Onkologiya-

MA Volkova

Ruský onkologické vedecké centrum pomenované po NN RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

Chronická lymfocytárnej leukémie (CLL) - najbežnejší typ leykozav krajiny v Európe a Severnej Amerike, takže klinické príznaky kartinai jej priebeh dávno dobre preštudovaný. Súčasne vremyaotsutstvie potrebných metodických prístupov k dlhého leta umožňuje pokusy rozlúštiť biologickej suschnostzabolevaniya. Nástup moderných cytogenetických, immunologicheskihi molekulárne biologických techník spôsobila explóziu záujmu o izucheniyuHLL, a teraz toto ochorenie je venovaná naibolsheekolichestvo výskum v oblasti hematológie.

V posledných rokoch, prístupy k liečbe CLL izmenilis.Eti radikálne zmeny sú spôsobené nielen vzhľad nové, účinnejšie ako tie predchádzajúce, terapiou, ale významné pokroky v ponimaniibiologii choroby, ktorá bola realizovaná v prideľovaní nových prognosticheskihkriteriev zohľadnené v súčasnosti pri určovaní potrebnej intenzity terapie.

Po prvé, bolo preukázané, že myšlienka na CLL ako neobyknovennovariabelnom klinických prejavov a priebehu zabolevaniine úplne nepravdivé a spôsobil nevozmozhnostyuvo mnohých prípadoch nemá imunologický výskum differentsirovathronichesky lymfatická leukémia a lymfómu s nízkym stupňom zlokachestvennostis leukemization. Podľa moderného poňatie, nashedshimotrazhenie v posledných klasifikáciou (Real, WHO), CLL otnositsyak ochorenia periférnych orgánov imunitného systému. Morfologicheskimsubstratom CLL je klon lymfocytov CD5 + B (s imunofenotipomCD5 +, CD19 +, CD20 +, CD23 +, slabá expresia CD22 a poverhnostnyhimmunoglobulinov, FMC7-), podobne ako normálny CD5 + B-limfotsitammantiynoy zóne sekundárnych folikulov z lymfatických uzlín zapojených do nezavisimomot T lymfocytov imunitnej odpovede (1 2). Bolo zistené, že forma imeetsyadva CLL: asi polovica morfologická substratomzabolevaniya sú B lymfocyty, nesplnil s antigenome preto majú príznaky somatických mutácií v génoch variabelnoychasti ťažkého reťazca imunoglobulínu (VH génu), tak zvaných"naivný" lymfocyty, v druhej polovici prípadov CLL lymfocytov majú patologické známky génových mutácií VH, majú vstrechaliss antigén, pod ktorého vplyvom ich diferenciácie proshlizarodyshevy centre sekundárnych folikulov a lymfatických uzlín prevratilisv "pamäťové bunky", Početné práce ukázali, že CLL, ktoré sú morfologický substrát "naivný"lymfocyty, má viac agresívne priebeh a je potrebné boleeintensivnoy terapiu než z CLL "pamäťové bunky"(3, 4).

Po dlhú dobu sa predpokladalo, že v CLL žiadne chromozómy, a z tohto dôvodu sa niektorí autori ochorenie rastsenivaloskak nezhubný nádor. Vzhľad cytogenetických metód, aby bolo možné analyzovať karyotyp nedeliacich sa buniek (FISH), odhalil zmeny karyotyp boleechem leukemické bunky v 80% pacientov, aj keď je stále ešte nie je nájdený gén alebo gény, zmeny, ktoré sú zodpovedné za vznik CLL. Naiboleechasto vyskytujúce a prognosticky významné boli deletsiyadlinnogo ramienku chromozómu 13 (13q-), trisomie chromozómu 12, deletsiyadlinnogo ramienku chromozómu 11 (11q-) a vypustenie krátkeho ramena hromosomy17 (17p-). Porovnanie chromozomálnych aberácií u ktorých boli zistené techeniembolezni a odpovedí na terapiu u 325 pacientov ukázali, že izmeneniyakariotipa sú nezávislý prognostický faktor pri etom13q- keď táto anomália je jediný štát predveschaetstabilnoe alebo spomaliť priebeh ochorenia a blagopriyatnyyotvet na terapiu (medián - 133 mesiacov ., viac Chem v pacientov s normálnym karyotypom -. 111 mesiacov), zatiaľ čo zvyšok vremyakak aberácie, najmä predveschayutbystroe progresie 11q- a 17p- a odolnosťou proti . Terapia (.. Vyzhivaemostibolnyh mediány s trizómiou 12 - 114 mesiacov, 11q- 79mes, 17p- 32 mesiacov) Porovnanie chromozómy so stavom mutácie IgVHgena nájdených jasnú koreláciu: 13q- štatisticky znachimochasche vyskytujú u pacientov s mutáciami v géne IgVH zatiaľ čo kak11q - 17p- a s vysokou spoľahlivosťou pri otsutstviitakih viac mutácií (5). Skoršie práce bolo preukázané chto11q- spojené s ťažkou lymfadenopatiou a zlou prognózou (6). Možno, 17p- je najnepriaznivejšie anomália, pretože delécie chromozómu 17 zaujímavom miestach, lokalizatsiigena p53 dohliadať na stav bunkových genomai iniciačných apoptózu buniek so zmenenou genómu. Keď nalichiimutatsii alelické gén, často s CLL, táto vada vnositsvoy prispieva k nepriaznivému priebehu choroby. Pri štúdiu chastotymutatsy gén p53 v 114 pacientov s CLL bolo preukázané, že tieto izmeneniyaimeyut miesto v 14% prípadov a viac ako polovica sluchaevoni bialelického. Trvanie remisie po identichnogolecheniya a celkové prežívanie signifikantne korocheu pacientov s mutáciou v géne p53 (doba trvania remisie - 4mes, dĺžky života. - 29 mesiacov v skupine s p53 izmeneniyamigena 27 mesiacov a 67 mesiacov, v uvedenom poradí, v skupine bez akýchkoľvek zmien ...). pacienti s génu p53 boli rezistentné na zmeny terapiialkiliruyuschimi činidlá fludarabín a (7).

V posledných rokoch sa mnoho štúdií ukázali expresiu CD38 na lymfocytoch neblagopriyatnayarol povrchu. Podrobný analizklinicheskoy vzor a priebeh ochorenia u 168 pacientov s CLL ukázali, že expresia CD38 s vyššou významnosti stupňom korrelirovalas pokročilého štádia ochorenia alebo s rýchlym prechodom nachalnoystadii nevýhodnejšia, ktorý vyžaduje liečbu, zlý otvetomna terapia (80% remisia v fludarabín liečenej skupine výraz bolnyhbez CD38 a 28,6%, v prítomnosti expresie) a znachitelnohudshey prežitie (8 rokov žil 90,4% pacientov v skupine CD38i iba 42,3% zo skupiny, CD38 +), (8).

Už od polovice 90. rokov sa začali objavovať na dátovom neblagopriyatnoyroli vysokej úrovne laktátdehydrogenázy (LDH), b2-mikroglobulinai rozpustný CD23 - imunitný aktivátor T-lymfocyty. By nastoyaschemuvremeni potvrdzujú aj veľké (viac ako 400 osôb) Group bolnyh.Pokazano že hladina LDH nad normálnu 1,25, stredná doba prežitia bola 4,4 rokov v vremyakak na normálnej úrovni. - 12.6 roky - pri koncentrácii b2-mikroglobulinabolee 3 mg / l - 4,6 rokov, menej ako - 12,6 rokov-rastvorimoyCD23 na hladine vyššej ako 10 krát vyššia, prežitie bola 6,4 rokov, zatiaľ čo nižšej úrovni - asi 10 rokov (9) ,

Nedávne štúdie tiež ukazujú, nepriaznivé prognosticheskayarol zvýšené hladiny tymidínkinázy - bunkovú enzým, ktorý je aktivovaný v bunke pred jeho rozdelenie a osuschestvlyaetfosforilirovanie nielen exogénne, ale tiež endogénne tymidínu, a tým urýchliť proces konštrukciu DNA. Z tohto dôvodu, je úroveň aktivity kinázy tymidínu odráža proliferáciu buniek (10). Issledovaniesoderzhaniya tymidínkinázy v sére pacientov s CLL nachalnoystadii ochorením ukázali, že v skupine s úrovňou tymidínu kinazymenee 7 jednotiek / l priemerná doba bez známok progresie sostavilo49 mesiacov, zatiaľ čo u pacientov s vyššou urovnemfermenta - .. Len 8 mesiacov. (11).

Jedným z najdôležitejších otázok CLL optimalnogosroka ohľadom na začiatku liečby. Na rozdiel od akútnej leukémii alebo hronicheskogomieloleykoza u 15-20% pacientov s CLL nie je nablyudaetsyaprogressirovaniya chorobu na mnoho rokov. Vzhľadom k tomu, veľký randomizirovannymiissledovaniyami ukázané, že včasné začatie liečby nie je u CLL uvelichivaetprodolzhitelnost život, predpokladá sa, že liečba mozhetbyt meškajúci, ak minimálnu stabilné kartinapri prejavov choroby (stupeň A podľa Binet, Pora 0-I) (12, 13). Indikácie pre začatie liečby, je prítomnosť "obschihsimptomov" (Slabosť, potenie, úbytok hmotnosti), podverzhennostpovtornym bakteriálne infekcie, anémia alebo trombocytopénia v dôsledku infiltrácie kostnej drene patologický limfotsitamiili autoimunitného procesu, masívne lymfadenopatia alebo splenomegália vyjadrené (80% alebo viac) infiltráciu patologicheskimilimfotsitami kostnej drene, prudký nárast počtu krvných lymfocytov (udvoeniemenee ako 12 mesiacov.), tj. v priebehu stupňov B a C podľa Binet, II-IVpo Rai. V posledných rokoch sa väčšina autorov verí, že lecheniesleduet spustiť v skorších fázach neprítomnosti alebo slaboyvyrazhennosti tieto príznaky, ale v prítomnosti chudobných prognostických znamení ukazannyhranee - kompleksnyehromosomnye aberácie alebo zisťovanie 11q- alebo 17p-, nemutirovavshegogena IgVH prítomnosť, čo je výraz CD38, vysokú úroveň LDH , syvorotochnoytimidin kinázy, b2-mikroglobulínu alebo rozpustný CD23.

Už viac ako 40 rokov, liekom voľby u CLL bol chlorambucil (leykeran, hlorbutin). Chlorambucil ako jediné činidlo alebo c kombinácii s prednizónom povolenej takmer vo všetkých pacientov dobitsyasnizheniya bielych krviniek, a používať ho pre prvú priznakahprogressirovaniya ochorenia u niektorých pacientov po dobu niekoľkých rokov sderzhivaloeto progresie. Vzhľadom k tomu, obrovský počet pacientov s pomocou chlorambucil, jeho kombinácia s prednizónom poyavivshihsyapozdney a ďalšie alkylačné činidlá (cyklofosfamid, degranol, DIPINu, fotrin) boli schopní získať len čiastočné remisie (bol získaný len niekoľko štúdií malá kolichestvoneprodolzhitelnyh kompletné remisie) v 70-80s lecheniyaHLL boli použité pre tento režim, ktorý bol vypracovaný na základe alkiliruyuschihpreparatov a stať "zlatý štandard" v terapiilimfom - COP, kotleta, CAP a LVPP, M-2, variť. Primeneniekombinirovannoy terapie, podľa niektorých správ, niekoľko uvelichilochislo SR v CLL, ale náhodne issledovaniyane ukázala významný prínos v trvaní bezretsidivnogoperioda a celkové prežívanie pomocou kombinirovannoyterapii porovnaní s liečbou chlorambucilom a prednizónom podľa údajov ECOG, frekvenciu úplné remisii ochorenia v liečbe vysokého dozamihlorambutsila - 23 % pri kombinovanej liečbe - celkové prežívanie 3,9 rokov, 25%, i4,8 prodolzhitelnostbezretsidivnogo dobu 1,9 až 2 roky v tomto poradí (14). To dalo dôvod sa domnievať, že himioterapiyane viedlo k zvýšeniu priemernej dĺžky života pacientov s CLL vtechenie tri dekády (60-90 rokov), a niektoré jeho uvelichenieza túto lehotu vzhľadom k účinnejšej liečbe infekcií sú najčastejšie a závažné komplikácie a hlavné prichinoysmerti CLL.

Na začiatku 90. rokov došlo k udalosti v liečbe CLL, pomenovaný"mierové revolúcie" a výrazne meniť dostupné výsledky: tam purínové analógy, ktoré umožnili, aby sa prvý krok vuvelichenii dĺžku života u pacientov s CLL suschestvennomuuvelicheniyu vzhľadom k počtu a trvanie kompletné remisie. Z tejto série trehpreparatov (fludarabín, pentostatín a kladribínu) naibolshuyueffektivnost preukázaná v CLL fludarabín. Tým nastoyaschemuvremeni fludarabín je považovaný za účinný liek vterapii CLL, poskytuje až 80% odrazivosť (30% - kompletná) u predtým neliečených pacientov, rovnaké množstvo predtým liečených alkiliruyuschimipreparatami a citlivé na nich, a 35-40% nechuvstvitelnyhk alkylačné lieky (15 , 16). Dve veľké randomizirovannyhissledovaniyah (CLGB, SWOG, ECOG, NCIC-CTG), ktorá zahŕňala 544 pacientov bolo preukázané, že vysoko štatisticky významný prínos v porovnaní s chlorambucil flyudarabinapo: 70% remisie, z ktorých 27% z celkovej doby trvania bez recidívy dobu 32 mesiacov. v liečenej fludarabín, 47%, 3%, a 18 mesiacov. v tomto poradí, v skupine, ktorá dostávala chlorambucil (17). Podobné výsledky boli získané v kooperativnoygruppoy francúzskej štúdii zahŕňajúcej 695 pacientov s sravneniieffektivnosti fludarabín, CHOP a CAP: 81%, 77% a 66%, z ktorých remissiysootvetstvenno celkom 37%, 28% a 13% (p = 0,0001) (18 ) .Tieto štúdie ukázali, že účinnosť fludarabín účinnosťou HLLprevoskhodit nielen oddelených formuláciách, ale ivseh polychemoterapii známe systémy, účinok flyudarabinau predtým liečených pacientov sa rovná alebo je dokonca vyšší ako účinok iných základných preparatovu chorých pacientov. Okrem intravenóznej formaflyudarabina k dispozícii pre požitie. V súčasnej dobe koná sravnitelnyeissledovaniya overiť, či uvelichenieprodolzhitelnosti života u pacientov liečených fludarabínom dostal, ale uzhepokazano tej odpustenie po fludarabínu pretrvávať dlhšie chemposle chlorambucil.

Snaha o zlepšenie dosiahnuté fludarabín rezultatyprivelo kombináciám fludarabínu s inými liekmi. Sovmestnoeprimenenie fludarabín a chlorambucil nevykazoval vyššiu účinnosť ako monoterapia fludarabínom a príčin dlhšiu mielosupressiyu.Vysoko účinná sa ukázala kombinácia fludarabínu s mitoxantrón (77% remisia, z toho 20% - kompletná) (19), epirubicín (92% remisia, 40% - celkom ) (20) a cyklofosfamid (88-100% remisia, 35-50% -kompletných) (21). Pridanie kombináciu fludarabínu s tsiklofosfanomG-CSF, ktorý umožnil skrátením doby mielosupressiiisklyuchit stimulovanej predĺženie intervalov medzi predmetov, dalovozmozhnost dostane 100% odrazivosť - 47% kompletná a 53% čiastočné (22).

V súčasnej dobe charakterizované aktívne vyhľadávanie biologicheskihpreparatov pre liečbu CLL. Interferóny rozsiahlo študovaný vykazovala len slabú a krátku účinnosť nie je zosilňujúci účinok a neudliniv fludarabín (23, 24).

V neskorej 80 - začiatku 90-tych rokov prvé správy obispolzovanii monoklonálnych protilátok v liečbe CLL. Nájsť klinické použitie nastoyaschemuvremeni dva lieky: Rituximab (MabThery) a CAMPATH-1H. Rituximab - humanizovaná monoklonalnyeantitela CD20 antigén, ktorý je exprimovaný na poverhnostivseh ľudských B-lymfocytov, vrátane patologicheskihV lymfocytov v lymfómov a CLL. Rituximab účinnosť v HLLokazalas výrazne nižšie ako v lymfómov, ktoré by mohli byť vysvetlený nižšou hustotou CD20 na lymfocytoch bolnyhHLL. Pri použití v lymfómov zvyčajne účinná dávka 375 mg / m 2, je možné len 10-15% pacientov s CLL na dosiahnutie čiastočného remissii.Odnako po 4 týždňoch liečby v dávkach 500-825 mg / m2 účinku dostigaetsyau 22% pacientov, 1000-1500 mg / m2 - y 43%, 2250 mg / m2 - 75% (25).

Vysoko účinná sa ukázala kombinácia anti-CD20 protilátky s cyklofosfamidom flyudarabinomi: remisie získa vo 93% predtým neliečených pacientov, vrátane 60% - kompletná (26). U predtým neliečených pacientov, tomchisle odolný voči alkylačné činidlá a / alebo fludarabín, effektdostignut na 70%, bolo získané 14% pacientov s úplnou remisiou (27). Na malý, ale prvý v našich skúseností krajín, môžeme podtverditvysokuyu účinnosť tejto kombinácie - efekt 85% (57% polnyhi 28% čiastočných odpovedí) u pacientov s negatívnym prognostickým priznakamilibo refraktérne na predchádzajúcu liečbu. Vysoká účinnosť je pravdepodobne kvôli synergické pôsobenie flyudarabinai Rituximab: konečný akčné účinok Rituximab je vkomplement závislá na lyži buniek, ktoré dopĺňajú fludarabín potláča ekspressiyuingibitorov CD55 a CD46, a tým prispieť boleeaktivnomu protilátky kroky (28). V nedávnych štúdiách byloobnaruzheno tohto interferónu A v CLL zvyšuje expresiu mnogihantigenov na povrchu B-buniek, vrátane CD20. Etoobuslovlivaet väčšie antitelamik viažuci antigén s ním (29). Možná kombinácia Rituximab interferónom okazhetsyaperspektivnym.

Campath-1H - humanizovanej protilátky k antigénu CD52, kotoryyekspressirovan vo všetkých B a T lymfocytov, a to ako zdravé a bolnyhHLL. Klinické štúdie ukázali, že účinnosť liečivá, a to aj u pacientov, ktorí sú refraktérni na všetky predchádzajúce terapiu, chislek fludarabín (33% čiastočné remisie priemernej prodolzhitelnostyu12,4 mesiacov.) (30). Prvé výsledky použitia kombinácie Campath-1Hi fludarabín pre spracovanie žiaruvzdorných pacientov ukázalo vysokuyueffektivnost: remisie získa takmer u všetkých pacientov, vrátane úplnej (31). Bohužiaľ, zaobchádzanie s monoklonálnou antitelamisopryazheno s radom vedľajších účinkov zahŕňajú horúčku, zimnicu, často dýchavičnosť a pokles krvného tlaku, kotoryechasto sprevádzať prvé podávanie liečiv, najmä v bolnyhs vysokej leukocytóza, pretože uvoľňovanie cytokínov, najmä interleukínu 6 (IL-6 ) a opuholialfa nekrotizujúceho faktora (TNF-a), počas rozpadu lymfocytov (32). Nemenej závažným yavlyaetsyarezkoe z imunosupresie a rozvoj závažných infekcií v svyazis účinku protilátok na normálnych lymfocytov. Preto liečba protilátkami, najmä Campath-1H, ktoré majú byť v kombinácii s antibakteriálnymi a protivovirusnoyterapiey.

Transplantácia kostnej drene alebo periférnych kmeňových kletokpri CLL nie je tak rozšírené ako v drugihleykozah, vzhľadom k pokročilému veku väčšiny pacientov chýba ichastym uzavreté súrodenca. Aby však bolo možné nastoyaschemuvremeni to robilo viac ako 400 transplantácií. Alogénna transplantatsiyaschitaetsya ukázané u pacientov do 55 rokov a vyššie uvedené znaky neblagopriyatnymiprognosticheskimi pacienti do 65 rokov s priznakovplohogo prognózou ukazuje autológnej transplantácii, a bolnymdo 75 rokov - non-myeloablatívnej transplantácii režimy konditsionirovaniya.Polnye remisia dosiahne po transplantácii, majú tendenciu byť PCR-negatívne, a zostať aj počas mnogihlet (33).

Nové liečby v spojení s úspechom antibiotiká, protiplesňové a antivírusové liečby viedol k chtoesli v 80. rokoch 10 a viac rokov žije iba 30% pacientov s CLL, B90 je - 50%, teraz tento podiel zvýšil na 60 ,

Ďalšie terapeutická smery nová vyhľadávania v prvom rade uviesť radioimunoterapii - príprava Zevalin (IDEC-Y2B8), čo je zlúčenina z myší anti-CD20 protilátky ittriem.Prodolzhaetsya nájsť najefektívnejšie kombinácie liečiv zahŕňajúce fludarabín, najmä pre ťažko standartnoyterapii prevedenie CLL - a T-prolymfocytární buniek. Pervyeobnadezhivayuschie výsledky boli získané s kombináciou fludarabín sguanin-arabinosid (ara-G, 506U78). Štúdia bola zahájená effektivnostiingibitorov cyklin-dependentnej proteín kinázy (bryostatin, flavopiridol, UCN-01), inhibítory farnesyltransferázy, drogy, ktorých cieľom je podavlenieangiogeneza (talidomid, SU5416). Vo fáze laboratórne izucheniyanahodyatsya práce na vytvorenie anti-idiotypové vakcíny protivHLL a veľmi zaujímavé práce na génovej terapii - stimulácia immunnoyfunktsii zdravých T-lymfocytov namierených proti leykemicheskihV lymfocytov zvyšuje schopnosť antigén prezentujúce buniek transdukcia ligand CD40 CD 154 c adenovirusnymvektorom. Tieto štúdie naznačujú možnosť narodenia blizhayshembuduschem patogenetické liečby CLL.

Referencie:

1. F. Caligaris-Cappie et al. Smerom k lepšej understandingof biológiu B-chronickej lymfocytárnej leukémie. Šiesty Meetingof Európskej hematologickej asociácie, Frankfurt, Nemecko, 21-24June 2001, vzdelávacie knihy, pp. 102-106.

2. P. youin et al. CD5 expresie v ľudských B-buniek population.Immunol Today. 1999,20, 312-316.

3. T. J. Hamblin et al. Nemutované IGV (H) gény sú associatedwith agresívnejší formou chronickej lymfatickej leukémie. Blood1999, 94, 1848-1854.

4. R. N. Damla a kol. IGV stavového génové mutácie CD38 expressionas nové prognostické indikátory v chronickej lymfocytárnej leukemia.Blood 1999, 94, 1840-1847.

5. H. Dohner et al. Klasifikácia nebezpečenstvo chronických lymphocyticleukemia založený na genetike. Šiesty Zasadnutie Európskej HematologyAssociation, Frankfurte nad Mohanom, Nemecko, 21-24 júna 2001 Educationalbook, pp. 107-109.

6. H. Dohner et al. 11q delécie identifikovať nové podskupiny B-cellchronic lymfocytovou leukémiou vyznačuje rozsiahlou nodalinvolvement a horšie prognózou. Blood 1997, 89, 2516-2522.

7. A. Roeber et al. P53 aberácie v B-CLL predpovedať survivaland sú spojené s rezistenciou in vivo na terapiu. Blood 2000,96, 175b, abstr. 4463.

8. G. Del Poeta a kol. CD38 expresie identifikuje dva distinctprognostic podmnožiny v B-chronickou lymfocytovou leukémiou, Blood 2000,96, 366A, abstr. 1584.

9. B. Desablens et al. Prognostické faktory medzi 477 patientswith stupeň A s B-CLL. Leukémia 2000 k vytvrdnutí, program andabstract kniha, str. 62, abstr. P068.

10. A. B. Pardee. G1 udalosti a regulácia bunkového proliferation.Science 1989 246,603-608.

11. M. Hallek et al. Zvýšené sérové ​​hladiny tymidínkinázy identifya podskupina s vysokým rizikom progresie ochorenia v skorej, non-smoulderingchronic lymfocytárnej leukémie. Blood 1999 93,1732-1737.

12. G. Digiero a kol. Clorambucil v indolentním chronickej lymphocyticleukemia. N Engl J Med 1998, 338, 1506-1514.

13. Možnosti Chemoterapeutickej v indolentní chronickej lymphocyticleukemia: meta-analýza randomizovaných štúdií. J Natl CancerInst 1999, 91, 861-868.

14. B. Raphael a kol. Porovnanie chlorambucilu a prednisoneversus cyklofosfamid, vinkristín a prednizón ako initialtreatment chronickej lymfocytárnej leukémie: Dlhodobé sledovanie upof Eastern Cooperative Oncology Group randomizovaných klinických trial.J Clin Oncol 1991, 9, 770-776.

15. M. Keating. Fludarabin fosfát v liečbe chroniclymphocytic leukémie. Semin Oncol 1990, 17, 49 - 62.

16. M. Keating a kol. Fludarabin: Nový prostriedok s označeného cytoreductiveactivity v neliečenej chronickej lymfocytárnej leukémie. J Clin Oncol1991, 9,44-49.

17. K. Rai a kol. Randomizovaná nákupný fludarabín andchlorambucil pre pacienta s doteraz neliečeným chronickou lymphocyticleukemia. Blood 1996, 88, P141, abstr. 552.

18. M. Leporrier a kol. Randomizovaná nákupný fludarabín, CAP a CHOP v 695 doteraz neliečených stupni B a C CLL. HematolCell Ther 1997, 39, S58-59.

19. S. O`brien, klinické výzvy, chronickej lymfocytárnej leukemia.Semin Oncol 1998, 35, suppl. 3, 22 - 26.

20. M. Rummel et al. Fludarabin a epirubicín v treatmentof chronickej lymfocytárnej leukémie, nemecká multicentrická fáza IIstudy. Ann Oncol 1999,10,183-188.

21. I. Flinn a kol. Fludarabin a cyklofosfamid: od A highlyactive a dobre tolerovaná režim u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou previouslyuntreated. Blood 1998, 92, dodatok 1, str. 104a, abstr. 424.

22. I. Flinn a kol. Fludarabin a cyklofosfamid s filgrastimsupport u pacientov s predtým neliečených indolentní lymphoidmalignancies. Blood 2000, 96, 71-75.

23. M. O`Connel et al. Klinická štúdia rekombinantného leukocyteA interferónu v iniciálnej liečbe chronickej lymfocytárnej leukemia.ECOG pilotné štúdie. J Clin Oncol 1986,4,128-136.

24. S. O`brien et al. Udržiavacia terapia interferónom pre patientswith chronickej lymfocytárnej leukémie v remisii po fludarabine.Blood 1995, 86, 1296-1300.

25. S. O`brien. Vznikajúci Úloha monoklonálnych protilátok inCLL. Leukémia 2000 k vyliečeniu, programu a abstraktné knihy, str. 28. abstr. S31.

26. M. Keating a kol. Kombinačná terapia v CLL. Leukémia 2000towards Cure, program a Abstract Book, str. 26. abstr. S25.

27. G. Garcia-Maneri a kol. Kombinácia fludarabín, cyclophosphamideand Rituximab u predtým liečených pacientov s chronickým lymphocyticleukemia. Blood 2000, 96, s. 757a, abstr. 3275.

28. Y. M. Xiao et al. Fludarabin synergia s proti CD20 monoclonalantibody rituximabom v komplementom sprostredkovanej bunkovej lýze. HematologyJournal 2000 v1, suppl1, abstrakty pre 5. ročník Meetingof Európskej hematologickej asociácie, Birmingham, Veľká Británia, 24-28June 2000, str. 63, abstr. 240.

29. P. Venugopal et al. Interferón-a môže rozšíriť multipleantigens na povrchu lymfoproliferatívnych ochorení thatcan byť cielené použitie monoklonálnych protilátok. Blood 2000, 96, p.279a, abstr. 1281.

30. K. Rai a kol. Campath-1H je účinným záchrana therapyfor pacientov s CLL fludarabín zlyhania. Výsledky trial.Blood fázy II 2000, 96, p.163a, abstr. 703.

31. B. Kennedy a kol. Campath-1H fludarabínom: nová, highlyactive kombinácii vo refraktérnou CLL. Blood 2000, 96, s. 289b, abstr. 4991.

32. U. Winkler a kol. syndróm cytokínov uvoľňovaním u pacientov, pričom B-bunkovou chronickou lymfocytárnej leukémie a vysoko lymfocytov countsafter liečba anti-CD20 monoklonálne protilátky. Blood 1999,94, 2217-2224.

33. M. Michallet et al. HLA-identický súrodenec kostnej drene transplantationin mladších pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou. EuropeanGroup pre krvi a kostnej drene transplantácie a transplantačnej Registry InternationalBone Marrow, Ann Intern Med 1996, 124, 311-315.