Levamisol a iné deriváty imidazolu

Video: Aromatické heterocykly. part2

levamisol hydrochlorid - stabilná kryštalická pevná látka s molekulovou hmotnosťou 240 D, ľahko rozpustný vo vode, majúceho antihelmintík a protizápalové (v supraterapevticheskih dávkach) a mäkké imunomodulačnú aktivitu.

farmakologické vlastnosti

Levamisol sa rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu po orálnom podaní 150 mg maximálna koncentrácia lieku v sére je dosiahnutá počas 1-2 hodín. Polčas rozpadu liečiva v plazme bola 4 hodiny, materiál sa rýchlo metabolizuje v pečeni a je úplne odstránené z tela počas 48 hodín. V procese hydrolyzačnej látka tvorená aktívny metabolit (OMR1) majú voľné sulfhydrylové skupiny.

mechanizmus účinku

Mechanizmy pôsobenia levamisol známy. Podľa experimentálnych štúdií, levamisol, je schopný stimulovať diferenciáciu progenitorových T buniek na zrelé T lymfocyty a obnoviť potlačené efektorové funkcie T-lymfocytov a fagocytov. Zistená priaznivý vplyv Levamisol pre immunopatologacheskogo procesu v NZB / NZW myši: zvýšenie prežitie, znižuje proteinúriu, nefritída potláčajúce aktivitu, znížiť ANF titre, zvýšenie proliferácie T-lymfocytov a buniek sleziny, zvýšenie počtu buniek produkujúcich protilátky.

klinickej aplikácie

RA

Symoens a kol. (1983) sumarizuje dáta z 13 kontrolovaných štúdií účinnosti Levamisol, ktoré zahŕňali 1356 pacientov s RA, mnohé z nich mala závažnú RA a potrebné základné terapiu. Liek bol podaný v dávke 150 mg / deň 1, 3 alebo 7 krát týždenne. V celku, označený pozitívny klinický účinok, ktorý sa prejavuje prostredníctvom 6 WK 3 mesiace. terapie a dosiahla maxima v období medzi 6. a 12. mesiac. Niekedy klinické zlepšenie predchádzal miernym zhoršením. Celkovo možno povedať, liek bol účinný u 50-70% pacientov.

Klinické zlepšenie bolo spojené so znížením sedimentácie erytrocytov, znížením koncentrácie proteínov akútnej fázy, RF titra. Okrem toho, liečenie s normalizáciou niektorých imunitných indexov odrážajú fagocytózu a funkciu T a B lymfocytov, ale korelácia medzi dynamiky imunologických a klinických parametrov nie sú vysledovať.

Klinická účinnosť Levamisol nebola závislá na pohlaví, veku, telesnej hmotnosti, doba trvania a aktivitou ochorenia. Ale odpoveď na Levamisol a znášanlivosti liečby bola vyššia u pacientov s včasnou RA, ktorí nedostali základné lieky.

iné ochorenia

V otvorenej, nekontrolovanej štúdie preukázali účinnosť levamisol definovaný v juvenilná RA, SLE, ankylozujúcu spondylitídu, Reiterov syndróm, Sjögrenov syndróm, SSC, PM / DM (J. Symoens a kol., N. V. Bunchuk 1983- 1985). Tam boli správy o úspešné použitie Levamisol v kortikosteroidzavisimom nefrotický syndróm (T. J. Beattie et al., 1991).

nežiaduce účinky

Levamisol spôsobuje početné vedľajšie účinky, čo obmedzuje jeho klinické použitie (J. Symoens et al., 1979). Hlavné nežiaduce účinky sú nasledovné: 1) senzomotorickej neurologické: zmeny chuti, nespavosť, bolesti hlavy, závraty vozbuzhdenie- 2) gastrointestinálne nevoľnosť, nechutenstvo, nevoľnosť stula- 3) výstredné: agranulocytóza, kožné vyrážky, horúčka, stomatitída ,

Väčšina nežiaducich účinkov Levamisol relatívne nie je ťažké, zvyčajne vyvinú v priebehu prvého mesiaca liečby. Levamisol nemá obličiek a pečene toxicitu.

Senzomotorickej neurologické poruchy

Tieto nežiaduce účinky sú pravdepodobne spojené s farmakologického účinku lieku na nervový systém. Nevyvíjajú často a málokedy vyjadrené v takom rozsahu, že to vedie k prerušeniu liečby.

Porážka zažívacieho traktu

Frekvencia výskytu gastrointestinálnych porúch je veľmi nízka, a pravdepodobne má viac čo do činenia so súčasnou liečbou. Vývoj peptických vredov a gastrointestinálne krvácanie nie sú popísané.

idiosynkratické reakcie

Tieto reakcie sú najdôležitejšie klinický význam a je najviac často vyvinú u pacientov s reumatickými chorobami. Najzávažnejšie komplikácií liečby je agranulocytóza, ktorý sa vyskytuje v 1-2% pacientov s RA. Najvyššie riziko agranulocytózy u žien s séropozitivity RA, ktorí sú nositeľmi HLA-B27. Agranulocytóza sa vyvíja po dobu niekoľkých týždňov až niekoľkých mesiacov od začatia liečby, jej funkcia je náhle zmiznutie neutrofilov z krvného riečišťa.

Avšak, regeneračnú schopnosť kostnej drene pretrváva úplne normálne krvotvorbu počas 1-2 týždňov. Po vysadení lieku. Agranulocytóza je potrebné odlíšiť od leukopénia, v ktorých neexistuje žiadna deštrukcia bielych krviniek. V poslednom prípade je počet normálnych bielych krviniek, aj napriek pokračujúcej liečby. Keď na rozdiel od leukopénia agranulocytózy dochádza tak výrazné zníženie počtu leukocytov a neutrofilov, bez zmeny v kostnej dreni a bez zvýšenia nosnej HLA-B27.

Najbežnejším idiosynkratické reakcie je kožná vyrážka. Táto reakcia je popísaná takmer výhradne u pacientov s RA, niekedy je exprimovaný v takom rozsahu, že je nutné prerušiť liečbu.

Stomatitída vyskytuje menej často, niekedy izolované, ale častejšie v kombinácii s kožnou vyrážkou a agranulocytózy. Zvyčajne to rýchlo zmizne po ukončení liečby a len zriedka príčinou vysadení lieku.

Chrípkové (flu-like) príznaky patrí k najčastejším príčinám prerušenie liečby. Pripomínajú prejavy vírusovej infekcie, a je charakterizovaný horúčkou, bolesťami svalov, horúčka, zápal pohrudnice, artraliey, bolesť v krku, bolesti hlavy a ďalšie. Často príznaky podobné chrípke predchádzať rozvoju agranulocytózy.

Popisuje niekoľko veľmi vzácnych nežiaducich účinkov, vrátane "sucho" syndróm, lupus-like syndróm a lymfadenopatia.

taktika liečby

Liečba sa má začať dávkou 150 mg / týždeň. Ak žiadny účinok po dobu 6 mesiacov. týždenná dávka lieku sa zvyšuje o 150 mg každý druhý deň 3 krát týždenne. Frekvencia podávania Levamisol by nemala prekročiť 3 krát týždenne a denná dávka - 150 mg. Dávka 50 mg / týžd. menej efektívne ako 150 mg / týždeň., ale umožňuje takmer úplne zabrániť závažné vedľajšie účinky.

Počas liečby vyžaduje veľmi starostlivé hematologické monitorovanie. Kompletný krvný obraz je odporučené vykonať ďalší deň po užití lieku. Zníženie počtu neutrofilov o 25% je dôvodom pre prerušenie. Ako už bolo uvedené, v agranulocytóza vysadení lieku vedie k normalizácii krvi po dobu 7-14 dní. Pre prevenciu infekčných komplikácií je účelné vymenovať antibiotiká. Použitie vysokých dávok HA a krvnej transfúzie sa neodporúča.

Aj keď absolútne kontraindikácie Levamisol neexistuje liek by sa nemal používať u pacientov s anamnézou drogovej cytopénie u pacientov liečených vysokou (viac ako 10 mg / deň), dávku HA a ďalšie základné antireumatikami.

Aj napriek preukázanej účinnosti Levamisol základne v RA, v súčasnej dobe je liek je zriedka používaný v klinickej praxi, a to predovšetkým z dôvodu nežiaducich účinkov.

Existujú správy o príprave tilomizol (3- (p-chlórfenol) thiazol), ktorý je podobný Levamisol v chemickej štruktúry a mechanizmy účinku, ale menej toxické. V pokusoch in vitro bolo preukázané, že zvyšuje tilomizol proliferácie lymfocytov, syntézu IL-2 a IF-y lymfocyty (C. M. Rogers a kol., 1985- S. C. Gilman et al., 1987). Ďalej tilomizol potláča rozvoj artritídy vyvolanej kolagénom, znižuje opuchy kĺbov a inhibuje tvorbu erózie v adjuvantnej artritídy (S. G. Gilman a kol., 1987). Predbežná dáta získané vo fáze I a II klinických skúšok dokladá účinnosť liečiva u RA.

Ďalšie lieky, ktoré majú v blízkosti levamisol biologickou aktivitou je imutiol (diethyidithiocarbamate, DTC), rovnako ako disulfiram (disulfiram), ktorý je prekurzorom DTC (C. S. Pickett, C. D. Johnston, 1977). Imutiol indukuje zrenia T-lymfocytov z "nulový" bunky, zvyšuje imunitnú odozvu stimulovanej antigény a mitogény, zvyšuje syntézu IL-2, NK-buniek aktivitu, atď. (G. RENOX a M. RENOX, 1977- 1980- V. Churgovho, 1986- G. Renoux, 1980).

Ďalej imutiol chelačné činidlo ťažkých kovov, vykazuje protinádorové, antifungálne a antibakteriálne aktivitu. C. F. Corku et al. (1986) vykonala otvorenú 6-mesačnej štúdie na imutiola účinnosť (250 mg / deň) pri liečbe 12 pacientov s RA. Na pozadí liečby bolo zníženie indexu kĺbové a závažnosti bolesti, vrátane 1 refraktérnej pacienta, penicilamín a chlorambucil. Počas liečby došlo k zvýšeniu o SDZ + T lymfocytov a normalizácie znižuje pomer CD4 + / CD8 + T-lymfocytov.

Imunomodulačná aktivita sa prejavuje v schopnosti v závislosti na dávke inhibíciu chemotaxie neutrofilov a lymfocytov inhibovať proliferatívne odpoveď pri mitogény stimulované rastlín v iných derivátov imidazolu. Niektoré z týchto liekov, ako je napríklad cimetidín (H. Permin et al., 1981), fenytoín (KA Grindulis et al., 1986), metronidazol (JA Harkness et al., 1982- DAS Marshal et al., 1992), fenflyumizol (K. Christensen, 1986) imidazol-2-hydroxybenzoát (M. Fumagalli et al., 1986), tiflamizol (NR Ackerman a kol., 1985), klotrimazol (R. Wyburn-Mason, 1976- JA Wotjulewski kolies ., 1980- WB Dennison et al., 1990) boli použité na liečenie pacientov s RA.

Avšak účinnosť týchto liečiv preukázať len v otvorených štúdiách alebo v samostatných klinických pozorovaní a nebola potvrdená v kontrolovaných štúdiách. Dôležitým faktorom obmedzenie užívania týchto liekov u RA, je vysoký výskyt vedľajších účinkov pri dlhodobom podávaní.

EL Nasonov

Delež v družabnih omrežjih:

Podobno