Farmakoterapia metabolizmu lipidov: statíny

Terapia Dyslipidémia zahŕňa metódy non-drogovej a cieľové hypolipidemík pre prevenciu aterosklerózy jeho komplikácií. Hlavným cieľom liečby -, aby sa dosiahlo optimálneho výkonu lipidov a lipoproteínov.

Farmakoterapia lipidového metabolizmu je zameraná na zníženie syntézy cholesterolu, zníženie jeho absorpcie z lumen čreva, zvyšuje lipolýzu proces a syntézu HDL. Prostredníctvom normalizáciu metabolizmu lipidov, zahŕňajú: inhibítory 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzým A reduktázy inhibítory (statíny), inhibítory absorpcie cholesterolu v tenkom čreve (ezetimib), sekvestranty žlčových kyselín, kyselina nikotínová (niacín), fibráty.

statíny - základné lieky v liečbe hyperlipidémie. V súčasnej dobe, Rusko zaregistrovaný lovastatín, simvastatín, pravastatín, atorvastatín, fluvastatín, rosuvastatín.

Statiny- inhibítory enzýmu 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzým A reduktázy. Vzhľadom k zníženiu intracelulárnej cholesterolu pečeňové bunky, zvyšuje množstvo LDL receptorov na ich povrchu, ktoré rozpoznajú, viažu a odstrániť LDL cholesterolu z krvného riečiska. Statíny sú priradené k vysokej dávke (40 až 80 mg za deň), inhibovať syntézu VLDL v pečeňových buniek. Ten, ako vieme, sú prekurzory LDL. Okrem toho, že statíny majú pleiotropické vlastnosti majú vplyv na počet procesov, ktoré nesúvisia s ich hypolipidemickej aktivity, najmä pri vysokých dávkach, ktoré znižujú hladinu C-reaktívneho proteínu, inhibujú agregáciu krvných doštičiek a proliferačnej aktivity buniek hladkého svalstva cievnej steny. Predpokladá sa, že tieto účinky sú sprostredkované v dôsledku čiastočnej potlačenia syntézy farnesylpyrofosfátu a geranyl-Gerani pyrofosfátu - látok podieľajúcich sa na aktivačný kaskáde zápalu v cievnej stene. Statíny boli pridelené na začiatku 70. rokov (A. Endo) živné pôdy kultúry hubového mikroorganizmu Penicillium citrinum, Penicillium, Aspergillus brevecompactum terrens. Je to preto, kulttsry posledné dva boli identifikované štrukturálne analógy prvých prírodnými statíny - lovastatín, simvastatín a pravastatín. Fluvastatín - prvý príprav syntetizovaných chemickými prostriedkami, atorvastatín a rosuvastatín, tiež syntetizované. V klinickej praxi, prvý liek schválený pre použitie u pacientov, v roku 1987, bol lovastatín. Statíny sú rozlišované na farmakokinetických vlastnostiach: lipofilitu, absorpcia väzba na plazmatické proteíny, interakcie s cytochrómom, vylučovanie a spôsobov polčasu a ďalších farmakokinetických parametroch. Tak, lovastatín a simvastatín - prekurzor, a to len po prvom prechode pečeňou, získajú vlastnosti účinnej dávkové formy, zatiaľ čo všetky ostatné statíny najprv privádza vo forme aktívneho liečiva.

Dôležitá vlastnosť statínov je považovaný lipofilitu (schopnosť rozpúšťať v prostredí tuku). Najnižšia lipofilitu majú pravastatín a rosuvastatín. To znamená, že pôsobí najmä na úrovni pečeňových buniek a neprenikajú bunkové membrány, ktoré sa skladajú z dvojitej vrstvy lipidov a ďalších orgánov a tkanív. To má pozitívny aspekt, ktorý spočíva v menšiu pravdepodobnosť poškodenia iných bunkových membrán, naprmer svalového tkaniva, ktorá je vlastná iným viac lipofilných statínov. Dôkazom tejto situácie je skutočnosť, že najmenší počet rabdomyolýzy hlásené u pacientov užívajúcich pravastatín.

Pokiaľ ide o základnú enzým dráhy statínov, potom lovastatín, simvastatín a atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom SYRZA4, fluvastatín - cez SYR2S9, rosuvastatínu - P450- pre pravastatínu cesta metabolizácie nie je definovaný (čiastočne sa deje prostredníctvom enzymatického systému, z časti, a to bez účasti).

Polčas rozpadu statínov sa pohybuje v rozmedzí od 1,5 do 3 hodín, s výnimkou poslednej generácie statínov - atorvastatínu a rosuvastatínu, ich polčas je 15 hodín a 20. Statíny sú odvodené prevažne v pečeni a v oveľa menší podiel (od 2 do 20%) - obličkami.

Všeobecne platí, že statíny sú podávané len raz, pri večernom jedle ako syntézu cholesterolu nastane najviac intenzívne v priebehu noci. Dávkovanie statínov a očakávané účinky na lipidový profil sú uvedené v tabuľke. 1.

Prezentované v prípravách tabuľky sú registrované a schválené na použitie v ruskej zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie. V zátvorkách sú obchodnými názvami pôvodného statínu. (Tabuľka prevzaté z ruských odporúčaní "Diagnostika a náprava porúch metabolizmu lipidov v prevencii a liečení aterosklerózy").

príprava	dávky mg	Maximálna akčné týždeň	Priemerná zmena%
			LDL	HDL	TG
Atorvastatín (Lipitor) Lovastatín (Mezakor) Pravastatín (Lipostat) Simvastatín (ZOCOR) Fluvastatín (Lescol) Rosuvastatín (Crestor)	Január 10 krát za deň Január 20 krát za deň 1 až 40 krát za deň 1 až 80 x denne 10 na noc 20 na noc 40 na noc 20 hodín 2 40 hodín 2 10 na noc 20 na noc 40 na noc 5 cez noc 10 na noc 20 na noc 40 na noc 80 na noc 20 na noc 40 na noc 40 hodín 2 80 na noc 10 mg 1 krát za deň 20 mg 1 krát deň 40 mg 1 krát za deň	6 6 6 6 6 6 6 6 12 8 8 8 6 6 6 18-24 18-24 9 4 4-8 4 4 4 4	-39 -43 -50 -60 -21 -27 -31 -32 -40 -22 -32 -34 -26 -30 -38 -41 -47 -22 -24 -35 -36 -46 -52 -55	+6 +9 +6 +5 +5 +6 +5 +2 +10 +7 +2 +12 +10 +12 +8 +9 +8 umiernený zvýšiť +21 +7.7 +9.5 +9.6	-19 -26 -29 -37 -10 -9 -8 -6 -19 -15 -11 -24 -12 -15 -15 -18 -24 umiernený znížiť -25 -19 -23 -26

Liečba odporúčam začať s minimálnou dávkou niektorého z statínov, postupne titráciu na optimálnu, čo umožňuje, aby sa dosiahlo cieľové úrovne LDL cholesterolu. Stanovením maximálna denná dávka statínov zvyčajne uchyľujú u pacientov s ICHS s ťažkou hypercholesterolémiou a prítomnosti iných rizikových faktorov kardiovaskulárnych ochorení. Pri priraďovanie maximálnej dávky statínov by mala pravidelne sledovať činnosť enzýmov ALT a AST a kreatínfosfokinázy (CPK) z vysokej pravdepodobnosti vedľajších účinkov vyskytujúcich sa zhoršenú funkciu pečene, myopatia, rabdomyolýzy zriedka.

Statíny znižuje hladinu LDL cholesterolu o 20-60%, triglyceridy o 8-15% a zvyšujú hladinu HDL cholesterolu o 5-15%. Dlhodobé užívanie statínov (aspoň 5 rokov) znižuje výskyt úmrtia na ischemickej choroby srdca a iné kardiovaskulárne 25-40%. Bolo presvedčivo preukázaná v multicentrickej, medzinárodnej, randomizovanej klinickej štúdie, ako 4S, WOSCOPS, starať, lipid, AF / Tex CAPS, HPS.

Nedávna štúdia HPS (Heart Protection Study) je známy ako štúdie Cambridgeskej simvastatínu a antioxidačných vitamínov v 20,536 pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo s vysokým rizikom jej vývoja. To bolo pravdepodobne najväčší skúšobnej statínov v posledných rokoch, ukazujú, že použitie simvastatínu 40 mg znižuje výskyt ICHS je 24% bez ohľadu na počiatočné hladiny LDL cholesterolu v krvi, veku, pohlavia pacientov, prítomnosť alebo neprítomnosť hypertenzie, diabetes. Tiež to znižuje úmrtnosť od všetkých iných príčin o 13% (v poslednom uvedenom skutočnosti odmietnutie existoval predsudok, že statíny môžu zvýšiť frekvenciu úmrtia z iných príčin, najmä rakoviny). Zároveň je príjemcom antioxidačných vitamínov v štúdii HPS nemal žiadny vplyv na vývoj nových epizód kardiovaskulárnych komplikácií. Bolo to potom, čo štúdie HPS objavil veľký záujem o štúdium pleiotropické vlastnosti statínov, pretože výsledky by nebolo možné vysvetliť iba ich vplyvu na zníženie hladiny tukov. Ale hlavným výsledkom tejto i predchádzajúcich štúdií bola tvorba statíny cieľového konceptu úplne všetkých pacientov, ktorí trpia ischemickou chorobou srdca, a to bez ohľadu na východiskovú úrovne LDL cholesterolu. Neskôr bol organizovaný randomizovanej medzinárodné štúdie na agresívne (intenzívny) hypolipidemickej terapii, ktorej cieľom bolo potvrdiť alebo vyvrátiť hypotézu, podľa ktorého údajné - čím nižšia je hladina LDL cholesterolu, nižší výskyt kardiovaskulárnych komplikácií bude dodržiavať tieto pacienti. V súčasnej dobe sme dokončili a podrobná analýza týchto štúdií v tomto smere, ako obrátenie, to dokazujú-TIMI 22, TNT, od A do Z, čo je ideálne. Ich podstata spočíva v tom, že najvyššia dávka (80 mg), najsilnejší hypolipidemickej liek atorvastatínu bol porovnávaný buď s ďalším liečivom, zvyčajne so statínom, je vymenovaný v obvyklej terapeutickej dávke (20 až 40 mg), alebo atorvastatín pri nízkej dávke - 10 mg ( TNT). V štúdii A až Z boli porovnané v dávke simvastatín 80 mg a 40 a v IIDEAL štúdii - atorvastatín 80 mg simvastatínu 40 mg. Tieto štúdie jasne preukázali, že intenzívne terapia po dlhú dobu je sprevádzaný spolu s výraznejším poklesom LDL cholesterolu (až 1,7-2,0 mmol / l) pri frekvencii opakovaných príhod spojených s ochorením koronárnych tepien alebo iných cievnych ochorení. Percento zníženia v rozmedzí od 11 do 24, bol štatisticky významný, čo umožnilo americkej odborníkmi Národného vzdelávací program (NCEP) k úprave cieľových úrovní LDL-cholesterolu u pacientov s veľmi vysokým rizikom koronárnych a cievnych komplikácií, a to k zníženiu hladiny LDL-cholesterolu na 1,7 -2,0 mmol / l. Avšak, takéto odporúčania sú vyrobené s ohľadom na ďalšie kategórie riziká a cieľových úrovní LDL cholesterolu u všetkých ostatných kategóriách pacientov zostala nezmenená. V Európe, rovnako ako v Rusku, nové ciele a nový krok stupňovanie pacientov s veľmi vysokým rizikom zatiaľ nenadobudol. Pravdepodobne sa jedná o blízkej budúcnosti. Podávanie statínov vysokých dávok v širokom spektre ľudí a bráni faktory, ako je vyšší výskyt nežiaducich účinkov a v neposlednom rade aj vysoké náklady na jednotke intenzívnej starostlivosti. Avšak, výskum na jednotke intenzívnej starostlivosti ukázali výhody vysokých dávok statínov u pacientov s vysokým rizikom. Najmä pri použití ZMENA štúdie atorvastatínu demonštruje možnosť regresie aterómu na koronárne cievy podľa IVUS. Zaujímavá je tiež skutočnosť, že vysoko na základnej liečbou s atorvastatínom významne znížila hladinu vysoko špecifické C-reaktívny proteín, hlavný marker zápalu. Tá okolnosť odôvodňuje podávaní vysokých dávok atorvastatínu u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom, pričom pozorované zhoršenie zápalu koronárnych tepien.

Statíny aj pri vysokých dávkach je dobre znášaný, ale ich technika môže rovozhdatsya bolesti brucha, nadúvanie, zápcha, bolesti a slabosť vo svaloch. V 0,5-1,5% pacientov môže zvýšiť aktivitu pečeňových enzýmov. V prípade, že množstvo aspoň jedného z uvedených enzýmov v dvoch po sebe nasledujúcich meraní väčší ako 3 ULN, prevrátený liek. Viac mierne zvýšenie aktivity enzýmu je dostatočne obmedziť zníženie dávky. Typicky, na krátku dobu sa aktivita enzýmu sa vráti na normálnu hodnoty, a rovnaká liečba pokračuje v dávke lieku v akejkoľvek inej, "mäkká "statínu (pravastatín, fluvastatín). V 0,1-0,5% pacientov s možnými príznakmi myopatie (bolesti a slabosť svalov, zvýšené hladiny CK na viac ako 5-násobok hornej hranice normálneho laboratória). Najnebezpečnejšie komplikácií - rabdomyolýza alebo svalov, poruchy blokovanie renálnych tubuloch, čo je sprevádzané zvýšením hladín CK viac ako 10-krát, a tmavé moču v dôsledku myoglobinúrie. Ak myopatia a rabdomyolýza statín liečba musí byť okamžite prerušená. V prípade renálnej insuficiencie a aplikovať mimotelové purifikačných metód krv - plazmaferéza a / alebo hemodialýzu. Rabdomyolýza dochádza častejšie, ak sú statíny v kombinácii s inými liekmi metabolizovaných P systémom cytochrómu450 a jeho izoforiem. Tieto lieky zahŕňajú fibráty predovšetkým, cytostatiká, antibiotiká (makrolidy). Ak je to potrebné na vykonanie kombinovanej terapie (napr. Potom, čo srdce alebo transplantácii obličiek), pacienti by mali byť pravidelne monitorovaná cardiologists a monitor, na uvedené enzýmy aspoň 1 krát za mesiac.

Avšak, aj napriek vymenovanie statíny, a to aj vo vysokých dávkach, v 60-65% pacientov rozvoju kardiovaskulárnych komplikácií. Táto skutočnosť vzniesol otázku nájsť iné prístupy, ktoré by umožnili ešte väčšia miera k zníženiu ich riziká.

Kukharchuk VV

Lipidov liečivá znižujúce

Delež v družabnih omrežjih: