Vývoj farmakológia tachyfylaxia u pacientov, ktorým HMG-CoA

Elagina RI

Primenenieingibitorov 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzým A (HMG-CoA) reduktázy (statíny) pre lecheniyagiperholesterinemii výrazne ovplyvniť naprogressirovanie ischemickej choroby srdca (CHD) .Terapiya statínom znižuje množstvo sereznyhserdechno-cievnych príhod, a úmrtnosť obscheysmertnosti ischemickou chorobou srdca , Klinicheskihispytany trvajúce výsledky naznačujú, že dostignutoesnizhenie low density lipoprotein cholesterol (HSLPNP) je dostatočne stabilný a skladuje vtechenie viac ako 5 rokov užívajú tieto lieky. Avšak vklinicheskoy prax u pacientov liečených jeden a rovnaké dávky statínov, s časom často otmechaetsyapostepennoe zvýšenie LDL cholesterolu. Takéto nablyudeniyapytalis vysvetliť porušenie pacient režim lecheniya.Drugoe možné vysvetlenie - tachyfylaxia (zníženie terapeutického účinku sa opakuje vvedeniyahlekarstvennogo prostriedky). Cieľom tohto pracovného yavilosizuchenie LDL dynamika u pacientov poluchayuschihstatiny (atorvastatín, fluvastatín, lovastatín, pravastatín alebo simvastatín), vozmozhnostitahifilaksii pre vyhodnotenie.
Metódy. Pri spätnom byliproanalizirovany výsledky lipidnymspektrom pozorovaní 254 pacientov, ktorí mali dôkazy klipid znižujúce terapii- dostala monoterapiu statinamiv konštantnej dávky 300 dní alebo viac, alebo nie perenosilisereznyh kardiovaskulárnych komplikácií techenieperioda nablyudeniya- nedostala inzulínu, hypoglykemická liečivá, gormonalnoyzamestitelnoy terapia glukokortikoidmi a diuretiká - u, ktorá mala možnosť vyhodnotiť LDL cholesterolu.
U pacientov kazhdogoiz použitím lineárnej regresie strmosť krivky sa vypočíta analizabyl &ldquo-LDL -time&rdquo-, po ktorej boli vypočítané sredniepokazateli naklonenia (mg / dl / týždeň). Pre každú z dozkazhdogo statínov. Pozitívne sklon liniiregressii považovaný za tachyfylaxia kpreparatu.
Výsledky. Najväčšie zníženie cholesterolu LPNPnablyudalos vôbec študovali dávkach 6-8 nedlecheniya. Keď tachyfylaxia bylavyyavlena ďalšej liečby u pacientov liečených dávkami 10ili atorvastatínu 20 mg (LDL cholesterolu nárast bol štatisticky významný v porovnaní s rovnakými dávkami simvastatínu). Pokiaľ by však boli dávky pohľadu rezultatomuvelicheniya užívali dávky atorvastatínu tachyfylaxia porovnaní s ekvipotentné dozamisimvastatina neboli pozorované. Zvyšné vsehotsenennyh statíny v dávkach nespôsobilo tachyfylaxiu.
Takzheprovedeno bol modelovanie kinetiky tachyfylaxia. KinetikaHS LDL pri príjme nemal atorvastatín dvuhfaznyyharakter: po počiatočnom poklese LDL cholesterolu (faza) pozorovali, že hyperbolický (fáza II) povysheniedo dosiahnutie plateau fázy (+ 15% v porovnaní s úrovňami dosiahnutými egonaimenshim) priblizitelno220 neskôr dni najväčšej redukcii.
Uchityvayaprirodu HMG-CoA reduktázy a LDL hyperbolické harakteruvelicheniya vyvinul jediným enzýmom ADEAS egokineticheskaya model, ktorý tochnostyupozvolyaet predpovedať s vysokou hladinou cholesterolu LDL v priemeatorvastatina.
Diskusia. Rôzne stupne zníženie cholesterolu liečby atorvastatínom LPNPpri v závislosti od trvania príjme bolo predtým pozorované. Napríklad, v jednom izissledovany atorvastatínu 80 mg počas 8 týždňov lecheniyavyzyval 55% zníženie hladiny LDL cholesterolu v inej štúdii priprimenenii rovnaký liek v rovnakej dávke 18 mesterapii zníženie bolo 46%.
výsledok Táto štúdia takzheukazyvayut tomto atorvastatínu - eliminácia liečivá polčas sdlitelnym - vyzyvaettahifilaksiyu kým gruppystatinov ďalšie lieky, ktoré majú krátky polčas rozpadu, takimsvoystvom nevlastní. Možné vysvetlenie tohto faktazaklyuchaetsya vnutrikletochnogoholesterinovogo homeostázy prvkov, ktorý je podporovaný úkor dvoch procesov: syntézy cholesterolu vo vnútri bunky iretseptor závislú endocytózou LDL syvorotki.Dokazano, že inhibícia syntézy cholesterolu kľúče fermentakletochnogo - HMG-CoA reduktazy- vedie k aktivácii LDL receptory. V usloviyahpriema dlho drží teleso atorvastatinaproiskhodit predĺženej inaktiváciu HMG-CoA reduktázy chtovedet rýchly nárast expresie LDL-receptorov, endocytózu zvýšenie LDL cholesterolu, a ako dôsledok - ksnizheniyu LDL séra. Ak tomu tak nie je endocytózy pozvolyaetpodderzhat celulárnej homeostázy cholesterolu, razvivaetsyagiperproduktsiya HMG-CoA reduktázy a syntézy cholesterolu aktivnostvnutrikletochnogo izoluje, potreba receptorov, ktoré viažu LDL cholesterolu je znížený a obsah LDL cholesterol v sére vnovuvelichivaetsya. Rovnaký model môže vysvetliť a slabuyutahifilaksiyu (alebo jeho nedostatok) na postepennomnaraschivanii (titrácia) dávky atorvastatínu.
Formulácia zhes malý polčas vyzyvayutkratkovremennoe inhibícia inhibítora HMG-CoA reduktázy, nie syntézu blokiruyapolnostyu cholesterolu v bunke. Preto odnazhdydostignuty expresie LDL-retseptorovprakticheski nezmení. Táto kontseptsiyupodtverzhdaet a kinetický model použitý vdannom štúdii.
Závery tejto štúdie sú založené analýzu naretrospektivnom údajov a mala by byť dostatočne výkonný bytpodtverzhdeny prospektivnymiissledovaniyami.

Literatúra: Cromwell W. C., Ziajka P. E. Vyvolávanie tachyfylaxia u pacientov užívajúcich HMG CoA reductaseinhibitors. / Am J 2000- Cardiol 86: 1123-1127.

Elagina RI

Primenenieingibitorov 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzým A (HMG-CoA) reduktázy (statíny) pre lecheniyagiperholesterinemii výrazne ovplyvniť naprogressirovanie ischemickej choroby srdca (CHD) .Terapiya statínom znižuje množstvo sereznyhserdechno-cievnych príhod, a úmrtnosť obscheysmertnosti ischemickou chorobou srdca , Klinicheskihispytany trvajúce výsledky naznačujú, že dostignutoesnizhenie low density lipoprotein cholesterol (HSLPNP) je dostatočne stabilný a skladuje vtechenie viac ako 5 rokov užívajú tieto lieky. Avšak vklinicheskoy prax u pacientov liečených jeden a rovnaké dávky statínov, s časom často otmechaetsyapostepennoe zvýšenie LDL cholesterolu. Takéto nablyudeniyapytalis vysvetliť porušenie pacient režim lecheniya.Drugoe možné vysvetlenie - tachyfylaxia (zníženie terapeutického účinku sa opakuje vvedeniyahlekarstvennogo prostriedky). Cieľom tohto pracovného yavilosizuchenie LDL dynamika u pacientov poluchayuschihstatiny (atorvastatín, fluvastatín, lovastatín, pravastatín alebo simvastatín), vozmozhnostitahifilaksii pre vyhodnotenie.
Metódy. Pri spätnom byliproanalizirovany výsledky lipidnymspektrom pozorovaní 254 pacientov, ktorí mali dôkazy klipid znižujúce terapii- dostala monoterapiu statinamiv konštantnej dávky 300 dní alebo viac, alebo nie perenosilisereznyh kardiovaskulárnych komplikácií techenieperioda nablyudeniya- nedostala inzulínu, hypoglykemická liečivá, gormonalnoyzamestitelnoy terapia glukokortikoidmi a diuretiká - u, ktorá mala možnosť vyhodnotiť LDL cholesterolu.
U pacientov kazhdogoiz použitím lineárnej regresie strmosť krivky sa vypočíta analizabyl &ldquo-LDL -time&rdquo-, po ktorej boli vypočítané sredniepokazateli naklonenia (mg / dl / týždeň). Pre každú z dozkazhdogo statínov. Pozitívne sklon liniiregressii považovaný za tachyfylaxia kpreparatu.
Výsledky. Najväčšie zníženie cholesterolu LPNPnablyudalos vôbec študovali dávkach 6-8 nedlecheniya. Keď tachyfylaxia bylavyyavlena ďalšej liečby u pacientov liečených dávkami 10ili atorvastatínu 20 mg (LDL cholesterolu nárast bol štatisticky významný v porovnaní s rovnakými dávkami simvastatínu). Pokiaľ by však boli dávky pohľadu rezultatomuvelicheniya užívali dávky atorvastatínu tachyfylaxia porovnaní s ekvipotentné dozamisimvastatina neboli pozorované. Zvyšné vsehotsenennyh statíny v dávkach nespôsobilo tachyfylaxiu.
Takzheprovedeno bol modelovanie kinetiky tachyfylaxia. KinetikaHS LDL pri príjme nemal atorvastatín dvuhfaznyyharakter: po počiatočnom poklese LDL cholesterolu (faza) pozorovali, že hyperbolický (fáza II) povysheniedo dosiahnutie plateau fázy (+ 15% v porovnaní s úrovňami dosiahnutými egonaimenshim) priblizitelno220 neskôr dni najväčšej redukcii.
Uchityvayaprirodu HMG-CoA reduktázy a LDL hyperbolické harakteruvelicheniya vyvinul jediným enzýmom ADEAS egokineticheskaya model, ktorý tochnostyupozvolyaet predpovedať s vysokou hladinou cholesterolu LDL v priemeatorvastatina.
Diskusia. Rôzne stupne zníženie cholesterolu liečby atorvastatínom LPNPpri v závislosti od trvania príjme bolo predtým pozorované. Napríklad, v jednom izissledovany atorvastatínu 80 mg počas 8 týždňov lecheniyavyzyval 55% zníženie hladiny LDL cholesterolu v inej štúdii priprimenenii rovnaký liek v rovnakej dávke 18 mesterapii zníženie bolo 46%.
výsledok Táto štúdia takzheukazyvayut tomto atorvastatínu - eliminácia liečivá polčas sdlitelnym - vyzyvaettahifilaksiyu kým gruppystatinov ďalšie lieky, ktoré majú krátky polčas rozpadu, takimsvoystvom nevlastní. Možné vysvetlenie tohto faktazaklyuchaetsya vnutrikletochnogoholesterinovogo homeostázy prvkov, ktorý je podporovaný úkor dvoch procesov: syntézy cholesterolu vo vnútri bunky iretseptor závislú endocytózou LDL syvorotki.Dokazano, že inhibícia syntézy cholesterolu kľúče fermentakletochnogo - HMG-CoA reduktazy- vedie k aktivácii LDL receptory. V usloviyahpriema dlho drží teleso atorvastatinaproiskhodit predĺženej inaktiváciu HMG-CoA reduktázy chtovedet rýchly nárast expresie LDL-receptorov, endocytózu zvýšenie LDL cholesterolu, a ako dôsledok - ksnizheniyu LDL séra. Ak tomu tak nie je endocytózy pozvolyaetpodderzhat celulárnej homeostázy cholesterolu, razvivaetsyagiperproduktsiya HMG-CoA reduktázy a syntézy cholesterolu aktivnostvnutrikletochnogo izoluje, potreba receptorov, ktoré viažu LDL cholesterolu je znížený a obsah LDL cholesterol v sére vnovuvelichivaetsya. Rovnaký model môže vysvetliť a slabuyutahifilaksiyu (alebo jeho nedostatok) na postepennomnaraschivanii (titrácia) dávky atorvastatínu.
Formulácia zhes malý polčas vyzyvayutkratkovremennoe inhibícia inhibítora HMG-CoA reduktázy, nie syntézu blokiruyapolnostyu cholesterolu v bunke. Preto odnazhdydostignuty expresie LDL-retseptorovprakticheski nezmení. Táto kontseptsiyupodtverzhdaet a kinetický model použitý vdannom štúdii.
Závery tejto štúdie sú založené analýzu naretrospektivnom údajov a mala by byť dostatočne výkonný bytpodtverzhdeny prospektivnymiissledovaniyami.

Literatúra: Cromwell W. C., Ziajka P. E. Vyvolávanie tachyfylaxia u pacientov užívajúcich HMG CoA reductaseinhibitors. / Am J 2000- Cardiol 86: 1123-1127.