Meynerta.
Na určenie, či existuje assotsiatsiyamezhdu vozíka AroE4 alely a reakciu na expozíciu lieku, sa počet reagujúcich v skupine pacientov liečených Amiridin iakatinolom memantín porovnaní s počtom u pacientov s sootvetstvuyuschihgruppah e4 alela, a pacienti, u ktorých e genotyp4 alela je neprítomné.
Možný vplyv na terapevticheskiyotvet Group genotypovej heterogenity skúmaných skupín bolnyhudalos odstránený, pretože skupina pacientov liečených amiridinomi Akatinol memantín sa významne nelíšili v nosnej frekvencii zavisimostiot e4 alela. Medzi pacientmi lechennyhamiridinom, počet pacientov s e4 alela a bez toho, aby to bolo 76 a 44, v uvedenom poradí, a v skupine pacientov liečených memantínom Akatinol - 63 i43, resp.
Je ukázané, že u skupiny pacientov poluchavshihamiridin negatívna terapeutická odpoveď (číslo neresponderov) je štatisticky významne koreluje s prítomnosťou e4 alela (tabuľka. 3).
Naproti tomu v terapii Akatinol memantinomdostoverno významná súvislosť AroE4 kvality alela terapevticheskogootveta nebol nájdený (tabuľka. 4).
Ako vyplýva z analýzy, medzi klinicheskihparametrov korelovala s podstatne vyššou frekvenciou polozhitelnogootveta na drogovej terapiu, komplementárne neyromediatornyydefitsit (bez ohľadu na typ liečby) (mierna demencia) zahŕňajú ranej stadiyarazvitiya cerebrálna neurodegeneratívne proces a chorôb, ktoré patria do menej malígny formeBA - odovzdanie. Okrem toho, vysoká frekvencia pozitívneho terapevticheskogootveta je spojená s neskoršom veku harakteristikamitecheniya ochorenia (vek nástup AD a veku terapia), rovnako ako progresívny typ otnositelnomenee počiatočné štádium - amnesticheskim.Posledny znak, ako aj vyššieho veku harakteristikibolnyh sú medzi parametrami, ktoré charakterizujú pozdnyuyuformu BA (tj odovzdania).
Inštalovaný faktoratabakokureniya negatívny vplyv na frekvenciu pozitívny terapeutickú otvetana amiridin pravdepodobne spojená s chronickými giperstimulyatsieynikotinovyh receptormi spôsobených závislosťou na nikotíne, ktorý zrejme obmedzuje možnosť ovplyvniť Amiridin realizatsiyutsentralnoy cholinomimetickým aktivitu.
Inštalovaný v súčasnej štúdiu dostovernomenshaya frekvenčný pozitívnu terapeutickú reakciu u pacientov s Amiridin AroE4 alela môže byť spôsobené bolsheydefitsitarnostyu cholinergného systému u týchto pacientov od pacientov, ktorí comparisonwith e4-allelotsutstvuet.
Skutočnosť, že pozitívny terapeutický effektakatinola memantín nie je spojený s ApoE genotypom môžu obyasnitotsutstviem selektívny účinok tohto lieku na holinergicheskuyuneyromediatornuyu systému, funkčné činnosť, ktorá opredelyaetsyav rôzne stupne ApoE genotypu.
Tak predkladaný issledovaniidannye umožňujú zlepšiť prognózu terapeutickej druh effektivnostirazlichnyh substitučná terapia u pacientov s AD, imeyuschihrazlichnye klinické a genetické vlastnosti, a radiť pacient etihpozitsy vidterapii najvhodnejšie pre neho. Napríklad pacienti trpiaci kapitulácie a sú na etapemyagkoy demenciou, ktorých choroba začala v posle65 rokov veku, nefajčiari, dlhší relácie Amiridin terapia, potom kakbolnym fajčenie - Akatinol memantín. Za rovnakých podmienok bolnyms prítomnosti menej amiridin znázornené AroE4 alela, a keď je určená na otsutstviipokazaniya Amiridin Akatinol memantín alebo rovno.
Literatúra mimochodom Selezneva
1. Goedert M, Strittmatter WJ a ruže AD Nature 1994- 372: 45-6.
2. Čorba RM a R Scacchhi Ann Hum Genet 1999- 63: 301-10.
Namba Y, TomonagaM, Kawasaki H et al 3. Brain Res 1994-541: 163-4.
4. mA J, YecA, Brewer HJR a kol. Nature 1994- 372: 92-4.
5. Schtrittmatter WJ, Weisgrabber KH, Goedert M et al. Exp Neurol1994- 125: 163 až 71.
6. Nathan BP et al. Veda 1994- 264: 850-2.
7. Poirier J, Aubert Aj Quirion R et al. Prečo Natl Acad Sci 1995-1992: 11264-2260.
8. Poirier J a Sevigny P. J Neural Trans 1998- Suppl.53: 199-207.