Terapiou perspektívy inhibítorov protónovej pumpy v gastroenterológii

farmakokinetika

Ako deriváty benzimidazolu protónovej pumpy blokátory samy o sebe žiadnu inhibičnú deystviyana sekréciu kyseliny chlorovodíkovej. Kanaltsahparietalnoy akumuluje v sekrečných buniek, ktoré sú transformované (prevedené), do sulfenamidnyeproizvodnye, ktoré tvoria kovalentné väzby s molekulami tsisteinaN +, K + -ATPázu a tým inhibujú aktivitu fermenta.Dlya regeneračné schopnosti vylučovať parietalnayakletka kyseliny chlorovodíkovej nútené v týchto prípadoch sa nový proteín syntetizovaný enzým , čo trvá asi 18 hodín.

Po kontakte s derivátmi benzimidazolu v kyslom prostredí zheludochnogosoka sa predčasne prevedené na aktívne sulfénamid, ktoré sú zle absorbované v čreve. Z týchto úvah blokatoryprotonnogo použitého čerpadla v kapsuliach odolného deystviyuzheludochnogo šťavy, pričom benzimidazol uvoľnená len tenké črevo.

Biologická dostupnosť omeprazolu nie je stabilný a vozrastaetpri readmisie od 40 do 65%. Biologická dostupnosť rabeprazol sostavlyaetposle prvý príjem 51,8% a v následnej aplikácie nie je izmenyaetsya.Biodostupnost lansoprazol líši variabilitu. Periodpoluraspada omeprazol a rabeprazol 60 min, 80 - 90 min pantoprazola-, lansoprazol - 90 až 120 min. Všetky deriváty benzimidazolabystro metabolizované cytochrómom P-450 v pečeni a vydelyayutsyacherez obličiek (omeprazol, pantoprazol, rabeprazol) a pečene (lansoprazol) .Ak pečene a obličiek zvýšiť doba poluraspadaokazyvaetsya malý a nemá žiadny podstatný klinicheskogoznacheniya.

liekové interakcie

Omeprazol môže spomaliť vyvedenielekarstvennyh drogy metabolizované sistemytsitohroma P 450 (diazepam, warfarín, fenytoínu). Zároveň však metabolizmus kofeínu, teofylínu, propranolol, chinidín a drugihpreparatov nie je narušený. Pri použití rabeprazol snizhatsyavsasyvanie ketokonazol a môže zvýšiť absorpciu digoxínu. Zároveň rabeprazol v oveľa menšej miere ako omeprazolu, interaguje s cytochrómu P450 a nemá vplyv na metabolizmdiazepama, teofylín, warfarín a fenytoín. Lansoprazol povyshaetklirens teofylín, keď sa podáva orálne.

farmakodynamika

Vysoký terapeutický effektivnostblokatorov protónovej pumpy spôsobil výrazný antisekretornoyaktivnostyu týchto liečiv, čo je 2-10 krát väčšia ako takovuyuu blokátorov H₂-histamínové receptory. Po obdržaní dávky týchto prípravkov sredneyterapevticheskoy 1 x denne (a dennej dobe vnezavisimosti - ráno alebo večer) žalúdočné kislotovydeleniev potlačený počas všetkých dní pri 80-98% (pri príjme H₂-blokatorov- na 55-70%).

Počiatočný čas inhibítorov protónovej pumpy je závislá, pretože, ako rýchlo sa tieto lieky prevraschayutsyaiz svojej neaktívnej forme k aktívnym (sulfénamid). Rabeprazol (Pariet) je premenený na aktívnu formu rýchlejšie ako omeprazol, lanzoprazol a pantoprazol, čo vysvetľuje rýchlejší beginningAbout inhibičný účinok v porovnaní s ostatnými blokatoramiprotonnogo čerpadla. Štúdia antisekrečnej effektapri Pariet po podaní jednorazovej dávky (20 mg), lansoprazolu (30 mg), pantoprazol (40 mg), omeprazolu (20 mg), ukázala, že sredniyuroven pH v žalúdku počas dňa u pacientov užívajúcich Pariet [3,4] bol významne vyšší než príjem druhej blokátory protonnogonasosa (2,9- 2,2- 1,9, respektíve 1,8) [6].

Klinická účinnosť a indikácie pre použitie

Nahodyatshirokoe inhibítory protónovej pumpy používané pri liečbe mnohých gastroenterologickej zabolevaniy.Tak, v súlade s rozhodnutiami zmierovacieho konania posvyaschennogooptimizatsii liečbe pacientov s refluxnej choroby pažeráka (New Haven, 1997), tieto lieky katalyzátory sú v súčasnej dobe uznané v čase liekom voľby v liečbe rôznych foriem refluxnej ezofagitídy(Ako ťažké tečúcej a mierne vyjadrený). Rezultatymnogochislennyh štúdia poskytuje základ k záveru, že je použitie inhibítorov protónovej pumpy v liečbe gastroezofagealnoyreflyuksnoy ochorení je významne účinnejší ako použitie H₂-blokátory, a umožňuje techenie8-12 týždňoch liečby, aby sa dosiahla úplná zahojenie eróziou pažeráka slizistoyobolochki u 80-90% pacientov. Podpora príjmu etihpreparatov poskytuje nižší retsidivovzabolevaniya frekvenciu.

Avšak skúsenosti z tradičnej blokatorovprotonnogo čerpadla (omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol), ukázala, že ich cieľom v štandardných dávkach pri liečbe ochorení gastroezofagealnoyreflyuksnoy nie vždy vedú k požadovaným effektu.Tak, za použitia všeobecne odporúčanej terapeutickej dozyomeprazola (20 mg, 2 krát denne) takmer 20% pacientov sohranyayutsyavyrazhennye intraesophageal zmeny pH pri ich výkon<4 (опасные в плане развития заболевания) превышают 50% суточноговремени. Почти у 1/3 пациентов для достижения терапевтическогоэффекта требуется применение доз омепразола (до 80-100 мг в суткии более), значительно превышающих стандартные дозы (40 мг).

V tejto súvislosti je potrebné venovať pozornosť skvelé výsledky primeneniyapri liečbu refluxná choroba pažeráka blokátor protonnogonasosa novej generácie - rabeprazol (Pariet).Ako je známe, že použitie farmakoterapie vo dannogozabolevaniya považované za účinné v prípade, že pozvolyaetumenshit čas refluxná počas dňa (doba, kedy sa stane pažeráka kotoromrN < 4) до 6% и ниже. Результаты проведенногосовместного англо-американского исследования показали, что применениеПариета (в суточной дозе 20 и 40 мг) приводит на 7-й день леченияк уменьшению продолжительности рефлюксного времени с исходных24% до 5,1% (при приеме препарата в дозе 20 мг) и до 2% в сутки(при приеме в дозе 40 мг в день) [7]. Преимуществом примененияПариета в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни по сравнениюс другими блокаторами протонного насоса является и то, что оноказывает клинический эффект при этом заболевании в обычных терапевтическихдозах, а не в удвоенных [2]. Первый российский опыт примененияПариета при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни такжеподтвердил его высокую эффективность [1].

Multicentrická a meta-analýzy ukázali, Účinnosť boleevysokuyu inhibítorov protónovej pumpy s žalúdočný vred lecheniiobostreny v porovnaní s antagonistamiN₂-histamínové receptory. Takže počas kursovogolecheniya exacerbácie vredovej choroby v priebehu 2 týždňov klinicheskayaremissiya (tj vymiznutie bolesti a dyspeptických ochorení) sa dosahuje pri liečbe inhibítory protónovej pumpy U72% pacientov s dvanástnikových vredov a 66% žalúdočných vredov bolnyhs. Takmer 70% pacientov v rovnakom období proiskhoditi zjazvenie vredu na dvanástniku. Cherez4 týždňoch liečby, hojenie dvanástnikových vredov sa deje u90-100% pacientov. Frekvencia výskytu žalúdočných vredov zjazvenie po 4 a 8nedel liečbe inhibítory protónovej pumpy je v srednemsootvetstvenno 73% a 91%.

Zvláštne indikácie pre protonnogonasosa blokátory sú gastroduodenálnej vredy odolný proti receptoru terapiiantagonistami H2 (Podľa rôznych zdrojov, ako rezistentnostvstrechaetsya v 5-15% pacientov s peptickým vredom, ktorým N₂-blokátory) .Through 4týden použitie inhibítorov protónovej pumpy môže dosiahnuť ukazannyhsluchayah pri hojení vredov u 87% pacientov a žalúdočných vredov - bolnyh- 80% po 8 týždňoch liečby - sootvetstvennou 98% a 94% pacientov. V prípadoch, trudnorubtsuyuschihsya vredy (zvyčajne nachádzajúcich sa v žalúdku takieyazvy) môže dobrý účinok a získa sa 2-kratnoeuvelichenie dávkovanie týchto liekov. Frekvencia rubtsevaniyayazv žalúdka po 4 týždňoch liečby sa zvyšuje na 80% a cherez8 týždňoch liečby - na 96%.

U pacientov s peptickým vredom, ktorý nie je spojený s Helicobacter pylori (približne 5 až 15% pacientov s dvanástnikových vredov a 20-30% bolnyhs žalúdočné vredy), blokátory protónovej pumpy sú používané v videpodderzhivayuschey terapiu pre prevenciu recidívy peptického bolezni.Ih denného príjmu v polovičnou dávkou znižuje chastoturetsidivov peptický vred v priebehu roka z 70% na 15%. Pomimoezhednevnogo príjem prípravky sa používajú, okrem toho, a skhemypreryvistoy terapia "podporujúci vlastným" (sám liečba), alebo terapia na vyžiadanie ( "on demand"), kde samotné opredelyayutneobhodimost a početnosť branie drog, založený svoegosamochuvstviya a pacienti "terapia víkend "(víkend liečba), ak je pacient nelieči, od pondelka do štvrtka, a prijíma blokátory protónovej pumpy piatok voskresene.Effektivnost prerušovaný udržiavaciu terapiu nižšiu takovoypri dennú dávku pre pastieri, frekvencia exacerbácií yazvennoybolezni jeho pozadie je 30-35%. Táto metóda však podderzhivayuscheyterapii ochotní prijať pacientov.

blokátory protónovej pumpy sú tiež používané na účely prevencia a liečba gastroduodenálnych vredov a erózií vyvolaných podávanie liekov nesteroidnyhprotivovospalitelnyh (NSAID gastropatia). Soglasnorezultatam medzinárodnej multicentrickej štúdie effektivnostprimeneniya inhibítory protónovej pumpy v týchto prípadoch (osobennopri zrušenie nemožnosť NSAID), prevažuje v ispolzovaniiantagonistov H₂-receptorov a syntetické prostaglandíny (misoprostol). Ich príjem v bežných dávkach po dobu 8 týždňov pozvolyaetdostich hojenie erozívnou a ulcerózna lézie v žalúdku v 83-97% pacientov užívajúcich NSAID a erozívnou a ulcerózna lézie dvenadtsatiperstnoykishki - u 93% pacientov. Pri liečbe NSAID gastropatia blokatoryprotonnogo použitého čerpadla v štandardných dávkach a pri oslozhnennomtechenii ochorení (napr. Ulceratívna krvácanie) - vudvoennyh. Profylakticky protónovej pumpy blokátory naznachayutsyabolnym majúci zvýšené riziko vzniku NSAID gastropatia (litsampozhilogo veku, ktorí majú v anamnéze ochorenie peptickým vredom, alkohol prizloupotreblenii et al.).

blokátory protónovej pumpy - povinná zložka razlichnyhskhem eradikačnej terapie antigelikobakterna. Ich vazhnoemesto v týchto systémoch vzhľadom k tomu, že za prvé, tieto lieky zvýšeniu pH v žalúdku, čo samo o sebe sozdaetneblagopriyatnye podmienky pre život mikroorganizmov, a za druhé, že znižuje objem obsahu žalúdka, rezultatechego zvyšuje koncentráciu žalúdočnej šťavy antibakterialnyhpreparatov- za tretie, v podmienkach zvýšenej hodnote pH žalúdočných soderzhimogoaktivnost antimikrobiálnych látok v podstate vozrastaet.Blokatory protónovej pumpy pridelený do dvojnásobku eradikácie skhemahv ozah po dobu 7-14 dní.

Pred účelom eradikačnej terapie antigelikobakterna ispolzovalilish prípravkov omeprazol, lanzoprazol a pantoprazola.Poslednie práce ukázali, že pri použití a rabeprazol (Pariet) v zdvojnásobila dávkach v štandardných obvodoch 7-dňový eradikatsiiHelicobacter pylori dosahuje 95-100%. Tak sravnitelnyeissledovaniya antigelikobakterna aktivita omeprazol a rabeprazol vykonáva za podmienok in vitro, nechá sa k záveru, že rabeprazol začne pôsobiť inhibičný účinok na koncentrácie boleenizkoy ako omeprazol, čo znamená, vysokú egobolee antigelikobakterna aktivita [5].

pilotná štúdia bola vykonaná v Nemecku, pričom izuchalaseffektivnost 4-dňový eradikačná terapia schému, vklyuchavsheyrabeprazol (20 mg, 2 x denne), amoxicilín (vo doze1,0 g 2 krát denne) a klaritromycín (500 mg 2-krát za deň) získané výsledky ukázali, že rýchlosť eradikáciu tohto zrezaného obvodu HP priispolzovanii je 90%. To delaetprimenenie tento systém je veľmi atraktívny, ale trebuetpodtverzhdeniya ďalšie štúdie sa zahrnutím viac chislapatsientov [4].

blokátory protónovej pumpy sa používajú na liečbu gastroduodenalnyhyazv u pacientov s Zollinger-Ellisonovho syndrómu. Avšak, uchityvayaochen vysoká a neovládateľný - vyjadrené gipergastrinemii- úroveň sekrécie kyseliny chlorovodíkovej v týchto pacientov sa naznachayutsyav indikovaných prípadoch v dávkach 3-4 krát väčší ako priemer terapeutické.

inhibítory protónovej pumpy sú účinné pri liečbe klinickej praxi často vstrechayuschegosyav ulcerózny syndróm (funkčné) dispepsii.Primenenie z týchto liečiv u pacientov s neulcerózní dyspepsia yazvennopodobnom variantomsindroma významne minimalizuje závažnosť dyspeptického rastrojstv nich.

nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky protonnogonasosa blokátory a ich klinický význam zostáva v literaturepredmetom živých diskusií. Je preto vhodné rassmotretotdelno vedľajšie účinky pozorované s krátkymi cyklov liečby a nežiaducich reakcií prebiehajúcich Propafenón dannyhpreparatov.

Bezpečnostný profil inhibítory protónovej pumpy pre krátke (až 3 mesiace) cyklov liečby je veľmi vysoká. Prípad, kogdabolnaya depresii prijala súčasne 560 mg omeprazolu (v podstate mesačnej dávky). Potom vykonali dôkladné obsledovaniebolnoy nevykazujú žiadny príznak a subjektívne indikátory izmeneniylaboratornyh. Vo väčšine prípadov, keď krátke kurzy terapiivstrechayutsya vedľajšie účinky na centrálny nervový systém, ako sú bolesti hlavy (2,3%), únava (2%), závraty (1%), a v gastrointestinálnom (hnačka 2% bolnyhili zápcha v 1% pacientov). V zriedkavých prípadoch sa allergicheskiereaktsii (kožná vyrážka, bronchospazmus jav). Ak je vnutrivennomvvedenii omeprazol popísaná možnosť narusheniyzreniya a sluchu.

Dlhšie (najmä v priebehu niekoľkých rokov) nepreryvnomprieme skupiny inhibítorov protónovej pumpy omeprazol, pantoprazol pacienti lansoprazolai majú hypergastrinémie, atrofickú gastritídu progressiruyutyavleniya, a u niektorých pacientov vzrast hustoty otmechaetsyaobratimoe endokrinné bunky (ECL-buniek) žalúdočnej sliznice, produkovať histamín. Riziko hyperplázie razvitiyauzelkovoy buniek ECL stáva obzvlášť vysokú BTEX kedy sérum gastrínu prekročí uroven500 pg / ml. Je potrebné poznamenať, že tieto zmeny sú zvyčajne vyrazhennymipri Dlhodobé podávanie vysokých dávok inhibítorov protónovej pumpy (aspoň 40 mg omeprazolu, 80 mg pantoprazolu, 60 mg lansoprazolu) hod.v praxi nutné dlhodobé udržiavacie dávky užívajúci takihvysokih blokátory protónovej pumpy je zvyčajne len ubolnyh s Zollinger -Ellisona au pacientov s erozívnou a ulcerózna tyazhelymtecheniem ezofagitídy. Sredivrachey spoločný názor na zvýšené riziko vzniku malígneho opuholeyna proti dlhšom používaní Omeprazol nemá žiadny vedecký dôkaz.

Pokiaľ ide o rabeprazol (Pariet), potom, ako je znázornené provedennyeissledovaniya u pacientov užívajúcich liek počas jedného roka vdoze 10 a 20 mg za deň, je uvedené len nebola zistená minimálna povyshenieurovnya sérového gastrínu žiadny liborazlichy v obsahu buniek ECL na sliznici shell zheludkapered začatí liečby a na konci štúdie [3]. To dalo avtoramosnovanie k záveru, že neexistuje žiadne riziko giperplaziiECL buniek na pozadí dlhodobého podávania rabeprazol v srednihterapevticheskih dávkach.

záver

Tak, ako je znázornené nakoplennyyv V súčasnej klinické skúsenosti, nasosayavlyayutsya teraz protónovej blokátory najmocnejší antisekretornymisredstvami a slúži ako lieky výberu v liečbe takihzabolevany ako refluxnej choroby pažeráka, yazvennayabolezn (ako základná antisekretorických činidiel a rôznych systémov obyazatelnyykomponent eradikačná terapia), NSAID gastropatia, Zollinger-Ellisonov syndróm, yazvennopodobny neyazvennoydispepsii prevedení. Tieto lieky majú dobrý bezpečnostný profil odnakopri ich dlhodobé podávanie vysokých dávok je potrebné počítať s vozmozhnostyurazvitiya hypergastrinémie a zvýšiť hustotu ECL buniek v slizistoyobolochke žalúdku. Vzhľadom k vyššej antisekrečnej aktivita je menej prejavom vedľajších účinkov Najväčší záujem veto skupinové volania v časovom nastoyascheee rabeprazol.

Odkazy možno nájsť na internetovej stránke https://rmj.ru

rabeprazol -

Pariet (Obchodný názov)

(Janssen-Cilag)

2. Sheptulin AA Pariet - nové inhibítory protónovej pumpy // Rusko. Journal of gastroenterológia, hepatológia, koloproktologii.- 2000 №3. - S.12-16.

.3. Humphries T. J., Rinda G., Fiocca R. Argyrophil ECL cellhistology v žalúdočnej korpusu a antra u 243 pacientov takingrabeprazole 10 mg alebo 20 mg alebo 20 mg omeprazolu po dobu jedného roka // World Congress of gastroenterológie, 1998 Viedeň. Abstrakt 111.

4. Lueth S. Štvordňový trojitá terapia sa rabeprazol, amoxycilllinand klaritromycín k odstráneniu Helicobacter pylori hospitalizovaných s vredovou chorobou - pilotná štúdia // 8. UnitedEuropean Gastroenterology Week, Brusel, 2000. - Abstract P394.

5. Mentis A., Rokkas T. MIC rabeprazolu, nedávno developedproton inhibítor čerpadlá, a omeprazol, proti Helicobacter pylori // Ibid. - Abstraktné P409. 6. Pantoflíčková D., Dart G., JornodP., Blum A. L. Antisekrečnej actovity PPI // Ibid. - AbstractP54.

7. robinson., P. N. Maton, Rodriguez S. et al. Účinky ústnej rabeprazoleon pažeráka a žalúdka pH u pacientov s gastro-oesophagealreflux choroby // potrava. Pharmacol. Ther. - 1997. - Vol.11.- P.973-980.