Základné protizápalové lieky

Video: potraviny a lieky. Nebezpečná spojka (NSAID)

Hoci etiológie väčšiny zápalových reumatických ochorení zostáva neznáma, základné mechanizmy patogenézy mnohé z nich boli študované v detaile. To bolo základom pre vývoj základnej koncepciu protizápalové (alebo "patogénne") Terapia.

Medzi bázy (spolu s glukokortikoidy) zahŕňajú veľké množstvo rôznorodého chemickou štruktúrou a farmakologickými vlastnosťami liekov: aminohinolinovogo deriváty, soli zlata, sulfasalazín. metotrexát. leflunomid, cyklosporín A, tsitotoksiki (cyklofosfamid, chlorambucil, azatioprin) atď. Ich podiel schopnosť vo väčšej či menšej miere a rôznymi mechanizmami inhibovať zápal a / alebo abnormálne aktiváciu imunitného systému. Avšak, väčšina z týchto liekov neboli vyvinuté pre liečbu reumatických a onkologických ochorení alebo pre potreby transplantácie.

K dnešnému dňu, všeobecný pojem protizápalové terapia určená predovšetkým pre RA. V rovnakej dobe, mnoho liekov v tejto skupine sú široko používané ako základný alebo pomocné látky na liečbu iných zápalových reumatických ochorení (tabuľka. 16)

Tabuľka 16: Indikácia na užívanie protizápalových liekov

Aminohinolinovogo rozpustí v terapeutických dávkach, môže byť klinicky významné protizápalové, imunomodulačné, fotoprotektívne, antioxidant, antimikrobiálne, antiproliferatívne, antiagregačné, hypolipidemické a hypoglykemické účinky.

Ako slabé bázy, pri neutrálnom pH, ktoré difundujú do cytoplazmy makrofágov kyslých vakuol kde protoniruyutsn a spôsobí zvýšenie pH. Na druhej strane, zvýšenie pH potláča spracovanie intracytoplazmatická antigény a prezentáciu makrofágy, dáva recyklácia receptorov a sekréciu proteínov. To všetko dohromady vedie k zníženej produkcii cytokínov a iných mediátorov zápalu, potlačenie syntézy protilátky.

Okrem toho stabilizuje lysozomálnej membrány, čo umožňuje tomuto inhibovať uvoľňovanie lyzozomálnych enzýmov inhibujú chemotaxiu leukocytov a tvorbu peroxidových radikálov.

Hypolipidemické účinok súvisiaci s inhibíciou proteolýza LDL receptor alebo zvýšenie ich expresie v dôsledku inhibície cholesterolu eorirov internalizoannyh hydrolýzy.

Cytotoxické látky sa líši od iných drog schopnosti indukovať nevratnému poškodeniu buniek. Na liečbu reumatických ochorení používaných cytostatík troch hlavných tried:
alkylačné činidlá (cyklofosfamid, chlorambucil),
analógy purínu (azatioprin),
antagonisti kyseliny listovej (metotrexát).

Avšak, táto v nízkych dávkach nemá žiadne zjavné cytotoxickú aktivitu.

Cyklofosfamid natívne molekula nemá žiadnu biologickú aktivitu. Tvorba aktívnych metabolitov v pečeni oxidáciou v hladkom endoplazmatickom retikule. Na rozdiel od chlorambucil cyklofosfamidu molekula vykazuje biologickú aktivitu v ich prirodzenej forme, bez biotransformáciou v pečeni.

Aktívne formy oboch liečiv má dva polyfunkčné chlóretyl skupiny tvoriace reaktívne ióny, čím sa látka viaže na tiolovú skupinu, amino, srosfatnymi, hydroxylové a karboxylové skupiny rôznych molekúl. Táto reakcia určuje kapacitu alkylačné látky spôsobujú zosieťovania DNA, RNA a niektoré proteíny. Napríklad zosieťovania dve vlákna molekuly DNA prebieha medzi dvojicami susedných guanínu báz, čo má za následok narušenie replikácie DNA a transláciu a bunkovej smrti.

Cyklofosfamid má schopnosť ovplyvňovať jednotlivé fázy bunkovej a humorálnej imunitnej odpovede. To spôsobuje:
absolútna T a B lymfopénia preferenčným eliminácii B-lymfocytov;
blaettransformatsii potlačenie lymfocytov v reakcii na antigénne ale nie mitogénnej podnety;
inhibícia syntézy protilátok a precitlivenosť oddialeného typu kože;
zníženie imunoglobulínov, vývoj hypogamaglobulinémia;
inhibícia funkčnej aktivity in vitro B-lymfocytov. Spolu s imunosupresiou popísané imunostimulačné efekt tsiklofos famida spojené predpokladá, s rôznou citlivosťou T a B lymfocyty vystavené PM

cyklofosfamid účinky na imunitný systém do určitej miery závisieť od konkrétnej liečby. Napríklad dlhý chronické podávanie nízkych dávok, že je stále spôsobuje depresie bunkovej imunity, a vysoké dávky prerušované podávanie je spojené predovšetkým s potlačením humorálnej imunity.

Cyklofosfamid je dobre absorbovaný v gastrointestinálnom trakte, má minimálnu kapacitu proteín viažuci. Aktívne a neaktívne metabolity cyklofosfamidu sú vylučované obličkami. T1 / 2 je približne 7 h, maximálna koncentrácia v sére sa dosiahne v priebehu 1 hodiny po podaní. Renálna dysfunkcia môže viesť k zvýšeniu imunosupresívnej aktivity a toxických liečiv. Aktívne metabolity cyklofosfamidu vplyv na všetky rýchlo sa deliace bunky, najmä v S-fáze bunkového cyklu. Jedným z dôležitých metabolit cyklofosfamidu je akroleín, ktorý je príčinou vzniku toxického poškodenia močového mechúra.

Chlorambucil sa podáva perorálne v dôsledku rýchleho hydrolýzy pri intravenóznej aplikácii má nízku stabilitu liečiva. Pri perorálnom chlorambucil veľmi rýchlo absorbuje a dosahuje maximálnu koncentráciu v plazme po 1 hodine a odstránené po dobu 1,5 hodiny. Hlavným metabolitom je chlorambucil-fenyl octovú horčice s vysokou alkylačné aktivitu.

Aj keď mechanizmy pôsobenia soli zlata, nie sú celkom jasné, sú uvedené údaje o vplyve krizoteralii na rade procesov súvisiacich imunopatogeneze RA spojené s aktiváciu T a B lymfocytov, syntéza "prozápalový" cytokíny a zvyšuje funkčnú aktivitu neutrofilov a monocytov.

Molekulárne mechanizmy pôsobenia soli zlata, spojených s inhibíciu aktivácie faktora jadrovej transkripcie (NF-kV) reguláciu génovej expresie "prozápalový" cytokínov fosfolipázu C (spojené s membránou enzým zapojený do aktavatsionnogo prenosu signálu v neutrofiloch), tlak na "prezentácia" antigény a tým narúša tvorbu hlavného histokompatibilního komplexu triedy II s nejakou peptidových fragmentov.

Tieto mechanizmy sú základom mnohých protizápalové a imunomodulačné účinky pozorované pri liečbe pacientov s RA soli zlata.

po jednej i / m hladiny lieku v sére dosahuje maximálnu koncentráciu po 2 hodinách, TS je 7 dní;
6-8 týždňov po týždennom podávaní koncentrácie zlata v sére dosahuje plató na úrovni 300 400 mg / dl;
pri podaní 50 mg počas 3-4 týždňov ako udržiavacia dávka, koncentrácia zlata v sére je 75 až 125 mg / dl;
asi 40% m / zlata sa rýchlo vylučuje z tela: 70% - v moči,
zadržiavací pomer zlata v tele je závislá na mnohých faktoroch, vrátane dávky, frekvencie a dávkové forme. U pacientov, ktorí dostávali týždenne injekcie, telo je odložené o 60%, a každý mesiac - len 20%.

U ľudí, najaktívnejší soli zlata sa hromadí v obličkách, nadobličkách a retikuloendoteliálneho systému. Vnútri zlata soľné bunky sú lokalizované v jadre mitochondrií a lyzozómov. Synoviálnej tekutine zlatá vrstva je približne 50% koncentrácie v sére. Avšak, počas krizoterapii zlata je lokalizovaná prevažne v synoviálnej membrány sa aktívnejšie zápal (2,5 krát vyššia), než v noninflamed sinovume.

Klinická účinnosť krnzoterapii nekorelujú s hladinou zlata v krvi. Avšak, vývoj toxických reakcií spojené so zvýšením úrovne Gold vo vzťahu k všeobecnej úrovni zlata.
Mechanizmy pôsobenia základných liekov, sú zhrnuté v tabuľke 17.

Tabuľka 17. Základné mechanizmy účinku protizápalových liekov

YB Belousov

Delež v družabnih omrežjih:

Podobno