Hematológie, infúzne roztoky s vlastnosťami kislorodnotransportnymi

V klinickej praxi je použitie krvného nahrádzajúce osoboemesto trvá prostrediach gazotransportnymisvoystvami prípade, že obeť je vhodnejšie transfúzie krovezameschayuschegosostava, nie krv. V zdravotníckych zariadeniach ezhegodnogospitaliziruyutsya státisíce obetí traumy iného poškodenia, u ktorých je vyžadovaná liečba perelivanieiskusstvennyh náhradiek. Dramaticky zvýšil donorskoykrovi deficit, možnosť šírenia krvných infekcií, eliminovať potrebu stanovenia krvný a Rh faktor, možnosť vytvorenia priemyselnej výroby a umelých krvných náhrad dlitelnogohraneniya určuje znachimostproblemy navrhnúť a vytvoriť médiá krvou striedanie. V nastoyascheevremya nemocníc na celom svete minú transfúznej kroviokolo 5 miliárd. Dolárov ročne. Predpokladá sa, že táto suma vozrastetvdvoe pokiaľ nie sú úplné vyvinuté, shirokodostupnyei v bezpečí pred infekciou krvi nahrádzajúci prostriedky. Akékoľvek katastrofyi vojenské konflikty sú spojené s prudkým nárastom potrebnosteyv krvi a substitúciou prostredí, takže peredovyestrany svet sa vyvíjajú umelé nosného plynu.

Ako je znázornené otechestvennayai zahraničnej praxe, multifunkčných akčné krvných náhrad "umelá krv" - nájdete nasledujúce klinické primeneniepri:

Akútne krvácanie (traumatické, hemoragickej, popáleniny a infekčné a toxické rázmi), traumatické mozgovoytravme;
* Poruchy periférneho prekrvenia a mikrocirkulácie, zmeny metabolizmu tkaniva a výmeny plynov (hnisavých septických stavov, cievna mozgová príhoda, tuk embólia);
* Ochrana darcov (stabilizácia donorai príjemcu);
* Použitie pri srdci pľúc stroja.

Existujú dva hlavné napravleniyasozdaniya umelé náhrady pre nosný plyn-primeneniyav experimentálne biológii a medicíne. Prvý z nich - na základe ispolzovaniyaprirodnyh kislorodoperenosyaschih bielkovín - väčšinou modifitsirovannogogemoglobina červených krviniek - prešli dlhú cestu budúceho vývoja a až teraz dosiahol klinickej ispytaniy.V prvé takéto lieky by mali poskytnúť level pre prepravu plynu čerstvo odobratej krvi v akútnej strata krvi periodposle po dobu nie menej ako 10 20 hodín, nemajú povrezhdayuschegodeystviya na tele, majú dostatočne dlhú životnosť (2-3 rokov). K dnešnému dňu tieto požiadavky priblizhayutsyasleduyuschie lieky na báze modifikovaného gemoblobina: polyhemoglobin vyvinuté "Northfield Leboretoriz" (USA), ktorý už pristupilik tvorbu vo veľkom meradle výroby modifikovaného hemoglobínu, vyvinutý "Bekster" (USA), a ktoré už boli schválené FDA pre klinicheskihispytaniy- modifikovaného hemoglobínu "Gemoksan", Razrabotannyyv Výskumný ústav transfúznej hematológie výskumného centra, posledná fáza eksperimentalnogoizucheniya a biologické testy, rovnako ako droga "Gelenpol"Vyvinutý v spolupráci s RAS IVS RosNIIGiT.

Proces vytvárania preparatovna modifikovaného hemoglobínu založené na izoláciu gemoglobinaiz krvných erytrocytov nasleduje viacstupňový himicheskoymodifikatsiey produkovať modifikovaný hemoglobín videgotovoy dávkovači formy vo forme roztokov, a v liofilizirovannomsostoyanii.

Prvým krokom je izolácia modifitsirovannogogemoglobina získanie hemoglobínu z darcovského krovi.Protsess uvoľňovanie hemoglobínu z červených krviniek by mal byť organizovantakim, že nemá vplyv na molekuly hemoglobínu, ktorý je schopný viesť ku konformační zmene, a v dôsledku toho k poklesu vo funkčnej polnotsennosti- inak privoditk tvorbe methemoglobínu a po ďalšej chemickej modifikatsiistabilnost molekula znižuje. Výsledkom je, že v krvnom obehu protsessetsirkulyatsii zvýšenie metformy ksuschestvennomu spôsobuje zníženie prepravu plynu charakteristík. Vmestes hemoglobín musí byť purifikovaný z vnutrieritrotsitarnyh komponentov a stromálnych kontaminantov a ďalších zložiek membrán červených krviniek, ktoré sú náplne pre ďalšie modifikácie a mogutvyzvat nežiaducich vedľajších účinkov pri podaní krovenosnoeruslo. Toto je dosiahnuté starostlivým pranie eritrotsitarnoymassy plazmových proteínov a červených krviniek hemolýzy spojených podmienok, ktoré vedú k minimálnemu zničeniu ich membrány. Tak kontsentratsiyagemoglobina v konečnom roztoku by mala byť taká vysoká, ako v rozmedzí od 10 do 20 g / l, ktorá je daná tým, ako proces dalneysheymodifikatsii proteínu a prevedením potrebnú kontrolu testovdlya posúdiť hemoglobín.
Ďalším spôsobom, ako dosiahnuť cieľ, ktorý sa používa pri niektorých spoločností je pri používaní modifikovanej hemoglobínové zvierat itakzhe študovaných ako možnú alternatívu k výmene krvi. To privlekatelnodlya výskumníkov, pretože takmer nelimitiruemoy dodávky surovín, ale potenciálne patogény, v tomto prípade menej zistiteľné, v porovnaní s ľudskou krvou. Okrem tejto neobhodimootmetit, že náhrada krvi založený na krvi zvierat, a môžu vytvárať imunitnú odpoveď a majú svoje obmedzenia v čistení metodahego.

Prvé klinické ispytaniyapokazali možnosť použitia liekov naosnove hemoglobínu extrahované z ľudskej krvi. Avšak, vážne problémy zostávajú nevyriešené. Jedná sa predovšetkým pri použití modifikovanej pobochnyereaktsii hemoglobín. Ako odborníci schitayutnekotorye tieto vedľajšie účinky spojené s oboma primesyamiv hemoglobínu prípravkov, ako aj skutočnosť, že hemoglobín yavlyaetsyasilnym spojív endotoxínov. Po FDA (Food and Drug Administration - ktorý riadi zafarmpreparatami organizácia v Spojených štátoch), bol veľmi dôkladný zoznam požiadaviek, ktoré musia byť splnené za účelom získania povolenia pre dalneyshieklinicheskie výskumu v tejto oblasti sa počet firiem, modifikovaný polypropylén zanimayuschihsyaprodvizheniem hemoglobín dramaticky klesla. Tmavé Menej najbližšie problému vytvárania "iskusstvennoykrovi" na báze modifikovaného hemoglobínu u týchto spoločností:"Somatogen" (USA), pri príprave rekombinantného hemoglobínu titulku "Somatogen"Ktorý absolvoval z klinických štúdií a firma"Baxter"Povrchové úpravy fáze štúdie preparatomDCLHb (diaspirinu zosieťovaný hemoglodin).

Druhý smer osnovoykotorogo sú syntetické - organické perfluoro Connection- podstatne odlišné od prvého, pretože v tomto napravleniine vyžaduje odber krvi pre získanie eritrotsitovs následné uvoľňovanie hemoglobínu. "umelá krv"Získané perftororganicheskih emulzií sa prirodnyhkomponentov, a používa sa ako surovina zlúčeninu poluchaemyehimicheskim. Tento smer, podľa niektorých odborníkov, je schodnejšou, takže sme to napravleniebolee detail uvažovať.

Otvorenie perftororganicheskihsoedineny (PFOS) nechá priblížiť nekonvenčné plynárenských médiá spôsob ksozdaniyu vhodný pre lekárske biologicheskogoprimeneniya [1-2-4-5-6]. Schopnosť rozpúšťať veľké kolichestvogazov a chemická inertnosť PFOS viedol prvý Gollan F. iClark L. v roku 1966 na myšlienke použitia perftororganicheskihsoedineny ako perfúzie média pre prívodné serdtsakislorodom.

Na konci 70. rokov yaponskayafirma "Green Cross Corporation" Vydal prvú kommercheskiypreparat "umelá krv" emulzia na báze perftorsoedineniydlya klinickej štúdii s názvom "Flyuozol-ANO 20%", By klinicheskomuispolzovaniyu lieky na báze perfluórovaných emulsiyotnosilis s opatrnosťou, aj keď jeden zo zakladateľov "Flyuozol-DA20%" Profesor Naito R. najprv zažiť to na vlastné oči. Tie sú spôsobené somneniyabyli. povedal prvý prípravy Japanese "Flyuozol-ANO 20%"Používa sa na klinike v roku 1978, mala rad závažných nedostatkov, a to: polydisperzní charakteru emulzií, ktorá ovplyvňuje mikrotsirkulyatsiyukrovi- vysokú reaktivitu, ktorá sa prejavuje na aktiváciu sistemykomplementa- zlé stabilite emulzie počas jeho skladovania. Situatsiyasuschestvennym zmenilo, keď americký issledovatelyamibyli odstránené niektoré príčiny nestability emulsiyu novovytvorenej úplne fluórovaných uhľovodíkov prípravu "oxigent", Poluchivshiyodobrenie pre klinické skúšky u FDA, ale ktorý mal, rovnako ako "Flyuozol-ANO 20%", Polydisperzní charakter raspredeleniyachastits emulzie a nejakú reaktivitu.

V našej krajine, blagodaryausiliyam akademik I.L.Knunyantsa - zakladateľ národnej shkolyftororganiki, práca v tejto oblasti boli vykonané od začiatku 70. rokov godovv St. Petersburg Ústavu hematológie a krvnej transfúzie Ústredné Ústav hematológie a krvnej transfúzie. Ale naiboleeintensivnye štúdie boli vykonané v Ústave experimentálnej teoreticheskoyi biofyziky Ruskej akadémie vied pod rukovodstvomprofessora FF Beloyartsev kde vznikol prvý otechestvennyypreparat - "Perftoran" - na báze perfluórovaných uhľovodíkov emulzií dlyaklinicheskogo aplikácie [8-9-10-11-12-13]. Kým chtoprogress výskumu "umelá krv" Je dostatochnobystro a klinické štúdie perfluórovaných emulziou sa rozširuje, stále existujú niektoré nevyriešené problémy.

Niet pochýb o tom, že názov "iskusstvennayakrov" musia byť zaradené do úvodzoviek, pretože emulzie osnoveperftoruglerodov, rovnako ako modifikovaný hemoglobín, v polnoymere neposkytujú všetky prirodzené funkcie krvi. Perftoruglerodnyeemulsii viac vhodne byť považovaná za funkciu plazmy sgazotransportnoy ako dočasná náhrada za čiastočné naturalnoykrovi udržať plyn dopravný objem tsirkuliruyuscheykrovi, onkotického a osmotického tlaku, pH, a fyziologických parametrov nekotoryhdrugih krvácanie, hirurgicheskihvmeshatelstvah a orgánové perfúzie. V týchto prípadoch nie je kompatibilita neobhodimostiopredelyat skupina a infekcie, ktorá sposobstvuetprimeneniyu fluórovaných uhľovodíky emulzia bez meškania v akejkoľvek ekstremalnyhusloviyah. Súčasne možné podstatné úspory z darcu krvi chirurgii, najmä pokiaľ ide o umelú krovoobrascheniem.Sozdanie na báze fluórovaných uhľovodíkov emulzie perfúzie sredpozvolit zriaďovateľom banky je teraz obmedzený neprítomnosťou funkcie kryštaloidnej riešenie pre dopravu plynu. Primeneniezhe erytrocytov v odbore je sťažené ich hemolýzou vsledstviemehanicheskogo vplyvom peristaltické čerpadlá, filtre, okysličovania, čo vedie k tvorbe konglomerátov postepennoblokiruyuschih mikrocirkulácie v orgánoch. Fluórované uhľovodíky emulsiimogut užitočné pri liečbe rôznych foriem anémie, anaerobnyhinfektsiyah ako je tetanu, kde je to potrebné funktsiitransporta O2 zotavenie. V prípade čiastočnej oklúzie na krvný sosudovili kraniocerebrálne traumu s vývojom mozgového edému, malyyrazmer emulzné častice umožňujú im preniknúť tkanív a dodať ishemizirovannyeuchastki O2.

Štúdia na nedávnom letpokazyvayut, ktoré sú chemicky inertné perfluorocompounds okazyvatneposredstvennoe vplyv na biologické systémy, a to nie je by mohol byť vysvetlený len technické inštruktáže schopnosťou PFC transportirovatgazy [14-15]. Je známe, že PFOS fosfolipidam- majú afinitu k základných zložiek bunkových membrán [16]. Táto predpolagaetvozmozhnost PFOS hydrofóbna interakcie s membránou, s posleduyuschimikonformatsionnymi ich zmenách [17]. Vplyv perfluorované uhľovodíky, skôr preukázané v pokusoch na dvojvrstvy lipidnyhmembran izolovaných mitochondriách [14-15], erytrocyty [18] imikrosom [19] ukazuje, že to.

Emulzia je PFOC slozhnoymnogoparametrovoy systém, ktorého vlastnosti závisí od jeho komponentov.Tak, napr., Stabilizátor fluórované uhľovodíky - Proxanol mozhetsam zlepšenie mikrocirkulácie, zvýšenie prietoku krvi [20], a tiež komunikovať s hydrofóbna časti membrannyhbelkov [17]. Okrem toho skúšky vykonané fragmentahmiokarda odhalili schopnosť proxanol reverzibilne inhibujú kaltsievyytok [21]. Myocardiocytes vápnikové kanály sú známe úlohu igrayutklyuchevuyu v útoku. Kaltsievogogomeostaza ireverzibilné poškodenia je chápať ako ústredný patogenetické odkaz ischémie a reperfúzneho poškodenia srdca [22].

Schopnosť 20% rozpusteného O2 perftoruglerodnoyemulsiey v porovnaní so zemným krvi nedostatochnovelika. Tak, 2 g hemoglobínu môže pripojiť maximálne 1,38ml O2, 1 g železa pridáva 300 ml O2 ak sú vytvorené zakisnoezhelezo [23]. Hlavným rysom chemického hemoglobínu sostoitv schopnosť pripojenia a odštiepenia O2 vo veľmi úzkom diapazoneperepadov tlak plynu v prostredí (v poriadku 0 až 100 mm Hg. Art.). Ak je kapacita kyslíka v krvi, ktorá sa rovná 18% obj. Kyslíka obsahuje jeden litrkrovi veľa, pretože obsahuje vzduch odinlitr. Preto, vzhľadom k hemoglobínu, ako by vozdushnayasreda "tolerované" Požitie tkaniva [23]. Avšak reakcie rýchlosť rozpúšťanie a uvoľňovanie O2 v perftoruglerodahv niekoľkokrát vyššia. než hemoglobín: tento proces PFOS zavershaetsyaza 14-26 ms, zatiaľ čo hemoglobínu pri pH = 6,8, teplota 25 ° C vtechenie 200-250 ms. Doba rozpúšťanie a uvoľňovanie CO2 perftoruglerodahtakzhe malá v porovnaní s hemoglobínom a činí 8,5 msek.Krayne vysokou rýchlosťou rozpúšťania a uvoľňovanie plynov yavlyayutsyaosnovnym stavu, pre použitie ako perfluorované uhľovodíky "iskusstvennoykrovi" [24]. , To znamená, že fluórovaných uhľovodíky emulzia s koncentráciou PFOS asi 10% (alebo 20%), majú kapacitu kyslíka (na pO2 - .. 760 mm Hg v) len 7%, čo je takmer 2,5 krát menšia než emkostpo krvi O2. , Ale napriek tomu, prispievajú emulzie PFOS v nalichiisubmikronnyh perfluórovaných uhľovodíkov častíc (tabuľka 1) v stave rovnováhy krovotokeskazyvaetsya plynu krv tkaniva uvelichivayaobschy kyslík hmotnostný tok vstupujúce z krvi do tkanív a uglekislogogaza v opačnom smere. To je spôsobené skutočnosťou, že skorostotdachi a spájanie O2 a CO2 častíc PFOS nie sú faktory obmedzujúce prepravu plynov. Malé objemy emulzie infúzii malú kapacitu O2 nemôže poskytnúť skutočnú uvelicheniekislorodnoy kapacitu krvi. Úplnejší extrakcia O2 z eritrotsitnogogemoglobina PFOS v prítomnosti častíc za rovnakých podmienok, je potrebné dodanie môže byť dosiahnutý, pravdepodobne v dôsledku zvýšenej difúziu v tkanive. Správnosť tohto zvýšenia predpolozheniyagovorit relatívneho podielu spotreby O2 [25].

Tabuľka 1. Rozmery submikronyhchastits 10ob.% (20%) fluórované uhľovodíky emulzie.

Údaje naznačujú, Úloha opolozhitelnoy emulzie PFOS elučné transporteee CO2 z tkanív a pľúc boli získané v [26]. Tak bolo zistené, chtopri podávané malé dávky emulzie PFOS celkom soderzhanieSO2 vo venóznej krvi pokusných zvierat bola signifikantne bolshepo v porovnaní s kontrolami. Bolo zistené, že absolútna kolichestvorastvorennogo CO2 PFOS častice (mmol / l) pri vhodnom krvi rSO2venoznoy 3 rády nižšia danej hodnoty summarnoyuglekisloty. Z tohto dôvodu, je rozdiel v celkový obsah uglekislotymezhdu testovaných a kontrolných zvierat nie je možné vysvetliť rozpustnosť prostoypovyshennoy CO2, ale môže byť pripisovaná prítomnosti v jeho uskorennoydiffuzii nosiči. Dannogofenomena hlavnou príčinou je zmena celkového prenosu hmoty plynu krovi.Pri prakticky rovnaké hodnoty zodpovedajúce koeffitsientovdiffuzii O2 a CO2 v fluórovaných uhľovodíkov a vody diffuziiKroga konštánt (Kd) pre tieto plyny perftororganicheskih fáza je oveľa väčšia, než vo vode. Výpočty ukazujú, že Kd pre O2 perftorbutilaminesostavlyaet 4,4.10-4smz O2 / cm / min / bar, ktorý je oveľa dlhší znacheniyaKd vo vodnom prostredí - 5,3.10-5 cm3 O2 / cm / min / atm.

Základom prepravy plynu v perftoruglerodnoyemulsii "Perftoran"Vyvinutý Ústavu experimentálnej biofyziky teoreticheskoyi sa perfluordekalin (PFD) a perftormetitsiklogeksilpiperidin (PFMCP) v pomere 2: 1, z hľadiska výberu je rozhodujúci PFOS sposobnostperftoruglerodov udržiavané v dispergovania stave a bystrovyvoditsya vylučovaný. Tak, PPD - pravda cyklický fluórovanými uhľovodíkmi a ktoré majú cyklickej štruktúru v molekule podporuje PFD uskorennomuvyvedeniyu z tela (do 1 mesiaca). Avšak, PFD nie je daetstabilnye emulzie pomocou proxanol, takže sme museli dobavitnovy fluórovanými uhľovodíkmi PFMCP - druhá generácia. PFMCP má štruktúru dvetsiklicheskie, a atóm dusíka skupiny CF3 - heteroatómami imennoprisutstvie dusíka a skupiny CF3 umožňuje poluchatna PFMCP dostatočne stabilné emulzie. Použitie PFD kompozitsiiPFMTsP a znižuje počet PFMCP v "Perftoran"(Emulzia PFD / PFMCP) 3 krát bez významnej ohrozenia stability, pokiaľ ide o šrafovanie.

Štúdie ukázali, chtoposle masívne straty krvi (obsah Hb 5-8 g / dl) u potkanov vyzvannoyzaborom krvi z krčnej žily a uhradená emulzie PFD / PFMCP (65 až 85 ml / kg) alebo roztok proteín-soli (65-90 ml / kg ) soderzhaschimsolevuyu zloženie a 3% albumín, preimuschestvennoperftoruglerodnoy emulzie je pozorovaná v počte preživších zvierat. Prietom v oboch skupinách v priebehu podávania emulzie a kontrolnogorastvora čiastkového ďalší odber krvi sa uskutoční, čím urovenHb na 1-2 g / l. Zvieratá pri vložení uvedeného Rastvorova potom dýchať kyslíka (PO2 - 500 mm Hg ..). V opytnoygruppe 30 potkanov dostala nahradiť straty krvi emulsiyuPFOS, 9 zvieratá prežili. V kontrolnej skupine 20 krýs zhivotnyepogibli všetky počas prvých 3 hodín., A 8 krýs zomrelo na konci periodavvedeniya výrazné anémia a hypoxia. V experimentálnej gruppe21 potkanov zomrel v období od 8 do 12 hodín., Smrť zvierat bol obuslovlenaostrym anémia v dôsledku masívnej straty krvi a nastupivsheycherez 5-6 h. Po podaní emulzie posttransfuzionnoygipovolemii výrazný, ako o tom svedčí extrémne nízkych číslach TsVD.Takim, masívne krvácanie u potkanov môže čiastočne kompensirovatsyavvedeniem emulzia PFD / PFMCP, označujúci schopnosť realizovať funkcie prenosu perftoruglerodnoyemulsii plynu, ktorý podtverzhdenoi klinických skúšok.

Úloha fluórované uhľovodíky emulsiyv dodávky kyslíka je zanedbateľná v porovnaní s červených krviniek (tabuľka 2). Avšak, počas ischémia porcie kapiláry stanovitsyatrudnoprohodimymi pre erytrocytov (kŕče, edém). Preto usloviyahznachitelnogo znížiť počet erytrocytov (pre veľké krvácanie) úlohu PFOC emulzia pri preprave fyzikálne rozpusteného kislorodavozrastaet. V prítomnosti fluórovaných uhľovodíkov emulzných častíc proiskhoditusilenie extrakciu kyslíka z krvi. Zvýšenie massoperenosakisloroda vďaka zvýšenej difúziu v dôsledku viac vysokoykonstantoy Krogh difúzie kyslíka v porovnaní s PFOS otáčania média. Ďalej PFOS sa hromadí v cievnom endotelu, môže urýchliť transport kyslíka cez difúzny odpor bariéry, ktoré je 500 krát vyššia ako v plazme.
Vzhľadom k submikrónovej častice veľkosti (0,03 až 0,08 mm) emulsiiPFOS schopné preniknúť hlboko do ischemickej okysličenie tkanív obespechivayahoroshuyu všetky časti tkaniny, pretože častice preniknú emulsiilegko všade tam, kde nemôže preniknúť do červených krviniek, razmerykotorogo 50-70 krát viac. To všetko zvyšuje užitočný prenos ploschadkapillyarnogo hmotnostnej a zabezpečuje prívod ochudobneného o kyslík, uchastkovtkani sa cievach a zlý krvný obeh.

Tabuľka 2. Niektoré pokazateligazoperenosa a rozpúšťanie kyslíka v / v 10ob.% (20%) PFOC emulzie v dávke 10 ml / kg.

Nemenej dôležitá cirkulácia imeetvremya úplne fluórovaných uhľovodíkov emulzie v krvi, ktorá je nám známe, nie je väčšia ako tri dni. Trvanie v závislosti na disperzie častíc, povrchovo aktivnogoveschestva pokrývajúci objem PFOS zavedený emulzie a vidazhivotnogo. Hodnota fluórované uhľovodíky emulzie krovezamenitelyav ako do značnej miery určuje trvania tsirkulyatsiiemulsii v krvnom riečisku. proxanol vylučovanie obdobie - povrchovo aktívna látka aktivnogoveschestva - emulgátor PFOS častice - z tela dostatočne bystryyprotsess (2-4 hod.), po ktorom sa zložení dispergovaných častíc fázových fluorované uhľovodíky zamenyaetsyana povrchových proteínov v krvi a fosfolipidyplazmy. Polčas rozpadu emulzie z obehu sostavlyaetokolo 24 hodín. Väčšina fluorované uhľovodíky legkies výstup cez vydychovanom vzduchu, a menej času je zachytený makrofagamipecheni a sleziny. Rýchlosť vylučovania perfluorokarbonů orgánové tkaniva závisí od tlaku a kritické pár PFOS temperaturyrastvoreniya v hexáne. To znamená, že celkový telesný klírens perftororganicheskihsoedineny predstavený v emulzii PFD / PFMCP po 50-60% náhradu krvi zvierat je 18-24 mesiacov.

Všetci výskumní pracovníci, izuchavshieharakter distribúcia PFOS, dohodnúť sa na dočasnom počtu kumulyatsiibolshogo z perfluorokarbonů prvkov mononuklearnyhfagotsitov systém, spoločné sociálne zariadenie v takmer všetkých orgánoch a tkanyahorganizma. Vzhľadom k tomu, odstránenie PFOS z tela, na mieste perftoruglerodnyhgranulem [27], je kompletná regenerácia zvyškového parenchýmu elementovbez sklerózy.

Bezpečnostné štúdie emulsiitipa "Perftoran" zistené, že stredná smrteľná dávka LD 50 sostavlyaet130 ml / kg alebo 35,3 g / kg. Pre porovnanie, priemerná letálna dozashiroko používa v klinickej liek - reopoliglyukina sostavlyaet15,3 g / kg.

Video: Riešenie

Patologické issledovaniyaorganov a tkaniva po podaní emulzie PFD / PFMCP s gistologoanatomicheskim a gistoenzimaticheskim cytochemickými analýza neodhalila žiadne zmeny priznakovnekroticheskih, javy nádorového bujnenia a rosta.Po dátových morfologické štúdie, po 8 mesiacoch. Nie je vyyavlyayutsyapriznaki fluórované uhľovodíky obsah v pečeni, kostná dreň, slezina a ďalšie orgány. Výsledky štúdie týkajúce sa akcie vozmozhnomukantserogennomu jednoznačne potvrdili neprítomnosť karcinogenity emulzia PFD / PFMCP ("Perftoran").

Založené doklinicheskihi klinickej štúdie v súčasnej dobe v Rusku razreshenoshirokoe klinickom užívanie drogy "Perftoran" kachestveplazmozamenitelya v plynnej transportnej funkcii ako protivoshokovoei antiischemické činidlo.

V posledných rokoch, nové aktivizirovalsyapoisk PFC. Jedným z hlavných úloh postavlennyhhimikam, je syntéza fluórovaných uhľovodíkov, stabilné a bystrovyvodyaschihsyaiz organizmu schopného RTG kontrastné. Jeden takihpreparatov - emulzia "oxigent"Ktorý vytvoril amerikanskoyfirmoy "spojenectvo" a nechá komisie FDA (USA), kým tolkodlya klinických štúdiách. emulzie "oxigent" Skladá sa z novogoperftorugleroda - perfluoroktylbromid (PFOB). Tento lineárny perftorsoedinenies pripojené brómu, čo umožňuje vytvárať rentgenokontrastnyeemulsii používa nielen ako gazoperenosyaschih prostredia, ale aj ako diagnostické činidlá. Perftoroktilbromidaochen polčas je malý a je približne 4 dni. emulzie "oxigent"dostatočne koncentrovaný: 31 do asi 52% - obsah PFOB, ktorý umožňuje to, aby sa rozpustila v 17 až 27% objemových kyslíka vyazkaya- 25-30,6 cP, sterilizuje sa v autokláve pri teplote 121 ° C a vaječného žĺtka stabiliziruyuschayasyafosfolipidami [1] ...

Ďalší US emulzie"adamantanu" (20 obj.%) So pozostáva z perftormetiladamantana emulgirovanafosfolipidami a vaječného žĺtka. Viskozita je asi 3 Pa.s, emulzie je stabilný pri sterilizácii teplom a udržuje stabilnostpri + 4 ° C po dobu 1 roka, kedy sa teplota zvyšuje hraneniya- niekoľko mesiacov. LD50 hodnoty 138 ml / kg. Ako ukazyvaetavtor [29], možno uložiť bez zmrazovania, vysokú reologicheskiesvoystva a neprítomnosti aktivácia zlepšenie kvality svidetelstvuyutob systému komplementu v porovnaní s emulziou z iných prostriedkov (na základe výsledkov klinických skúšok, nie je známe).

K emulzií ďalšie a klassaotnosyatsya novovybudovaných ruský mnogokompanentnye (3, 4-zložka PFOS), emulzie ("Ftoran-MK","Ftoran-RK") A zahustenie nízke emulzie ("Ftoran-5", "2,5-Ftoran"), Sme vytvorili vo výskumnom laboratóriu biologicheskogoi fyzikálno-chemické štúdie PFOS perfluoroktylbromid, perftermetiltsiklogeksilpiperidina, perfluordekalin a perftorbutilamina (v rôznych pomeroch), emulgovaného proxanol-268 až 0,03-0,07mkm priemernú veľkosť častíc, s maximálnym priemerom nie ako 0,4 mikrónov. Razrabotannyeemulsii je krovozameschayuschimi a RTG kontrastné činidlá, rovnako ako perfúznej a konzervačné prostredie Okrem toho môžu byť použité v ultrazvukovej počítačová tomografia a kachestvediagnosticheskih médiách.

Je známe, že vlastnosti sú do značnej miery určuje perftoruglerodnyhemulsy emulgátorov. Tak, v našom variantahsozdaniya emulznej Proxanol používané ako povrchovo aktívne činidlá aktivnogoveschestva. Emulzia stabilizovanej proxanol zachovať vlastnosti mnogiepolozhitelnye proxanol. Tieto emulzia melkodispersnyi viac homogénna ako emulzie fosfolipidov. Študovať fosfolipidnyeemulgatory (základ zámorské úplne fluórovaných uhľovodíkov prípravkov) vsostave fluórované uhľovodíky emulzií, sme dospeli k záveru, že perftoruglerodnayaemulsiya stabilizované fosfolipid má dve dispersiichastits. Prvý disperzie častíc sa skladá z fosfolipidu (hrubé, majúce priemer do 20 mikrometrov). Druhá sa skladá z PFOS dispersiyachastits obklopených fosfolipidov (jemná) .Poetomu, vytvoriť submikrónovej emulzie stabilizované fosfolipidy, zrejme nie je úplne vyriešený problém. Okrem toho, vaječného žĺtka fosfolipidy otechestvennoeproizvodstvo do značnej miery nižšej zarubezhnymanalogam. Domáce fosfolipidy nedostatočne vyčistiť kardiotoksichnyi pyrogénna, takže vytvorenie problematické prijateľné z hľadiska lekárskej a biologické použitia emulzií.

Dvadsať rokov izucheniyaperftoruglerodnyh emulzia na Ústavu teoretickej a eksperimentalnoybiofiziki Akadémie vied ukázala, že vytvorenie vysoko koncentrovaných emulzií blíži rozpustenie kyslíka do krvi, dostatočný pryamolineynyypodhod sa bez ďalších vyhliadky. Podľa nášho názoru zriedené emulzie s úložnou kapacitou low kyslíka, nose high gas-transportné vlastnosti (vzhľadom k veľkému ploschadigazoobmena) - najsľubnejšie modelu ďalej razvitiyaproblemy "umelá krv" na báze perfluórovaných uhľovodíkov emulzií.

Na záver je potrebné zdôrazniť, že escheraz lieky vytvorené ako založený na perftoruglerodnyhemulsy a modifikovaný hemoglobín sú iba soboyvsego "neúplná náhrada krvi" s niektorými gazotransportnymisvoystvami boli čiastočne prevádzkovať jeden z mnohých funktsiykrovi - prepravu plynu, ktorá je iba časťou mnogochislennyhi zložité transportné mechanizmy regulácie, koagulácie a ochrany sa uskutoční prírodné krv.

odkazy

1. Riess J. Fluorocarbon na báze krvnej substitules: Aký pokrok // J. umelých Organs.1991. V.14. p. 253-258.
2. Chang S., Zimmerman N., Jwamoto N., et al .. Experimentálne vitreonsreplacement Ktorý perfluorotributilamine // Am.J.Ophtalmol. 1987.v.103 p.29-37.
. 3. Honda, K., A. Usubov, Miyazawa M., a kol Umelá krv z Flyuozola-áno na umelej erytrocytov // Biosovmestimost.1993. v.1. Číslo 2. s.81-94.
4. Sloviter H., Petkovic M., Ogoshi S., et al. Rozptýlené fluorochemicalsas náhradky erytrocytov v celých živočíchov // Fed proc.1969. V.28. p. 453 (Abstr. 1099).
5. Clark L., Kaplan S., Becattini F. Fyziológia syntheticblood // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1970. v.60. p.757-773.
6. Naito R., Yokoyama K. Zlepšenie perfluordekalinu emulsionwith osobitným ohľadom na stadity in vivo, ktoré ponúkajú "Fluosol-DA"// Výskum perfluorované v medicíne a biológii. Proc.Symp. Apríla 1977. s.42.
7. Gollan F., Clark L. varhany perfúzie fluorokarbonovým // Physiologist.1966. № 9 str. 191.
8. FF Beloyartsev. Perfluorované uhlíky v biológii a medicíne: Zb. - Pushchino, 1980. s.5-21.
9. F.F.Beloyartsev, A.N.Kaydash atď B.I.Islamov kardioplegii emulsiyftoruglerodov ako spôsobu ochrany myokardu pri operácii srdca .// biomedicínskych aspektoch perfluórovaných uhľovodíkov emulziou:. Zb. - Pushchino, 1983. s.116-127.
10. G.R.Ivanitsky, F.F.Beloyartsev. Na rozvoj základného výskumu na iprikladnyh "Perfluorokarbony v biológii lekárstve" // Lekárske a biologické aspekty emulsiyperftoruglerodov: Sat-Pushchino 1983. s.9-38.
11. S.I.Vorobev, G.R.Ivanitsky, Yu.V.Ladilov et al., Fluórované uhľovodíky Modifikatsiyamembran bunky ako možný mechanizmus umensheniyastepeni ischemickú. // dokl. 1988.299. s.228-230.
12. S.I.Vorobev, Yu.V.Ladilov, S.I.Obraztsov, atď Predvaritelnoevvedenie emulzie PFOS -. Antiischemické zaschitymiokarda nová metóda. // Bull. Exp. Biol. Med. 1990. 7. s.19-21 číslo.
13. S.I.Vorobev, A.Z.Vasilev, B.I.Islamov, et al. Vyhodnotenie vozmonostiispolzovaniya fluórovanými uhľovodíkmi emulzie pri normálnej perfuziiizolirovannogo srdca. // Patofiz. Exp. Ter. 1991 № 6 s.34-36.
14. N.N.Brustovetsky, E.I.Maevsky. Účinok perfluorované soedineniyna mitochondrie. // fluórované uhľovodíky v biológii a medicíne: Zb. - Pushchino, 1980. s.81-85.
15. E.I.Maevsky. Biologické účinky fluorované uhľovodíky a fluórovanými uhľovodíky Proxanol .// v biológii a medicíne: Zb. - Pushchino, 1980. s.76-81.
16. Geyer R. Prehľad perfluorochemical Krvný náhradky // Proc. XHT Congress výživy. Kyoto, 1975. s. 3-19.
17. Willcox M. A. Newman M., Paton B. // Surg. Res. 1980. v.25.p. 349-356.
18. E.A.Koval, E.I.Maevsky. priepustnosť draselný a ustoychivosteritrotsitarnyh membrána v styku s perfluorovaným .// perfluórovaných uhľovodíkov v biológii a medicíne: Sat-Pushchino 1980 s.85-90.
19. V.V.Obraztsov, D.G.Shehtman, G.R.Sologub, et al .. mikrosomalnyhtsitohromov indukcie v pečeni potkanov po intravenóznej zhivotnymemulsii perfluoroorganic zlúčenín // biochémie. 1985. t.50№ 7 s.1220-1227.
20. Jonoff A. S., Mazorow D. L., Coughlin R. T. a kol. Modificationof Ľudský Eruthrocyte membránové konštrukcie pomocou membránového stabilizátory // Am.J. Hematol. 1981. V.10. p.171-179.
21. B.I.Islamov, E.I.Maevsky, S.I.Vorobev et al., Effect Zástava elektromechanické dvojice a ich príspevok k ochrane fluórovaných uhľovodíkov ishemiiemulsiyami // vestník ZSSR Akadémie lekárskych vied. 1987. № 2 s.40-45.
22. Hearse D., Carlick P., Humphrey S. "kamenné srdce": Mechanismsof ischemická kontraktúra // J. Mot. Cell Cardiol. 1977 V.9 Suppl.26.
23. K.P.Ivanov. Moderné problémy dýchacích funkcií výmeny krvných plynov v pľúcach // Fiziol. časopis. 1992 t.78 №.11 s. 11-26.
24. Mitsuno T., Tabuchi S., Ohyanagi M., a kol. Sacie a retentionof perfluorochemical podstata Fluosol-FA (FDA) v ľudských //Proc.5-th Intern. Sympa. na kyslík carring koloidné Blood Substitutes.Meinz. 1981.p. March 220.
25. I.N.Kuznetsova, K.A.Gerbut, L.V.Lyagushkina. Zmeny v krvnom massoperenosagazov za hypoxických podmienok počas infúzie perfluorovaným emulzie // Fiziol. časopis. 1986 m. Lxxii № 2 s.231-238.
26. I.N.Kuznetsova, K.A.Gerbut. Korekcia fyzikálno-himicheskogogomeostaza infúzie perfluorovaným emulzia pre liečbu psov // gemorragicheskogoshoka Gematol. Transfuziol. 1987 № 7 s.36-40.
27. A.M.Golubev, F.F.Beloyartsev, A.Z.Vasilev, et al., Reakcia substitučných krvi biologicheskihsistem fluórovaných emulzií. Moskva, 1993.
28. V.V.Obraztsov, D.G.Shehtman, G.R.Sologub, et al. Indukcia mikrosomalnyhtsitohromov v pečeni potkanov po intravenóznom zhivotnymemulsii perftororganicheskih soedineniny. // biochémie. 1985 t.50№ 7 s.1220.1227.
29. Moore R. F. Fyzika nová syntetická kyslíka II. //Biomater.Artific. Bunky cement. Orgánov. 1988 V.16 № 1-3 p.443-445.