Parathormón

PTH je vylučovaný štyroch žliaz priľahlých štítnej žľazy pri krku. Hmotnosť každého z nich je v priemere 40 mg. Dva horné žľaza zvyčajne umiestnená na zadnom povrchu kapsule štítnej žľazy a dve spodné - na svojom spodnom okraji. Avšak umiestnenie prištítnych teliesok nie je konštantná, a 12-15% zdravých ľudí je tiež pätiny železa. Prištítne telieska sú tvorené z tretieho (nižšia žľazy) a štvrté (horná) hltanu zoberie. Migrácia smerom dole, niektoré z nich môžu sledovať v oblasti týmusu prednom mediastíne. Nestálosť a lokalizácia prištítnych teliesok významne komplikuje ich chirurgické odstránenie.
Tieto žľazy sa skladajú z epitelových buniek a stromálny tuku. Medzi epitelových buniek je ovládaný tzv hlavné, číry cytoplazme, ktorá ich odlišuje od väčších, obsahujúce zrnitý eozinofilná cytoplazmou oxyphilous buniek. PTH je prítomný v oboch bunkových tipov- na meniace sa regulácie sekrečnú aktivitu podložená.

sekrécie PTH

Sekrécia PTH, ktorý reguluje extracelulárnej koncentrácie vápnika sám je pod prísnou kontrolou koncentrácie. Spätná väzba medzi úrovňou PTH a koncentrácie vápnika v sére je opísaný sigmoidní krivkou, s najstrmší časť krivky odpovedá prísne normálne kolísanie hladiny vápnika v sére.
Bunky prištítne telieska "pocit" koncentrácia ionizovaného vápnika ich receptory, v relatívne veľkom množstve, umiestnené na vonkajšej bunkovej membrány, - auto. Tento receptor je molekulárna hmotnosť 120 kDa, je spojené s G-proteínom a člen C-pásma superrodiny receptorov. V prípade aminokyselinových sekvencií homológnych k autu metabotropních receptorov glutamátu v CNS receptora-aminomaslovej kyseliny typu B a veľkej rodiny receptorov feromónu. Vnímanie úrovni buniek vápnika a ďalších iónov je sprostredkovaný veľkou extracelulárnou doménou auto. Rovnako ako ostatné konjugovaná s receptorov spriahnutých s G-proteín, car obsahuje sedem transmembránových domén spojených vnútrobunkovej slučky, ktoré priamo zodpovedajú receptor s G-proteínmi.
Čoskoro po objave čiar bolo ukázané, že mutácia tohto receptora rodiny génov vedú k rozvoju benígne gipokaltsiuricheskoy hyperkalcémia (SDGG), spôsobené citlivosťou narušenie prištítnych teliesok a renálnej vápnika. Vozidlo je exprimovaný nielen v prištítnych teliesok. Sú dobre zastúpené v mozgu, kože, rastovými štrbinami kostí, žalúdka a čriev. Štítna žľaza C-bunky, ktoré sprostredkúvajú zmeny kalcitonín sekréciu v reakcii na zvýšenie hladín extracelulárneho vápnika a v distálnom nefrónu reguluje vylučovanie vápnika. Sa ukazuje, o úlohe týchto receptorov v iných tkanivách.
Signál pre zvýšenie extracelulárnej hladiny vápnika, čo vedie k inhibícii sekrécie PTH je sprostredkované, zdá sa, že zvýšenie koncentrácie intracelulárneho vápnika. car G_q-proteínové rozhranie priamo s fosfolipázy C, ktorá hydrolyzuje fosfaditilinozitol-4,5-difosfát (FIF₂) Pre vytvorenie druhej intracelulárnej mediátorov - IP3 a diacylglyceroly. IF₃ Viaže sa na endoplazmatickom retikule k uvoľneniu vápnika z membránových obchodov. To vedie k rýchlemu zvýšeniu intracelulárnej koncentrácie, s následným zvýšeným prílevom extracelulárneho vápnika do buniek. Nie je jasné, ktoré z týchto procesov (uvoľňovanie vápnika z intracelulárnych zásob a príliv vonkajšie vápnika), hrá dôležitú úlohu v inhibíciu sekrécie PTH. Iné látky tvorené pôsobením fosfolipasy C, diacylglyceroly, aktivátora proteín kinázy C (citlivé na vápnik a fosfolipidy). Tento enzým má tiež vplyv na sekréciu PTH prištítnych teliesok. Okrem toho aktivácia Car inhibuje tvorbu cAMP, čo môže stanoviť citlivosť prištítnych teliesok na úroveň extracelulárneho vápnika.
Zvýšením koncentrácie vápnika v sére na počiatku inhibuje sekréciu PTH už hotové obsiahnuté v sekrečných granulách. To je vzhľadom k blokáde sekrečné granule fúziu s bunkovou membránou a prázdna. Na rozdiel od väčšiny buniek, v ktorých exocytózu sekrečných granúl a vyžaduje prítomnosť vápnika je potlačená znížením jeho intracelulárnej koncentráciu, buniek prištítnych teliesok reagujú na zníženie ionizovaného vápnika zvyšuje sekréciu PTH. V týchto bunkách, role vápnika vykonáva, zrejme horčíka. V skutočnosti, vyčerpanie intracelulárnych zásob horčíka spôsobuje reverzibilné hypotyreózou.
Zmeny vplyvom vápnika v sére nielen sekréciu PTH, ale jeho syntéza mRNA stabilizačné preproPTG a prípadne zvyšujúce transkripciu génu PTH. Zásoby PTH prištítnych teliesok pri maximálnej rýchlosti vylučovaní chýbajúce nie viac ako 1,5 hodiny. Z tohto dôvodu, v odpovedi na dlhodobé hypokalciémia musia byť aktivovaný syntézu tohto hormónu.
Usporiadanie PTH génu závisí aj na úrovni vitamínu D: vysoká koncentrácia l, 25 (OH) 2D spomaľuje proces. Syntéza PTH - jedným z hlavných objektov kooperatívny účinok hormónov na vápnikové homeostázy. V skutočnosti, v liečbe sekundárnej hyperparatyreózy u pacientov s obličkovou osteodystrofie pri dialýze s použitím analógov vitamínu D.

Syntéza a spracovanie PTH

PTH je peptid o 84 zvyškov aminokyselín s molekulovou hmotnosťou 9300. Jeho gén je lokalizovaný na chromozóme 11, kóduje prekurzor, tzv preproPTG ktorý obsahuje 29 dodatočných zvyškov aminokyselín z N-konca zrelého PTH. V tomto segmente molekuly sa skladá z 23 signálne sekvenciu zvyšok ( "pre" sekvencie) a 6 zvyškov prohormone. Signálne sekvencie v molekule preproPTG plní rovnakú funkciu ako v iných sekretovaných proteínov poskytuje špecifické rozpoznanie peptidové častice, ktoré sa viažu na peptidovom reťazci syntetizované na ribozómy a riadi ich do lumen endoplazmatického retikula.
V endoplazmatickom retikule signálne sekvencie peptidáz štiepi z preproPTG a proPTG vytvorených je transportovaný do Golgiho aparátu, kde je enzým štiepi Furin vzdialenosti "pre" sekvencie. PreproPTG mizne veľmi rýchlo, ale polčas proPTG v bunke je približne 15 minút. proPTG spracovanie prebieha veľmi rýchlo, a táto molekula, na rozdiel od ostatných prohormone (napr pre-inzulínu), krv nedostane. Odchod Golgiho aparát, zabalený do sekrečných PTH granúl, kde je uložený pred sekréciou.

Video: PTH 1200 1000 Pezzolato Drum chipper1

Eliminácia a metabolizmus PTH

} {Modul direkt4

Biologický polčas v sére PTH je 2-4 minút. V pečeni a obličkách molekula intaktné PTH (1-84), štiepeného medzi aminokyselinovým zvyškami 33 až 34 a 36 až 37 na N-koncových a C-koncových fragmentov. Späť do krvi sú významní najmä C-terminálny fragmenty molekúl PTH, ktoré sú filtrované obličkami. Pri chronické zlyhanie obličiek, tieto fragmenty sa hromadí v sére. Aj keď primárny aktivita PTH sa koncentruje vo svojej N-koncové fragmenty, stredná časť a C-terminálny fragmenty tiež zrejme nie sú inertné fragmenty. Nedávno bolo preukázané, že môžu mať biologický efekt prostredníctvom svojho vlastného receptora.

Metódy na stanovenie PTH

V súčasnej dobe sa pre stanovenie intaktné PTH (1-84), používané metódy imunoradiometrický (IRMA), alebo immunohemilyuministsentnogo (Ihla) testu dvojité protilátky, ktoré detekujú kolísanie hladiny hormónu v rozmedzí 10 až 60 pg / ml (1,6 pmol / l). Použitie protilátok k dvom antigénne determinantu (a - v blízkosti N-konca, a druhá - v blízkosti C-konca molekuly) umožňuje stanoviť obsah intaktné biologicky aktívneho hormónu. Tieto metódy sú citlivé a špecifické a môžu určiť nielen zvyšuje, ale tiež znížil hladinu PTH. Ak je hyperkalcémia spôsobená hyperparatyreózy, by mali byť sérové ​​hladiny PTH zvýšená v prípade, že nie je spojený s hyperaktivitou prištítnych teliesok, by mala byť koncentrácia PTH znížená. Za použitia týchto metód môže byť vykonaná z diferenciálnej diagnóze hyperkalcémie.
Neskôr bola zlepšená metóda pre stanovenie intaktné PTH, a používa iba protilátky pre epitop tvorené aminokyselinových zvyškov N-terminálny časti molekuly hormónu (zvyčajne 1. až 6.). Toto zlepšenie je potrebné po tom, čo sa zistilo, že spôsob dvojité protilátky je daná nielen PTH (1-84), ale aj jednotlivé fragmenty, vznikajúce pri metabolizme in vivo hormónu a hromadí sa u pacientov s chronickým ochorením obličiek. V sére týchto pacientov zdieľať veľké PTH fragmenty majú asi 50% PTH (1-84), detegovateľná metódy dvojité protilátky. PTH, definované nové metódy, označované ako "pevné", "bioaktívne" alebo "bez zmeny".

Biologické účinky PTH

Primárnou funkciou PTH je ionizovaného reguláciu vápnika pôsobením na základnej trojice cieľové orgány - kostí, črevnej sliznice a obličiek. Na absorpciu vápnika v čreve PTH pôsobí nepriamo tým, že zvyšuje produkciu obličkovej metabolitu vitamínu D - 1,25 (OH)₂D, a ktorá zvyšuje absorpciu vápnika. Konečným výsledkom vplyvu PTH v týchto troch inštitúciách je znížená na zvýšenie vstupe vápnika do extracelulárnej tekutiny, m. E. Aby sa zabránilo hypokalciémie. Odstránenie prištítnych teliesok, čo vedie k závažným hypokalciémiu a nakoniec - k tetániou a smrti.
V obličkách, PTH priamo ovplyvňuje vstrebávanie vápnika, fosfátu a hydrogénuhličitan. Kým množstvo vápnika sodíkom reabsorbované v proximálnom tubule, jemná regulácia vylučovanie vápnika sa vyskytuje v distálnom nefrónu. PTH zvyšuje ostro sodného reabsorpcie v distálnych stočených kanálikov. Je známe, že vápnik je aktívne transportovaný proti elektrochemického gradientu, ale že to má vplyv PTH nie je v tomto procese úplne jasný. Avšak, je jasné, že, z fyziologického hľadiska, čo obmedzuje straty vápnika v moči - je jedným z dôležitých mechanizmov pre udržiavanie stability koncentráciu iónov v sére.
V proximálnym tubulu obličiek PTH inhibuje reabsorpcii fosfátu. V tomto Nefrón segmente fosfátu preneseného cez apikálnej membráne buniek špeciálny fosforečnan sodný Cothran-sporterom- zdroj energie pre dopravu je fosforečnan sodný gradientu. PTH inhibuje reabsorpciu fosfátu a sodíka, čím sa znižuje rýchlosť pohybu dopravníka z cytoplazmy do apikálnej membráne buniek. Množstvo fosfát turicheskogo PTH účinok môže byť kvantifikovaný porovnaním rúrkovej fosfátu reabsorpcie (CRF) s vôľou (K) a fosfát kreatinínu (CRF = 1 - K_F/ K_tvorivé- CRF obvykle sa pohybuje v rozmedzí 80 až 97%), alebo výpočtom obličkovej prah pre fosfátu podľa normy nomogramu. Zvýšené vylučovanie fosfátov pôsobením PTH vedie k zmene jeho koncentrácia v sére (hypofosfatémia s hyperparatyreózy). Navyše, PTH inhibuje Na-H-a antiport hyperparatyreózy, avšak vyznačuje zhoršenou hydrogénuhličitanu reabsorpcie a ľahké hyperchloremická metabolickej acidózy.
Fosfaturichesky PTH účinok bráni zvýšeniu hladiny fosfátov v sére spôsobené pôsobením hormónu na kostnú resorpciu. Inak by tvorba fosforečnanu vápenatého komplexov a (- renálnej osteodystrofie príklad) v krvi bola zvýšená. Znížené hladiny ionizovaného vápnika v krvi pod vplyvom uvoľnenej fosfátu z kosti, je významnou príčinou progresívneho sekundárnej hyperparatyreózy pri zlyhaní obličiek, kedy znižuje klírens fosfátu. Za týchto okolností sa tvoril druh pozitívnej spätnej väzby: čím menej stimulovanej kostnú resorpciu a zvyšuje hladinu fosfátov, tým výraznejšie hyperparatyreózy.

Mechanizmus účinku PTH

U cicavcov tam PTH receptory (rPTG) dvoch typov. Niektoré z nich (rPTG-1) interagujú ako s PTH a PTH-podobný peptid (PTGPP), zatiaľ čo druhý (rPTG-2) sa aktivujú iba PTH. Tieto receptory sú inak distribuované v tkanivách. Kosť a obličky rPTG-1 je glykoproteín s molekulovou hmotnosťou 80000, patriaci do skupiny receptorov, spolu s G-proteínmi. To má typickú štruktúru týchto receptorov, obsahujúce veľkú extracelulárnej doménu, transmembránovú doménu a sedem cytoplazmatický chvost. PTH sa viaže na extracelulárnej doménu receptora, čo vedie k aktivácii G-proteínov. PTH receptory patrí do malej podskupiny receptora peptidový hormón, ktorý zahŕňa sekretin receptory, vazoaktívnych intestinálny polypeptid (VIP), kortikotropín (ACTH) a kalcitonín.
Štruktúry PTGPP PTH a majú vysokú homológie a sú podobné, so štruktúrou sekretin, VIP, kalcitonín a ACTH. Všetky tieto peptidových hormónov obsahovať N-terminálny skrutkovitými domény priamo aktivačný receptor, a podobné priľahlé domény, na ktoré sa viažu na receptor. S ohľadom na receptor PTH sú nutné pre aktiváciu aminokyselinových zvyškov od 1. do 6. d- obmedzenej analógy nemajú tieto zvyšky (napr. PTH 7-34), sa viažu k receptoru, ale nie aktivovať, a preto sú kompetitívnymi antagonistami PTH. Hlavné viažuci receptor hormónu doména obsahuje sekvenciu aminokyselinových zvyškov od 18. do 34 .. Hoci intaktné PTH sa skladá z 84 zvyškov, sekvencie 35 až 84, zdá sa, že nie je nutné pre jeho väzbu na rPTG v kostiach a obličkách. Avšak, nemožno vylúčiť existenciu jediného receptory pre tento sekvencie C-terminál, ktorý by mohol sprostredkovávajú veľmi rôzne efekty PTH.
PTH-1 receptora a viaže PTH PTGPP s rovnakou afinitou. To trvá dva G-proteínom (G_s a G_q) Do aktívneho stavu, v ktorom sa viaže na GTP. G proteín_s zodpovedá receptor-adenyl lattsiklazoy, čím sa vytvorí druhý intracelulárnej posla - cAMP. Proteín G tiež_q konjugáty s inými receptormi efektorovým systémom - fosfolipázy C, čím sa zvyšuje koncentrácia intracelulárneho vápnika a vedie k aktivácii proteínkinázy C, nie je jasné, ktoré z druhých poslov (cAMP alebo intracelulárneho vápnika, diacylglyceroly) sprostredkováva niektoré bunkové účinky PTH, ale prirodzený experiment ukazuje najmä úlohu v regulácii cAMP gomostaza vápnika a fosfátov obličkami. Tak prírodný experiment pseudohypoparathyreosis (GWP), pri ktoré spôsobujú hypokalciémie a vylučovanie fosfátov necitlivosti sú nulmutatsii PTH jedného z alel génu stimulačné podjednotky G_s-proteín - G_s (GNAS1).

Video: Fáza prevádzky v skutočnom gynekomastia

PTGPP

PTGPP vylučovaný vo veľkom množstve na zhubné nádory aktivuje rPTG-1 a spôsobuje vážne hyperkalciémii. Avšak, fyziologická rola PTGPP výrazne líši od PTH. PTGPP sa vyrába v mnohých tkanivách, ako plodu a zrelého organizmu. Pokusy s génovým knock-out a PTGPP nadmernú expresiu v niektorých tkanivách ukazujú, že tento peptid riadi proliferáciu a mineralizácii hodrotsitov a transport vápnika cez placentu, t. E. potrebné pre normálny vývoj. V postnatálnu veku PTGPP podieľa na interakciu epiteliálne a mezenchýme tkaniva, závisí na vývoj mliečnej žľazy, kože a vlasových folikulov. Za fyziologických podmienok PTGPP obvykle pôsobí lokálne, nie systémovo.