Urológie a andrológia, role maximálna androgénnej blokádu v liečbe pacientov s metastatickým karcinómom prostaty

Karcinóm prostaty (PCA) je najčastejšie formy odnoyiz malignít muzhchin.V spojenie s klinickým priebehom a nesovershenstvomranney diagnostike z 60 až 80% pacientov s primárnou rakovinou prostaty metastázami obrascheniiimeyut. Pre zlepšenie účinnosti liečby a zlepšiť kvalitu života tejto skupiny pacientov v posledných rokoch razrabotanynovye hormonálne lieky, vrátane pozornosti klinitsistovprivlekayut antiandrogénov a analógy faktora uvoľňujúceho gonadotropín, ako aj ich kombinácie, nazvaný "maksimalnayaandrogennaya blokáda" (MAB). Skúsenosti v liečbe pacientov s disseminirovannymRPZh použitím MAB dannoykombinatsii vykazovali vysokú účinnosť, nedostatok nežiaducich udalostí, ktoré MAB pozvolyaetrekomendovat ako prvá línia hormonálnej lecheniyadannogo pacientov.

Rakovina prostaty je jedným z najčastejších foriem zlokachestvennyhopuholey mužov. Každý rok je v Európe zaznamenaných najmenej 80.000 nových prípadov tohto ochorenia. Podľa S.L. . Parker a ďalší, 1996 [9], v karcinómu prostaty USA je v súčasnej dobe najviac rasprostranennoyopuholyu u mužov, výskyt - 317 000 nových prípadov za rok, s mierou úmrtnosti 41 - 400.
V Rusku existuje jasná tendencia k zvýšenému výskytu úmrtí na rakovinu prostaty. Takže, ak je v roku 1989 výskyt rakoviny prostaty sostavlyala8, 4 na 100 000 obyvateľov, v roku 1996 toto číslo ravnyalsya11 3. mortalita v týchto rokoch bola 6, 5, a 7, 7 na 100 000 obyvateľov, v tomto poradí. Tak prirostazabolevaemosti tempo v období od roku 1989 do roku 1996 predstavoval 34,5% a 18,5% smertnosti-. Je potrebné zdôrazniť, že najväčší nárast zabolevaemostiRPZh radí na druhé miesto medzi rakovinou kože, melanóm ustupayalish a odchádzajúci ďaleko za sebou ochorení, ako je rakovina žalúdka (12. miesto) a rakoviny pľúc (9.) (NN Trapeznikov, EM. Axel, 1997) [2].
Rakovina prostaty sa vyskytuje najčastejšie u mužov nad 50 rokov, viac ako 80% všetkých prípadov ochorenia sú ľudia starší 65let- priemerný vek detekciu primárnej rakoviny tento lokalizatsiisostavlyaet 70 - 72 rokov.
Vzhľadom na povahu klinického priebehu a nesovershenstvomranney diagnostike z 60 až 80% pacientov s primárnou rakovinou prostaty metastázami obrascheniiimeyut.

   V Rusku, úmrtnosť v 1. roku života po ustanovleniyadiagnoza je 32%, čo ukazuje, extrémne nízke fáza vyyavlyaemostinachalnyh choroby (VV Dvoyrin et al., 1995) [1].
Voľba metódy liečby roztrúsenej rakoviny prostaty a ich posledovatelnostzavisyat na celkovom stave pacienta a citlivosti opuholik tej či onej akciu. Podstatou Terapeutické opatrenia sostoitv maximálne zníženie endogénne hladiny testosterónu tzv androgénnej blokáda. Možné spôsoby dostizheniyaandrogennoy blokádu uvedené v tabuľke. 1.
Na začiatku éry hormonálnej liečby karcinómu prostaty predstavuje godytekuschego 40. storočia. Po sérii dobre známe práce Huggins a Hodges (1939 - 1941.) [6], po dlhú dobu najviac rasprostranennymmetodom liečenie všetkých štádiách rakoviny prostaty bola estrogén a / ilibilateralnaya orchidektómia. Dobrý klinický efekt pri lecheniiRPZh pomocou kastrácie a estrogénu viedlo k rozšírenému spôsobu rasprostranenieetogo. Vzhľadom na úspech iných metód hormonálnej lecheniyabyli dlho odsunutá do pozadia. Hlavné miesto v gormonoterapiiotvodilos syntetických analógov ženských pohlavných hormónov - estrogénov.
Podľa rôznych štatistík, 5-ročné prežitie bolnyhRPZh spracuje s estrogénmi, v závislosti na fáze sostavlyaetot 18 až 62%. Estrogén však má rad veľmi suschestvennyhnedostatkov, a síce komplikácie kardiovaskulárneho sosudistoysistemy, gastrointestinálneho traktu, zrážanie krvi, imunosupresia. Pacienti umierajú na komplikácie a to, že použitie syntetických prípravkov svyazannyhs estrogénové akciu.
V literatúre sa navrhuje, vysoké percento letalnostipri liečbu pacientov s rakovinou prostaty, estrogén lieky. Podľa súhrnných štatistík, podľa estrogénovej terapie komplikácií umierajúci pacientov viac chemneposredstvenno PCO.
To znamená, že literatúra a naše skúsenosti na základe nalechenii veľkého počtu pacientov naznačujú vysokú chastoteoslozhneny a zlú účinnosť rutinné estrogennoyterapii (tab. 2).
Tabuľka 2. Komplikácie (%) estrogénu (súhrn dannyeliteratury 1960-1995).

   V súvislosti s vyššie uvedenými údajmi, bežné estrogén kakpervaya línii liečby roztrúsenej rakoviny prostaty povsemestnoostavlena prakticky, aj keď je jeho hodnota ako druhá línia terapie nikemne spochybnená.
Pre zlepšenie účinnosti liečby a zlepšiť kvalitu skupín pacientov zhiznietoy nového gormonalnyepreparaty v posledných rokoch, medzi ktoré priťahuje pozornosť klinickým lekárom antiandrogenyi analógov faktora uvoľňujúceho gonadotropín, ako aj ich kombinácie, nazvaný "maximálna androgénnej blokáda"(MAB).
Antiandrogény sú spojené s intranukleárny receptormi kletokpredstatelnoy žľazy, a tým blokuje prístup k produktovmetabolizma endogénnej androgény stimulujú rast dvoch typov antiandrogény opuholi.Suschestvuyut: skupiny nesteroidných antiandrogenovotnosyatsya lieky, ako je flyutsinom (flutamid), Casodex (bikalutamid), anandron (nilutamid) - na antiandrogénov sa steroidné štruktúry otnositsyaandrokur (cyproterónacetát).
Analógy hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (LHRH), pôsobiace na urovnegipotalamo-hypofýza osi, vedie k chemickej kastrácie.
Táto skupina liekov zahŕňajú Zoladex (goserelín), Dekapeptil, prostap (leuprolin acetát), a ďalšie.
Po publikácii F. Labrie et al. 1986 G. [8] soobschayuscheyo skvelú výhody MAB (94% čiastočné regresia stabilizácia U6%), záujem o túto problematiku, stala sa rozšírená.
Labrie práca bola nerandomizovanej a popravený otnositelnonebolshom počtu pacientov. Iní autori, ktorí riadili podobné študovať obmedzený kontingent pacientov, ktorí neboli schopní výsledky povtoritego.
Potom boli vykonané 3 veľké štúdie, ktorých výsledky MAB kotoryhpodtverdili výhody oproti štandardným kastrácia podala PFS a OS.
Vo veľkej placebom kontrolovaná štúdia Natsionalnogorakovogo Institute (NCI), sa v porovnaní effektivnostiMAB (kombinácia LHRH analóg a flutamid) kastratsieyv s chirurgickú liečbu pokročilého karcinómu prostaty. Výsledkom bolo ukázané chtoMAB poskytuje významné predĺženie celkového prežívania pri 7,3mes porovnaní s chirurgickou kastráciou (35,6 mesiacov verzus 28,3mes, p = 0,039) a výrazne predlžuje prežívanie bez ochorenia (16,5 mesiacov vs. 13.9 , p = 0,035).
V randomizovanej štúdii uskutočnenej EORTC sravnenieeffektivnosti MAB (Zoladex + flutamidom) s chirurgickými štúdií kastratsiey.Rezultaty preukázali významnú udlinenievyzhivaemosti pri použití mAb (uvažuje iba onkologicheskoyletalnosti), ktorý bol (43,9 mesiacov vs. 28,8; p = 0,007) a významné predĺženie času do progresie.
Ďalšou veľkou randomizovanej multicentrickej dvojito slepoeissledovanie (R. A. Janknegt et al., 1993) [7] i demonstriruetpreimuschestva MAB pred kastráciou. Štúdia vklyuchenydve porovnávacie skupina. Pacienti dostávali jednu skupinu po kastratsiiantiandrogen Nilutamid (anandron) Ostatné - placebo. Medián obscheyvyzhivaemosti bola významne vyššia v skupine MAB (comparisonwith 37 mesiacov po 30 mesiacov, p = 0,071). Stredná doba do progresie bylatakzhe významne vyššia v skupine MAB (20,8 mesiaca vs 14,9 mesiaca, p = 0,05).
Je tiež veľmi zaujímavé meta 7 klinicheskihissledovany vykonaného skupiny C. Bertagna a kol., 1994 [3], ktorý vyhodnocuje relatívna účinnosť mAb (kastrácia + nilutamid) a kombinácie kastrácii s placebom. Metaanalýza prodemonstrirovaldostovernoe MAB výhoda vzhľadom k celkovej predĺženie a bezretsidivnoyvyzhivaemosti. Okrem toho, použitie monoklonálne protilátky významne uvelichivalochastotu remisie (50% verzus 33%, p < 0,001) и достоверно снижалориск прогрессирования (частота риска 0,84, р = 0,05).
(. P. F. Schellhammer a kol, 1998) vo veľkom, randomizovaná, multicentrická skupina severoamerikanskomissledovanii Paul Shelhammera [10] sa vykonáva porovnávacie hodnotenie účinnosti anti-androgény kombinatsiirazlichnyh - Casodex a flutamid v kombinácii sLHRH rovesníkmi. Casodex 404 pacienti dostávali dávku 50 mg 1 deň izolátora, v kombinácii s LHRH analogom- flutamid - 409 pacientov vdoze 250 mg 3-krát denne v kombinácii s LHRH analógu. Issledovanieprovodili dvojito slepá štúdia.
Všetci pacienti v tejto štúdii bola stanovená urovenprostatspetsificheskogo antigénu (PSA). V 685 z 813 to urovenbyl aktualizovaný. Po 3 mesiacoch liečby v každej skupine PSA snizilsyana 99%. U 70% pacientov pomer PSA klesol na normalnyhznacheny. Stredná hladina PSA v každej skupine po 3 mesiacoch lecheniyasostavil 0,8 ng / ml.
Medián follow-up 160 týždňov, tj. E. viac ako 3 roky. Protsentumershih pacientov Casodex v skupine bol 53%, a v skupine flutamida- 57%. Stredná doba do úmrtia - 180 a 148 týždňov, respektíve stredná doba do progresie ochorenia - 97 a 77 týždňoch, stredná vremenilecheniya - 72 a 59 týždňov. Obe skupiny sa významne líšia iba pobochnymyavleniyam výskyt hnačky (12 a 26%), ktorá základné daloavtoram uzavrieť perenosimostikasodeksa trochu lepší v porovnaní s flutamid s rovnakou účinnosťou.
Avšak, nie všetci vedci domnievajú MAB "zlatý štandard"liečba pokročilého karcinómu prostaty. Podľa amerického Southwest Oncology Gruppyissledovany (SWOG 8894), MAB nemal preimuschestvamipered kombináciu orchiektómii a flutamid (n = 687) s kombinatsieyorhidektomiya plus placebo (n = 700) u pacientov s metastatickým rasprostranennymRPZh. Výsledky tejto štúdie ukázali, chtoesli ako MAB zložka bola vykonaná orchiektómii, toflyutamid sa výrazne zvýšila účinnosť liečby. Aj keď urovenPSA normalizované na väčší počet pacientov v skupine s MAB (74% I62, v tomto poradí, p = 0,0002), ale nemala žiadny vplyv na vyzhivaemost.Rezultaty metaanalýzy 22 randomizovaných štúdií zahrnuté 571 whichwere0 pacientov, publikované v roku 1995, ukázala štatisticky nevýznamný, predĺženie prežitia po MAB v porovnaní s effektivnostyukastratsii. Avšak, nedávne meta-analýzy 9 issledovaniypodtverzhdaet MAB výhod použitia nesteroidné antiandrogenovv oproti orchiektómii.
Liečba OSC RAMS z rôznych typov antiandrogény provedenobolee ako 200 pacientov s metastatickým karcinómom prostaty.
V 53 pacientov antiandrogény flutamid (v dennej dávke 750 mg, anandron (nilutamid) 150-300 mg, niftalid 750 mg) v monoterapii. Podľa našich skúseností, v 37, 7% z nich byladostignuta parciálne regresii nádorov a metastáz v týchto prípadoch zheprotsente označený stabilizáciu procesu, a 24, 6% progresie imelomesto. V skupine pacientov liečených flutamid, liečebné výsledky boli o niečo lepší: tak čiastočné regressiybylo viac ako 12,5%.
U 120 pacientov s maximálnym androgennoyblokady režimu bol použitý. Ako zložky použité pre chirurgiu (bilateralnayaorhidektomiya) alebo chemickou kastráciou (Zoladex 3, 6 mg podkozhno1 raz za 28 dní) v kombinácii s rôznymi antiandrogény (flyutsinomv denná dávka 750 mg, alebo 50 mg Casodex anandron 150 - 300 mg).
U pacientov v tejto skupine parciálne regresia bola zaznamenaná v 48,7% prípadov, stabilizácia - 43, 4%, a postup - lishv 7, 9%. Preto tento spôsob aplikácie antiandrogenovyavlyaetsya účinnejší ako monoterapia.
Osobitná pozornosť by sa mala venovať tomu, že uluchsheniekachestva život, t. E. zníženie intenzity bolesti, zníženie dyzúria, zlepšenie chuti do jedla a podobne. E. bol otmechenou 97% pacientov.
Skúsenosti z používania týchto liečiv ukázali, že majú prakticheskine závažné vedľajšie účinky, ktoré je vygodnootlichaet z estrogénov.
Najčastejšími nežiaducimi účinkami antiandrogénov otnosyatsyaginekomastiya (25 - 40%), prichádzajúce dyspepsia (5 - 13%). Poruchy kardiovaskulárneho sistemyi koaguláciu sa pozorovali iba v 1 -7,7% prípadov.
Na záver, naše dáta, ktoré issledovaniysootvetstvuyut významné medzinárodné výsledky a obosnovannopozvolyayut odporučiť MAB ako prvej línii liečby disseminirovannogoRPZh.

Referencie:

   1. Dvoyrin VV, Aksel EM, NN Trapeznikov // zlokachestvennyhnovoobrazovany štatistiky v Rusku a niektorých ďalších krajinách SNŠ v roku 1994. - M., 1995.
2. Trapeznikov NN, Aksel EM // Výskyt zhubných novotvarov a smertnostot je v krajinách SNŠ v rokoch 1996 - Moskva, 1997.
3. Bertagna C, De Gery A, Hucher M, et al. Účinnosť thecombination z nilutamid navyše orchidektómia u pacientov s rakovinou metastaticprostatic. Meta-análisis zo siedmich randomizovaných, dvojito blindtrials (1056 pacientov). Br J Urol 1994 - 1973: 396-402.
4. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, et al. Controlledtrial leuprolidu s koncom bez flutamid v prostaty carcinoma.N Engl J Med 1989-321: 419-24.   
5. Denis LJ, Whelan P, Carnerio de Moura JL et al. Goserelinacetate a flutamid proti bilaterálnom orchiectomi: Fáza 111EORTC trial (30853). Urology 1993-1942: 119-30.
6. Huggins C, Hodges CV. Štúdia o rakovine prostaty. -I. Cancer 1. 1941-293-7.
7. Janknegt RA, Abbú CC, Bartoletti R, et al. Orchiectomyand nilutamid alebo placebo ako obrábanie metastatického prostaticcancer V medzinárodnej, dvojito zaslepenej randomizovanej štúdii. J Urol1993-149: 77-83.
8. Labrie F, Dupont A, Giguere M, et al. Výhody combinationtherapy u predtým neliečených a liečených pacientov s karcinómom advancedprostatic. J. Steroid Biochem 1986-1925 (5): 877-83.
9. Parker SL, a kol. štatistika rakovina, 1996. Ca Cancer J Clin1996-46: 5-27.
10. Schellhammer HF, Sharif R, Block NL et al. Bicalutamideor flutamid, každý v kombinácii s luteinzing hormón releasinghormone analóg (LHRH-A), terapie u pacientov s stupeň D2 prostatecancer: konečné výsledky multicentrickej randomizovanej štúdie. Abstr.From XIII ročník kongresu EAU, Barselona, ​​1998-184.