Syntéza a sekrécia hormónov štítnej žľazy metabolizmu

Folikulárnych buniek štítnej žľazy syntetizovať veľký prekurzorový proteín hormóny (thyroglobulinovými), získaných z krvi a hromadí jodid a exprimujú receptory na svojom povrchu, ktoré sa viažu hormón stimulujúci štítnu žľazu (thyrotropin, TSH), ktorý stimuluje funkciu rast a biosyntetické thyrocytes.

Video: Metabolické diétne

Syntéza a sekrécia hormónov štítnej žľazy

syntéza t₄ a T₃ štítnej žľazy prechádza šesť hlavných krokov:

1. aktívny transport Aj^- cez bazálnu membránu do bunky (záchvatov);
2. jodid oxidácie a jodácia tyrozínu tyreoglobulínu molekuly (organifikaci);
3. spojenie dvoch jódových tyrosinových zvyškov pre vytvorenie iodothyronines T₃ a T₄ (Kondenzácia);
4. proteolýza tyreoglobulínu výnos iodotyrosines voľné a iodothyronines v krvi;
5. deiodination z iodothyronines v thyrocytes znovu voľný jodid;
6. intracelulárnej 5'-deiodination T₄ za vzniku T₃.

Pre syntézu hormónov štítnej žľazy vyžaduje prítomnosť Nys funkčne aktívne molekuly, thyroglobulinovou a štítnej žľazy peroxidázou (TPO).

tyreoglobulínu
Tyreoglobulínu je veľký glykoproteín zložený z dvoch podjednotiek, z ktorých každá sa skladá z 5496 aminokyselinových zvyškov. V tyreoglobulínu molekula obsahuje asi 140 tyrosinových zvyškov, ale iba štyri z nich sú usporiadané tak, že môžu byť prevedené na hormóny. Jód Obsah tyreoglobulínu sa pohybuje v rozmedzí od 0,1 do 1% hmotnosti. V tyreoglobulínu, obsahujúcom 0,5% jódu, tu sú tri molekuly T₄ a jedna molekula T₃.
Tyreoglobulínu gén, ktorý sa nachádza na dlhom ramene chromozómu 8, sa skladá z približne 8500 nukleotidov a kóduje monomér prekurzorový proteín, ktorý obsahuje signálny peptid 19 aminokyselín. Expresia génu je regulovaná tyreoglobulínu TTG. Po tyreoglobulínu translácia mRNA v drsnej endoplazmatické retikulum (RER) vytvoreného proteínu vstupuje do Golgiho aparátu, kde dochádza k jeho glykozylácie a diméry ekzotsitoznye balia do fľaštičiek. Potom sa tieto vačky fúzovať s apikálnej membráne buniek, a tyreoglobulínu sa uvoľní do lumen folikulu. Na rozhraní apikálnej membrány koloidu nastane a jodácia tyrozínu tyreoglobulínu molekule.

štítna žľaza peroxidáza
TPO membránu viazaný glykoproteín (molekulová hmotnosť 102 kDa), ktorý obsahuje heme skupinu, katalyzuje oxidáciu jodidu alebo jódu s kovalentná väzba tyrosylových zvyškov tyreoglobulínu. TTG TPO gén zosilňuje expresiu. Syntetizovaný TPO rozširuje SHARE nádrž súčasťou ekzotsitoznye bubliny (v Golgiho aparáte) a prenesený do apikálnej bunkovej membrány. Tu sa na hranici s koloidu, TPO katalyzuje jodácia tyrosylových zvyškov tyreoglobulínu a kondenzácie.

transport jodidu
Doprava jodid (T) cez bazálnej membrány thyrocytes vykonaných NYS. Viazaný na membránu NYS zásobované energiou iónov gradienty (vyrobené Na⁺, K⁺ -ATPáza) stanovuje koncentrácia voľného štítnej jodidu človeka 30-40 krát väčšia ako jeho koncentrácia v plazme. Za fyziologických podmienok NYS aktivovaný TSH a patologická (Gravesova choroba) - protilátky, stimulujúce receptor TSH. NYS sa syntetizuje v rakoviny slinných, žalúdka a prsníka. Preto tiež majú schopnosť koncentrácie jodidu. Avšak, jeho nahromadenie v neprítomnosti týchto žliaz zabraňuje organifikatsii- TSH stimuluje činnosť NYS nie je v nich. Veľké množstvo jodidu NYS inhibujú aktivitu a expresiu jeho gén (metabolizmom jódu samoregulácie mechanizmus). Chloristan NYS tiež znižuje aktivitu, a preto môže byť použitý v hypertyreózy. NYS prepravuje v thyrocytes nielen jodid, ale pertechnetate (TCO₄^-). Rádioaktívne izotop technécia vo forme Tc^99mO₄^- slúži na skenovanie štítnej žľazy a vyhodnocovanie jeho absorbujúce aktivitu.
Na apikálnej membráne thyrocytes proteínu lokalizuje druhý dopravník jodid - pendrin ktorý nesie jodid koloid, kde syntéza hormónov štítnej žľazy. Mutácia génu pendrina uvoľňuje funkciu proteínu, spôsobiť struma syndróm s vrodenou hluchota (Pendredova syndróm).

jodácia tyreoglobulínu
Na hranici s koloidné tireotsitov jodidu sa rýchlo oxiduje peroxidom vodoroda- je táto reakcia katalyzovaná TPO. Výsledkom je aktívna forma jodidu, ktorý sa pripojí tyrosylových zvyškov tyreoglobulínu. Nevyhnutné pre reakciu peroxidu vodíka vytvoreného so všetkou pravdepodobnosťou, pôsobením NADPH oxidáza v prítomnosti vápenatých iónov. Tento proces je tiež stimulovaná TSH. TPO je schopný katalyzovať jodácia tyrosylových zvyškov v iných proteínov (napríklad albumín a tyreoglobulínu fragmenty), ale sú tvorené aktívne hormóny v týchto proteínov.

Kondenzácia yodtirozilnyh zvyšky thyroglobulinovými
TPO katalyzuje a združenia yodtirozilnyh zvyšky thyroglobulinovými. Predpokladá sa, že počas tohto procesu dochádza k intramolekulárna oxidácie dvoch jódovaného tyrozínu vzdialenosti od seba, ktorá je zaistená terciárne a kvartérne štruktúry tyreoglobulínu. Potom iodotyrosines hinolovy vzniku medziprodukty ester, štiepenie, čo vedie k objaveniu sa iodothyronines. Kondenzácia dvoma zvyšky dijodtyrozin (DIT) molekula je tvorená tyreoglobulínu T₄, a DIT kondenzáciou so zvyškom monojodtyrozin (MIT) - T₃.
Thiomočovinové deriváty - propyltiouracil (PTU) a metimazol karbimazol - sú kompetitívnymi inhibítory TPO. Vzhľadom k svojej schopnosti blokovať syntézu hormónov štítnej žľazy, tieto nástroje sa používajú v liečbe hypertyreózy.

Proteolýza sekrécia tyreoglobulínu a hormónu štítnej žľazy
Vzniknuté bubliny na apikálnej membráne thyrocytes, vyjme pinocytóza tyreoglobulínu, a prenikajú do buniek. Splynú do lyzozómov obsahujúcich proteolýzy-lytické enzýmy. Proteolýza tyreoglobulínu vedie k uvoľneniu T4 a T3, rovnako ako neaktívne jódových tyrozín, peptidy a jednotlivé aminokyseliny. Biologicky aktívne T4 a T3 sú pridelené v krov- DIT a MIT-Deyo diruyutsya a jodid udržal v upchávke. TSH stimuluje a prebytok jodidu lítneho a inhibujú sekréciu hormónov štítnej žľazy. Za normálnych thyrocytes z krvi sa uvoľní a malé množstvo tyreoglobulínu. Keď sa počet ochorení štítnej žľazy (tyreoiditida, uzlíky štítnej žľazy a Gravesova choroba), jeho koncentrácia v sére je značne zvýšená.

Deiodination v thyrocytes
MIT a DIT, vytvorené v priebehu syntézy hormónov štítnej žľazy a proteolýze tyreoglobulínu vystavený vnutritireoidnoy deiodinase (NADPH závislé flavoproteínov). Tento enzým je prítomný v mitochondriách a mikrozómoch a katalyzuje deiodination len MIT a DIT, ale nie T₄ alebo T₃. Hlavná časť končiace jodidu znovu použitý pri syntéze hormónov štítnej žľazy, ale malé množstvo je stále presakuje z thyrocytes do krvi.
Štítna žľaza je tiež prítomný 5'-deiodinase, ktorý prevádza T₄ v T₃. Ak je aktivovaný zlyhanie jodid a hypertyreóza tento enzým, čo vedie k zvýšeniu množstva vylučovaného T₃ a tým k zvýšeniu metabolické účinky hormónov štítnej žľazy.

Porušenie syntézy a sekrécie hormónov štítnej žľazy

Nedostatok jódu v diétnych a dedičných vád
Dôvodom pre nedostatočnú produkciu hormónov štítnej žľazy môže byť ako nedostatku jódu v strave, a defekty v génoch kódujúcich proteíny, ktoré sa podieľajú na biosyntéze T₄ a T₃ (Disgormonogenez). Pri nízkom obsahu jódu a všeobecné výrobu pokles hormónov štítnej žľazy zvýšenie pomeru MIT / DIT tyreoglobulínu a zvyšuje úmerne vylučovaný žľazy T₃. Hypotalamus-hypofýza systém reaguje na nedostatok hormónov štítnej žľazy zvýšenej sekrécii TSH. Tým sa zvyšuje veľkosť štítnej žľazy (strumy), ktorý môže kompenzovať nedostatok hormónov. Ak však takéto kompenzácie nedostatočná, sa vyvíja hypotyreózu. U dojčiat a malých detí nedostatok hormónov štítnej žľazy môže viesť k nevratnému poškodeniu nervového a iných systémov (kretinismu). Špecifické dedičné chyby syntéza T₄ a T₃ podrobnejšie v časti o netoxické strumy.

Vplyv prebytku jódu na hormónu štítnej žľazy biosyntézu
Hoci jodidu potrebné pre hormóny štítnej žľazy, je prebytok inhibuje tri hlavné fázy ich produktov, zachytiť jodidové, jodácia tyreoglobulínu (efekt Wolff-Chaikoff) a sekréciu. Avšak normálne štítnej žľazy po 10-14 dňoch "uniká" z inhibičné účinky prebytku jodidu. Autoregulačné účinky jodid chráni funkciu štítnej žľazy pred účinkami krátkodobé výkyvy v príjme jódu.

} {Modul direkt4

Vplyv prebytku jodidu má dôležité klinické dôsledky, ktoré môžu byť základom jódu indukovanú dysfunkciou štítnej žľazy, a tiež umožňuje použitie jodidu pre liečenie mnohých porúch jeho funkcie. Autoimunitné tyreoiditida alebo niektoré formy dedičné disgormonogeneza štítnej žľazy stráca schopnosť "uniknúť" z pod inhibičného účinku jodidu a prebytku druhý môže spôsobiť hypotyreózu. A naopak, u niektorých pacientov s polynodulózní strumy, Gravesova choroba latentné a niekedy dokonca v neprítomnosti počiatočných porúch funkcie štítnej žľazy, zaťaženie jodid môže spôsobiť hypertyreóza (jód-Basedow jav).

Transport hormónov štítnej žľazy

Oba hormóny cirkulujúce v krvi viazaný na plazmatické proteíny tvorí. Bez obmedzenia s alebo bez, tam sú len 0,04% T₄ a 0,4% T₃, a tieto množstvá môžu vniknúť do cieľovej bunky. Tri hlavné transportné proteíny pre tieto hormóny sú tyroxín viažuci globulín (TBG), transthyretinu (predtým známy ako tyroxín viazanie prealbumin - LSPA) a albumín. Väzba na plazmatické proteíny zaisťuje dodanie zle rozpustných vo vode iodothyronines do tkanív, ich rovnomernej distribúcii v cieľových tkanivách, ako aj ich vysoké hladiny v krvi, so stabilnou 7-dňový t_1/2 plazma.

Tyroxín viažuci globulín
TBG sa syntetizuje v pečeni a je rodina glykoproteín serpinů (inhibítory serínovej proteázy). Skladá sa z jediného polypeptidového reťazca (54 kDa), ku ktorému sú pripojené štyri sacharidové reťazce, zvyčajne obsahujúci asi 10 zvyškov kyseliny sialovej. Každá molekula TSH obsahuje jedno väzobné miesto pre T₄ alebo T₃. Koncentrácia TSH v sére je 15-30 mg / ml (280-560 nmol / L). Tento proteín má vysokú afinitu pre T₄ a T₃ a viaže prítomný v krvi hormónov štítnej žľazy asi 70%.
Väzba hormónov štítnej žľazy s TSH narušených vrodené defekty jeho syntézy v určitých fyziologických a patologických stavov, ako aj pod vplyvom radu liekov. zlyhanie TSG dochádza s frekvenciou 1: 5000, a za určitých etnických a rasových skupín charakteristických konkrétnych vykonanie tejto patológie. Dedí ako X-spojený recesívne, takže nedostatok TSH oveľa častejšia u mužov. Napriek nízkej hladiny celkového T₄ a T₃, obsah voľných hormónov štítnej žľazy zostávajú normálne, a to určuje eutyreózních nosiča defektu. Vrodený deficit TBG je často spojené s vrodeným nedostatkom kortikosteroidmi viažuceho globulínu. V zriedkavých prípadoch, vrodená TBG prebytok celkovej úrovne v krvi hormónov štítnej žľazy zvýšená, ale koncentrácia voľného T₄ a T₃ Opäť platí, že zostáva normálne, a vada štátne médiá - štítnej žľazy. Tehotenstvo, estrogén sekretujících nádorov a liečba estrogénmi sú sprevádzané zvýšením obsahu sialovej kyseliny na molekulu TSH, ktorá spomaľuje jeho metabolické klírensu a spôsobuje zvýšenú sérum. V leukocytárna proteázy štiepenie väčšiny systémových ochorení TSH vodováhy snizhaetsya- proteínu a znižuje afinitu k hormónu štítnej žľazy. Obe zníženie celkovej koncentrácie hormónu štítnej žľazy v ťažkej chorobe. Niektoré látky (androgény, glukokortikoidy, danazol, L-asparagináza), zníženie koncentrácie TSH v plazme, zatiaľ čo iné (estrogén, 5-fluóruracilu sú), ju zvýšiť. Niektoré z nich [salicyláty, vysoké dávky fenytoín fenilbu-Tazon a furosemid (intravenózne podanie)] interaguje s TBG vytlačiť T₄ a T₃ z súvislosti s týmto proteínom. Za takýchto okolností je hypotalamus-hypofýza systém udržuje koncentrácie voľných hormónov v normálnom rozmedzí znížením celkového sérum. Zvýšenie hladiny voľných mastných kyselín pod vplyvom heparínu (stimulujúceho lipoproteínových lipáz) tiež vedie k posunutiu hormónov štítnej žľazy z väzby s TBG. In vivo sa môže znížiť celkovú úroveň hormónov štítnej žľazy v krvi, ale in vitro (napr. Pri výbere krvi skrz kanylu naplnené s heparínom), obsah voľného T₄ a T₃ zvyšuje.

Transtyretin (tyroxín viažuci prealbumin)
Transthyretin, guľovitá polypeptid s molekulovou hmotnosťou 55 kDa, sa skladá zo štyroch identických podjednotiek, z ktorých každá sa skladá zo 127 aminokyselinových zvyškov. Viaže 10% prítomného krvi v T₄. Jeho afinita k T₄ o rád vyššie ako T₃. Komplexy hormónov štítnej žľazy s transthyretinu rýchlo disociujú, transthyretin, a teda zdrojom ľahko dostupného T₄. Niekedy je dedičná zlepšenie afinity proteínu na T₄. V takýchto prípadoch je úroveň celkového T₄ zvýšený, ale koncentrácia voľného T₄ To zostáva normálne. Eutyroidný hyperthyroxinemia pozorovať tiež v ektopickej výrobe transthyretinu u pacientov s nádormi pankreasu a pečeň.

bielkovina
Albumín viaže T₄ a T₃ s nižšou afinitou ako TSH alebo transthyretinu, ale vzhľadom k jeho vysokej koncentrácii v plazme je spojená s to až o 15%, hormónov štítnej žľazy, prítomných v krvi. Rýchla disociácia komplexu T₄ a T₃ albumín, že hlavným zdrojom bielkovín pre bez hormónov tkaniva je. Hypoalbuminémia, charakteristický nefrózy alebo cirhóza spojené s nižšou úrovňou všeobecného T₄ a T₃, ale obsah je bez hormónov zostáva normálne.

Keď disalbuminemicheskoy hyperthyroxinemia familiárnej (autozomálne dominantné defekt) 25% albumínu majú väčšiu afinitu k T₄. To vedie k zvýšeniu celkovej hladiny testosterónu₄ koncentrácie v sére pri zachovaní normálneho euthyrosis a voľného hormónu. Afinita albumínu na T₃ Vo väčšine takýchto prípadov sa nemení. Varianty neviažu albumín, tyroxín analógy sú používané v mnohých systémoch, imunologické stanovenie voľného T₄ (St.₄) - takže prehľad držiteľov súvisiacich porúch môžu byť získané falošne nafúknuté ukazovatele hladiny voľného hormónu.

Metabolizmus hormónov štítnej žľazy

Normálny štítna žľaza vylučuje deň, približne 100 nM T₄ a približne 5 nmol T₃- denná sekrécia biologicky neaktívne reverznej T₃ (pT₃) Je menší ako 5 nM. Základné množstvo T₃, prítomný v plazme tvorenej 5'-monodeyodirova-ných vonkajšieho krúžku T₄ v periférnych tkanivách, najmä v pečeni, obličkách a kostrovom svale. od T₃ To má vyššiu afinitu pre jadrové receptory hormónov štítnej žľazy, než T₄, 5'-monodeyodirova-sada druhých vedie k tvorbe hormónu z väčšej metabolickej aktivity. Na druhej strane, 5 vnútorného krúžku deiodination T₄ vedie k tvorbe 3,3`, 5'-trijódtyronín alebo pT<sub>3</sub>, bez metabolickej aktivity.
Tri deiodinase, ktoré katalyzujú tieto reakcie sa líšia v ich lokalizácia tkaniva, substrátovej špecifickosti a aktivity za fyziologických a patologických stavov. Najväčší počet 5'-deiodinase typu 1 sa nachádzajú v pečeni a obličkách, a o niečo nižšia - v štítnej žľaze, kostrového a srdcového svalu a iných tkanivách. Enzým obsahuje selenotsisteinovuyu skupinu, ktorá, možno, je jeho aktívne centrum. To 5'-deiodinase typu 1 tvorí hlavná množstvo T<sub>3</sub> plazma. Aktivita tohto enzýmu sa zvyšuje s hypertyreózou a hypotyreóza znížená. PTU tiomočovina derivát (ale nie metimazol) a antiarytmiká amiodarón a jódované röntgenové kontrastné látky (napr. Sodná soľ kyseliny iopodovoy) inhibujú 5'-deiodinase typu 1. transformácia T<sub>4</sub> v T<sub>3</sub> klesá a deficit selénu v potrave.
Enzým 5'-deiodinase typu 2 je exprimovaný predovšetkým v mozgu a hypofýze a poskytuje konštantný intracelulárnu T<sub>3</sub> v CNS. Enzým je vysoko citlivý na úrovni T<sub>4</sub> v plazme a zníženie tejto úrovne je sprevádzaný rýchlym zvýšením koncentrácie 5'-deiodinase typu 2 v mozgu a hypofýze, a ktorý udržuje účinná koncentrácia T<sub>3</sub> v neurónoch. Naopak, keď je hladina T<sub>4</sub> Obsah plazmy typu 5'-deiodinase 2 sa znižuje a mozgové bunky sú do určitej miery chránený pred účinkami T<sub>3</sub>. To znamená, že hypotalamus a hypofýza reagovať na výkyvy v úrovni T<sub>4</sub> zmena plazmatickej aktivity 5'-deiodinase typu 2. Aktivita tohto enzýmu v mozgu a hypofýze ovplyvňuje aj pT<sub>3</sub>. Alfa-adrenergné zlúčeniny stimulujú 5'-deiodinase typu 2 v hnedej tukovom tkanive, ale fyziologický význam tohto účinku nie je jasný. Placentárnu choriový membrány a gliové bunky centrálneho nervového systému je prítomný 5-deiodinase typu 3, ktorý transformuje T<sub>4</sub> RT<sub>3</sub>, a T<sub>3</sub> - v 3,3`-diiodothyronine (T₂). Úroveň typ deiodinase 3 sa zvyšuje s hypertyreózou a hypotyreóza znížiť, čo chráni plod a mozog pred nadmerným T₄.
Všeobecne platí, že deiodinase vykonať trojakú fyziologickú funkciu. Po prvé, poskytujú príležitosť na lokálne tkanivo, a moduláciu intracelulárne pôsobenie hormónov štítnej žľazy. Po druhé, prispievajú k adaptácii organizmu na meniace sa podmienky, ako sú chronické alebo jód ochorenia deficitom. Po tretie, regulujú pôsobenie hormónov štítnej žľazy v raných fázach vývoja mnohých stavovcov - od obojživelníkov pre človeka.
Deiodination podrobená asi 80% T₄35% sa prevedie na T₃ a 45% - do Tadžikistan₃. Zvyšná časť sa inaktivuje, spájajúcej s kyselinou glukurónovou, v pečeni a vylučuje žlčou, rovnako ako (v menšej miere) pripojením s kyselinou sírovou v pečeni alebo obličkách. Ďalšie metabolické deaminácia reakciu, zahŕňajú alanín postranného reťazca (čo tirouksusnoy deriváty s kyselinami vytvorené s nízkou biologickou aktivitou) dekarboxylácie alebo štiepenie esterovej väzby za vzniku neaktívnych zlúčenín.

V dôsledku všetkých týchto metabolických transformáciou denne stratil asi 10% z celkového počtu (1000 nmol) T₄, je obsiahnutá štítnej žľazy, a t_1/2 plazma je 7 dní. T₃ viaže na plazmatické proteíny s nižšou afinitou, a teda otáčanie prebieha rýchlejšie (t_1/2 plazma - 1 deň). celková pT₃ telo nie je príliš odlišný od T₃, ale to je aktualizovaný rýchlejšie (t_1/2 v plazme iba 0,2 dní).