Pôrodníctva a gynekológie adjuvantnej chemoterapie u karcinómu prsníka

Teraz nie je dôvod sa domnievať, že onkológovia naučil provedeniyuadekvatnogo lokálnej liečby, pretože v najhoršom prípade chastotamestno regionálnej recidívy je nižší ako 10% aj pri Sha stadiiRMZh. Avšak klinické onkológii je stále nie je effektivnymilekarstvennymi prostriedky a systémové programy kontrolu ochorenia, ako je to aj s klinicky operovaných skorých foriem rakoviny prsníka nemenee 40% pacientov zomiera vzdialených metastáz, nesmotryana chemoterapie alebo hormonálnej terapie.

Existujú tisícky publikácií o pomocné látky himioterapiiRMZh niekedy vyvrátiť seba. Možno to je dôvod, prečo mirovoeonkologicheskoe spoločenstvo sa dohodli, že najviac dostovernoi objektívne odráža stav a za chemoterapiu meta-analýzu (alebo makro-analýza) randomizovaných klinických štúdií predložených na konci General Survey Oksfordskogouniversiteta 1 krát za 5 rokov. Všeobecne platí, že s ohľadom na výsledky a údaje etogoanaliza veľké multicentrickej štúdie, provodimyhv rámec EORTC, NSABP, tvoril 3 roky štandardné adyuvantnogolecheniya San Gallen (Švajčiarsko), vhodný pre západné stran.Ocherednoy Prehľad Oxfordskej univerzity padá na sentyabr2000, v pravidelných San budú prijímané -Gallenovskie normy februára 2001. z tohto dôvodu sa riadime štandardmi z roku 1998. Institute of Oncology. NN Petrov sa podieľa na meta-analizeOksfordskogo univerzite po dobu 15 rokov (od roku 1985), údaje regulyarnopredstavlyaya takmer 1000 pacientov s rakovinou prsníka sa zúčastňujú randomizovaných štúdiách adjuvantnej razlichnyhklinicheskih lecheniyaRMZh.

Oxford prehľad všetkých randomizovaných štúdií adyuvantnoyhimioterapii zdanlivo s maximálnou presnosťou nastavenou aktivnostkombinirovannoy chemoterapie skorých foriem rakoviny prsníka (tabuľka 1).

Avšak, mnoho otázok zostáva otveta.Kakoy režim chemoterapie adjuvantnej chemoterapie je optimálny segodnyashniyden? Aké sú niektoré spôsoby, ako môžete zvýšiť účinnosť chemoterapie? The prijateľnú toxicitu adjuvantnej chemoterapie?

Tabuľka 1.
Účinnosť adjuvantnej chemoterapie pre skoré rakoviny prsníka fázy dannymOksfordskogo meta-analýzy (Lancet, 1988).

Štandardné adjuvantnej systém obsahuje lechenieRMZh hormón a chemoterapie. Immunoterapevticheskiepodhody, vrátane použitia vakcín sú vývoj eschev krok, ale dôležitou súčasťou imunoterapie mozhetokazatsya adjuvantnej liečbe uzhev nadchádzajúcich rokoch. Cieľom adjuvantnej terapie yavlyaetsyaizlechenie alebo aspoň zvýšením bez príznakov choroby a obscheyvyzhivaemosti.

V prípade metastatickej rakoviny prsníka najviac chastymobosnovaniem liečba je paliatívna vozdeystvieili prevencii nežiaducich príznakov a tieto razlichiyav určiť rozdiel v liečebnom výsledku podhodah.V mnohí lekári v plánovacom adyuvantnogolecheniya môžu zvoliť viac toxických režimov, ak schitayutih účinnejší, zatiaľ čo ošetrenie lekári môžu metastaticheskogoRMZh zvoliť menej toxické liečby, aj keď je menej účinný proti izmeryaemyhotvetov k chemoterapii. Tento prístup predstavlyaetsyavpolne oprávnená, ak je účinnejšie liečbu pre zvýšenie stupňa skazyvaetsyatolko "odpoveď" nádor, ale nie naprodolzhitelnosti život. Adjuvans dolgosrochnyepokazateli rovnakých podmienok (bez ochorenia a celkové prežívanie) yavlyayutsyaedinstvennymi východiská umožnenie opredeliteffektivnost vybraný terapiu a na - na gruppybolnyh, ale nie pre jednotlivého pacienta.

Najpresvedčivejší dôvod dlyaprimeneniya kombinovaná chemoterapia oproti monohimioterapiiyavlyaetsya jeho vyššiu účinnosť a menšie toksichnost.V skutočnosť, už v skorých štádiách vývoja rakoviny prsníka adyuvantnoyhimioterapii zdalo jasné, že odnovremennoenaznachenie dva alebo viac liekov, ktoré majú razlichnyymehanizm akcie presiahne odinochnyhagentov aplikácie. Prvé úspechy kombinovanej chemoterapii, kazalosby, potvrdil túto hypotézu a viedol k ustanovleniyuneskolkih štandardné liečebné režimy metastaticheskihi ranej formy rakoviny prsníka. Navyše nedávne meta-analýzy iOksfordsky prehľad tiež potvrdil, že vzglyad.V preskúmanie analyzoval údaje o 18.000 pacientov s rakovinou prsníka dostane pomocné látky na báze randomizovanej himioterapiyuneskolkimi liečiv (zvyčajne CMF pripoistenia a FAC) v sravneniis kontrolou.

Tam boli malé rozdiely medzi razlichnymirezhimami chemoterapii, ale klinicky významné uluchsheniyav v závislosti na konkrétnom režime a režime himioterapiis meta-analýzy je takmer nemožné sa dostať. Dôvody, pre ktoré všeobecný prehľad nie je nevyhnutne identifikuje idealnyyrezhim chemoterapii, spočíva v tom, že meta-analýza - etoprotsess homogenizácia (redukcia na jednotnosti), v kotoromispytaniya podobný typ liečby (chemoterapia) kombiniruyutsyadlya významné zvýšenie spoľahlivosti výsledkov (napr prežitie). Avšak obzoreapriori povolené, že niektoré predmety rezhimovhimioterapii sú viacmenej zhodné votnoshenii vplyv na ochorenia.

Jeden spôsob, ako prekonať toto hodnotenie problemypredpolagaet výsledkov v jednotlivých klinicheskihispytany zahrnuté v meta-analýze. Je možné v tehsluchayah kedy jednotlivé testy úplne krupnyepo veľkosť. Ďalšou metódou je držať podgruppovogoanaliza. Tam môže byť tiež závažným problémom, pretože štatistická vypovedaciu schopnosť o celkovom preskúmaní proiskhoditimenno veľký počet sledovaných pacientov, a boleemelky analýze podskupín zreteľne oslabuje statisticheskuyuznachimost dostali vyznamenanie. V niektorých prípadoch, analýza takihkak obsahujúce antracyklín schéme chemoterapie comparisonwith chemoterapia CMF, dostatočný chislopatsientov pre analýzu podskupín a účinok antratsiklinovv adjuvantnej chemoterapie môže byť určená recenziu pomoschyuobschego.

Monochemotherapy alebo chemoterapia?

Počiatočné úspech použitie chemoterapie kombinirovannoyadyuvantnoy stremitelnomurostu prispelo k jeho popularite v klinickej praxi. Avšak predstavlyaetsyamaloveroyatnym, že všetky lieky ukázali naiboleeeffektivnymi iba v kombinovaných režimoch. V nekotoryhsluchayah, ako je tomu v prípade trastuzumabu, doklinicheskayaotsenka a testovanie naznačujú značnú preimuschestvahi dobro lieku, zatiaľ čo naznacheniis chemoterapii. Ale existuje len maloubeditelnyedoklinicheskie dôkaz kombinirovannyhrezhimov pre väčšinu primenyaemyhhimioterapevticheskih liekov (Baselga, 1998). Napríklad v posledných dvoch klinicheskihispytaniyah adjuvantnej taxolu (CALGB-9344 projekty, NSABP-B28) ukázali, že človek nemôže spoľahnúť na svoje žiadosti o kombinirovannomrezhime. Na druhú stranu, vzhľadom k značným aktivnostikombinatsii "bolus" podávanie doxorubicínu a taxolu chasovoyinfuzii 3 v II-nd fáza klinických štúdií uzhepredprinyata III-i test pre porovnanie fázy s kombinirovannogolecheniya sekvenčné podanie jednotlivých drog (Gianni, 1995- Dombrenovsky, 1995).

V práve dokončil testovacie skupina prospektivnomrandomizirovannom ECOG 1193 sravnivshemkombinirovannoe doxorubicín a taxolu, liečba týmito liekmi posledovatelnymprimeneniem (ako monoterapia), nevyyavleno žiadne významné výhody, keď sú tieto lieky odnovremennomprimenenii (sane, 1997). Avšak, v ispytanievklyuchalis len u pacientov s karcinómom prsníka. Provodimyeseychas adjuvantnej štúdie, ktoré testujú taxány (Taxotere, Taxol) v kombinácii s doxorubicínom alebo epirubicínom by sa na túto otázku odpovedať. IspytaniyaECOG S ohľadom na tieto a ďalšie štúdie, môže sa stať, že po sebe idúce aplikácie (aspoň nekotoryhpreparatov), ​​môžu mať rovnakú výhodu v otdalennoyperspektive ako súčasnej kombinovanej liečbe, ale s minimálnou toxicitou (Joensuu, 1998). To znamená, že spoločný názor, že adjuvantná chemoterapia dolzhnabyt vždy v kombinácii sa nie vždy opodstatnené. V mnogihsluchayah (najmä vo vývoji nových liekov), môže sa stať, že "dôsledný" adjuvans lecheniepredpochtitelnee kvôli nižšej toxicitu a prípadne väčšiu účinnosť.

Úloha antracyklínov v adjuvantnej chemoterapie

Celkovo sa uznáva, že klasická skhemahimioterapii CMF je základná adjuvant lecheniioperabelnyh formy rakoviny prsníka. Pri pokusoch o získanie dopolnitelnyylechebny účinok periodická výmena sa vyskytuje v niektorých prípravkoch etoyskheme iné, potenciálne viac aktivnymi.Odnim týchto liekov sa ukázalo doxorubicínom posledokazannoy vysokú účinnosť pri metastaticheskomRMZh. Prvé testy doxorubicínu často osnovyvalisna mierne dávky lieku. Avšak, oni smogliprodemonstrirovat výhodu primeneniyapreparata pomocnú látku, a to najmä u vysoko rizikových podskupín relapsu (Fisher, 1989,1990- Buzzoni, 1991- Bonadonna, 1995). Odnakohorosho známy toxicity doxorubicínu, vrátane alopécia, myelosupresia a kardiomyopatia spôsobuje opredelennuyuozabochennost klinických pracovníkov a pokračujúce kontroverzia otnosheniipokazatelya "prospechu a rizika",

Všeobecný preskúmanie Oxford pre rok 1995 (publikoval v roku 1998) v 11 klinických štúdiách zahŕňajúcich 6000 pacientov s funkčnou stupňa s rakovinou prsníka, pásová od 5 do 10 rokov, porovnávacie otsenkarezhima CMF s režimami obsahujúce antracyklín. V tselomotmecheno 12% zníženie v ročnom riziko recidívy a úmrtia u pacientov liečených antracyklínmi, ale absolyutnyeotlichiya predstavovali iba 3%. Vzhľadom k špecifickej toksichnostiantratsiklinov ich používanie je stále predmetomdebatov v skorých štádiách rakoviny prsníka. Je nutné okamžite vykonať rezerváciu, že v západnej literatúre (najmä v Oxforde) do rannimstadiyam rakoviny prsníka zahŕňa všetky formy prevádzkyschopnosti. Pre klinitsistovsuschestvuet niekoľkých spôsobov, ako vyriešiť túto dilemu. Eslitolko náklady na lieky, je hlavný problém, zatiaľ čo drží 4-6 kurzov vrátane doxorubicínom (skhemyAS alebo FAC), to vyzerá celkom rozumné, poskolkuih hodnotu menšiu než alebo rovnajúcu sa cene CMF. Ak minimalnayatoksichnost a lekár a pacient je pervostepennoytselyu, potom by ste mali identifikovať podskupiny pacientov imeyuschihnaibolshuyu prospech z použitia antracyklínov a podgruppus minimálny vplyv. V poslednom podskupine mneniyuFisher (1996), CMF Systém môže byť aplikovaný.

Ako môže identifitsirovattakie podskupín? Najjednoduchší spôsob je založený nauchete obvyklých prognostických faktorov sostoyanielimfaticheskih uzly, veľkosť nádoru, histologické stepenzlokachestvennosti od Bloom-Richardson alebo Ellis, urovenekspressii hormonálne receptory (ER, PR). Mať podobnuyuinformatsiyu, že je ľahké definovať skupinu prospech high riskaretsidiva choroby z adjuvantnej terapiiantratsiklinami a skupiny s nízkym rizikom s blagopriyatnymdolgosrochnym prognózou. V tejto situácii, napríklad s malým uzhenschin receptor-pozitívna (ER +, PR +) nádorov bez metastáz lymfatických uzlín (T1N0M0) možno odporučiť skhemeCMF adjuvantnej chemoterapie, nasleduje dlhodobé (až 5 rokov) profilakticheskimlecheniem tamoxifén. Pacienti s vysokým rizikom a tiež, vosobennosti s limfaticheskihuzlah regionálnej metastázy (N +) obdrží adyuvantnuyuhimioterapiyu obsahujúce antracyklín, pretože v podobnom relatívnej sokrascheniiretsidivirovaniya (asi 12%), sa tu pozorovať bolsheeabsolyutnoe zvýšenie prežitie. Nakoniec vydeleniepodgrupp pomocou testu HER-2 neu gen umožňuje eschetochnee predpovedať najefektívnejší možnosť adyuvantnoyhimioterapii a uskutočniteľnosť dlhodobo lecheniyatamoksifenom (Paik, 1998- Thor, 1998).

úloha taxánov

Farmakologická vývoj a poluchenietaksanov (Taxol, Taxotere) sa stal kľúčovou udalosťou dlyaklinicheskoy onkológie poslednom desaťročí. Vzhľadom na ich vysokuyuaktivnost a nedostatok cross-rezistencia sdoksorubitsinom, tieto lieky sa zdajú byť docela mnogoobeschayuschimii pre použitie v adjuvantnej. Prvá aplikácia klinicheskieispytaniya adjuvant taxán začal eschev 1993 (Hudis, 1999). Potom režim Taxol postupne dobavlyalik AC (doxorubicín + cyklofosfamid), štyri tsiklaAS s vysokou hustotou (každý druhý týždeň) zatemchetyre taxolu cyklu. V rizikových pacientov vysoké (N +), sa ďalej spracováva s Taxol pozorované zametnoeuluchshenie ukazovatele PFS.

Aby bolo možné lepšie definovať velichinueffekta od zahrnutia taxán pomocnú obvode viacero klinických štúdií vykonaná himioterapiibyli: NSABP-B-28 (3000 pacientov), ​​CALGB 9344 (3000 pacientov) projekt .V CALGB tri možnosti s AÚ schémy eskalácie dozydoksorubitsina doplnená osnovechetyrmya randomizovanej sekvencie kurzov taxolu (Demetri, 1997) .S rokoch 1994 až 1997. 3170 boli zahrnuté nádory receptor-pozitívna bolnyh- patsientams po dokončení adyuvantnoyhimioterapii tamoxifén bol podávaný v 5 rokov. Keď analýza pervompromezhutochnom ukázala, že pridanie taksolasokraschaet recidívy o 22% a 26% smertnost-. Publikačné výsledky nablyudeniyavse aj dlhšie očakávať presne tak, ako uzavrieť dannyhryada ďalšie klinické testy iliodnovremennogo postupnou aplikáciou taxánov. Avšak seychasyasno že zvýšené prežitie vplyvom dopolnitelnomuprimeneniyu taxánov je obzvlášť významný pre bolnyhs vysokým rizikom recidívy.

Význam zvyšovania dávky

Adjuvantná terapia založené na vysokodoznoyhimioterapii s transplantáciou kostnej drene alebo stvolovyhkletok zostáva debatoval výskum napravleniemdazhe u pacientov s vysokým rizikom. Tak popytkiprovesti samostatná analýza vykonaná pre skupiny pacientov s metastatickým uzlami 10 ibolee, 4 alebo viac "pozitívne"lymfatických uzlín, u pacientov s nádormi viac ako 5 cm, alebo foriem s zápalové rakoviny prsníka. Fanúšikovia vysokodoznoyhimioterapii motivovať jeho použitie gipoteticheskimpredstavleniem jej hojenie radikálny tsitotoksicheskomeffekte s minimálnou reziduálne nádorové hmoty ilidazhe jej neprítomnosť. Avšak sľubné rezultatyI-II fáza high chemoterapie skúšky až podtverzhdayutsyav pomerne veľké randomizovanej štúdie zaisklyucheniem, s výnimkou malej štúdii z Južnej Afriky (Bezwoda, 1999). V štúdiách, obvyklá kontrola himioterapiyus nasledované jedným alebo dvoma predmety o vysokej terapiis autológnych kmeňových podporu buniek až do nepoluchilos jasné zlepšenia prežitia, sledovanie hotyasroki pacientov stále nie je dostatočná pre obektivnogoanaliza (Rodenhuis, 1998- Hortobágyi, 1998- Peters, 1999-Stadtmuer, 1999) ,

Význam režimov dávkovania "hustota"

Priradenie viac kurzov adyuvantnoyhimioterapii môže byť účinnejšie, ak znížiť intervalymezhdu samostatných kurzoch. Toto prevedenie je definovaná ako dávka intensifikatsiihimioterapii "hustota" (Dosedensity). Je dôležité, že pozitívne účinky intensifikatsiidozy v tomto prípade nie je spojené so zvýšením dávky. Že dávka prípravky zhesummarnaya "dodané" Ďalší korotkiysrok. V modeli, "hustota dávka" uvažovaná chtotsitotoksicheskaya chemoterapia zostáva konštantná. Preto sa v priebehu každého cyklu chemoterapie silne zničená opredelennayaproportsiya vnímavých nádorových buniek (Wilcox, 1965). Z tohto dôvodu, a to aj po 99% effektivnogolecheniya je 1% prežívajúcich buniek citlivých CIP chemoterapii. Ako navrhol Norton (1977) rast esliopuholevy nie je obnovená, potom samozrejme k zníženiu počtu lecheniyaprivodit citlivé himioterapiikletok 10 Mill. 100 tisíc. Dva liečebný cyklus umenshayutchislo prežívajúcich buniek 1000, atď. Tento model počíta s možnosťou ako byne úplnom zotavenie po odnokratnogoprimeneniya aj za efektívne drogy. Ona skoreepredpolagaet potreba viac kursovhimioterapii sú nevyhnutné pre zlepšenie výsledku zabolevaniyaili aspoň výrazné meškanie otdalennogometastazirovaniya.

Po sérii pilotných testov terapiyapo princíp viac "hustota" dávka testovaná vo fáze III štúdií neskolkihprospektivnyh (Hudis, 1999). V ispytaniiSWOG 9313 porovnáva sebe idúce aplikácie doksorubitsinai cyklofosfamid sa súčasným zavedením dvoch preparatov.V CALGB obvodu 9471 porovnáva skúška adyuvantnogolecheniya pacientov s rakovinou prsníka (N +): 4 cykly chemoterapie, nasledovaná propagáciu skhemeAS 4 priebehy taxolu (1 g.) A C 2, v ktorom. vykonáva trvalo primenenieetih rovnaké drogy (doxorubicín, Taxol R R cyklofosfamid) .V štúdie sa očakáva, že zahŕňa viac ako 2000 patsientov.Pri, že v každej skupine pacientov, ktorí dostávali adjuvans randomizatsiibudut x mioterapiyu viac (kazhdye2 týždňov) alebo menej (každé 3 týždne) "hustota".Táto sérii prieskumov by mal odpovedať na otázku, či zásada väčšie "hustota" opravdannympri dávku adjuvantnej chemoterapii.

Budúce smery pre liečbu adjuvantnej

Vývoj účinnej rekombinantného ľudského immunoterapiis monoklonalnyhantitel namierenú proti HER-2 receptora (preparattrastuzumab alebo Herceptin) - jeden príklad noveyshihpodhodov na liečbu rakoviny prsníka (Baselga, 1996-Cobleigh, 1999) s niektorými .Kombinatsiya trastuzumabu chemoterapie (doxorubicín, Taxol), vyznačujúci sa tým synergizmus effektav predklinické testy, ktoré boli potvrdené v štúdiách randomizirovannyhklinicheskih (Baselga, 1998- Slamonovi, 1998, Norton, 1999). Trastuzumab v kombinácii staksolom alebo striedavého obvodu obektivnyhotvetov zreteľne zvyšuje výskyt a trvanie remisie v porovnaní s odnoyklassicheskoy chemoterapii. Bohužiaľ kombinirovannoeprimenenie trastuzumab a doxorubicín assotsiirovalostakzhe a výrazné kardiotoxicity (Hudis, 1998) .Poetomu, použitie trastuzumabu v kombinácii s adjuvans doksorubitsinomv či režimy by ťažko optimálne. Ut Zároveň štúdie tejto kombinácie s kardiotoxické antratsiklinamis minimálnym účinkom (napr., Liposomalnayaforma doxorubicín) môžu byť užitočné pre buduschihterapevticheskih prístupy. V súčasnej dobe nachinayutsyaklinicheskie testu adjuvantnej trastuzumab, taxány podávajú súčasne s, alebo po taxány (Hudis, 2000).

Koľko frekvenčný diaľkový metastazirovaniyav rôznych časoch po adjuvantnej chemoterapie (osobennou pacienti s vysokým rizikom) označuje nesposobnostisovremennoy chemoterapiu "vykoreniť" všetky slová mikrometastazy.Drugimi praktizované v súčasnosti himioterapiyayavlyaetsya zvyčajne účinné pre cytoredukci. Poetomuneobhodimo čo to ďalšie účinné lecheniemikroskopicheski "zbytkový" (Zvyšok) zabolevaniya.U niektorí pacienti s nádormi pozitívnymi na hormonálne receptory (ER +) dlhé (až 5 rokov) používajú tamoksifenamozhet na vykonávanie tejto úlohy. Niektorí autori (Schramm, 1999), naznačujú, že ako nešpecifický prírastok ošetrenie kakprimenenie na kolónie stimuliruyuschegofaktora chemoterapiou GMCSF podporuje účinné reakcie kletochnogoimmunnogo proti reziduálne nádorové kletok.Yavny pokrok v molekulárnej mehanizmahkletochnogo imunitnej reakcie byť použitý v spôsoboch liečby razrabotkeimmunologicheskih ďalšie minimálne ostatochnogozabolevaniya rokov. Okrem toho, uvelichivayuschiesyavozmozhnosti inhibícia angiogenézy alebo blokovanie mehanizmovlokalnoy inváziu nádoru (napr, pomocou ingibitorovmetalloproteinazy) môžu byť tiež použité pre predotvrascheniyaopuholevoy progresie a opakovanie po provedennoyhimioterapii.

zhrnutie

Adjuvantná chemoterapia bola naiboleeznachimym postupovať v liečbe pacientov s včasným karcinómom prsníka stadiyamiraka a jej optimálne využitie mozhetspasti mnoho životov. Získať prvé informácie o zametnomuluchshenii výsledok liečby pri pridaní k štandardnej terapii taksanovk doxorubicínu v kombinácii s vysokou aktivitou tsiklofosfamidom.Tochno ako trastuzumab (Herceptin) v metastatického karcinómu prsníka ukazuje perspektiveprimeneniya liečivá a pomocné látky pre zlepšenie lecheniya.Novye chemoterapeutické činidlá skenované seychaspri metastatickej rakoviny prsníka môže byť v zanyatmesto blízkej budúcnosti pre účinnejšie adjuvantnej liečbe.

Informácie, ktoré je extrémne zainteresovanaseychas Clinical Oncology, pre zvýšenie roliprognosticheskih a prediktívnych faktorov v planirovaniikak stratégií spoločnej liečby, rovnako ako pri voľbe jednotlivých komponentovterapii a manipulačných režimov himiopreparatovi dávky.

Referencie:

1. Semiglazov VF, Vesninová AG, MoiseenkoV.M. Minimálna rakovina prsníka // SPb.-Gippokrat.-1992-240c.

2. Tabar L., Fagerberg G., deň N. Theresults periodického jeden pohľad mamografia skríningu ina randomizovaná kontrolovaná štúdia vo Švédsku // Skríning forbreast rakoviny / Ed.by N.Day a A.Miller.-Toronto.- 1988. -P.39-44.

3. Tabar L., Duffy S., Viták B. a al.The prirodzenej histórie karcinómu prsníka: čo sa welearned od detekčnej // Cancer.-1999.-Vol?. 86.-P. 449-462.

4. Predčasné Rakovina prsníka Trialists CollaborativeGroup: polychemoterapii za predčasné prsníka pre karcinóm overviewof randomizovanej trials.Lancet.-1998-Vol.-352.-P.930-942.

Video: Rakovina prsníka etapa 4 - Recenzia Paseka Savina

5. Cannellos G. Cyklická combinationchemotherapy pre pokročilého karcinómu prsníka. BMJ.-1974-Vol.1.-P.218-220.

6. Baselga, J., Norton L. Recombinanthumanized anti-HER-2 protilátkou (Herceptin) zvyšuje theantitumor aktivitu paklitaxelu a doxorubicínu againstHER-2 / neu s nadmernou expresiou ľudského karcinómu prsníka xenografts.Cancer Res.-1998.-Vol.-58.- P.2825-2831.

7. Gianni L., Munzone L., Capri G. a kol. Paklitaxel od 3-hodinovej infúzie v kombinácii withbolus doxorubicín u žien s neliečeným metastatickým karcinóm prsníka: vysoké protinádorovej účinnosti a srdcové účinky nález ina dávka a sekvenčne zistenia štúdie. J Clin Oncol.-1995-Vol.13.-P.2688-2699.

8. Dombernowsky P., Gehl J., BoesgaardM. a kol. Liečba metastatického karcinómu prsníka s paclitaxeland doxorubicínom // Semin Oncol.-1995-sv. 22.-P. 13-17.

9. Sane G., Neuberg D., Ingle J. a kol. Štúdia fázy III doxorubicínu vs paklitaxelu vs doxorubicín + paklitaxel v prvej línii liečby metastatického karcinóm prsníka: An proces vnútroskupinová // Prečo Am Soc Clin Oncol 16: 1a, 1997 (Abstr 2).

10. Joensuu H., Holli K., Heikkinen M.et al. Kombinácia chemoterapie proti liečenie monoterapiou therapyas prvej a druhej línie liečby metastatického karcinóm prsníka: prospektívnej randomizovanej štúdii // J Clin Oncol.-1998-Vol.16.-P. 3.720 do 3.730.

11. Fisher B., Redmond C, WickerhamD.L. a kol. režimy Doxorubicín obsahujúci na rakovinu v treatmentof fázy II prsníka: Národná chirurgické AdjuvantBreast a skúseností čreva Project // J Clin Oncol.-1989-Vol.7.-P.572-582.

12. Fisher B. Brown A. M., Dimitrov N.V.et al. Dva mesiace doxorubicín-cyklofosfamid withand bez intervalu reinduction liečby v porovnaní with6 mesiacov cyklofosfamid, metotrexát a fluorouracilin pozitívnych uzlín pacientov s rakovinou prsníka s tamoxifénom nonresponsivetumors. Výsledky z Národného chirurgickej adjuvantnej Breastand čriev projektu B-15 // J Clin Oncol.-1990-Sv. 8.-P.1483-1496.

13. Buzzoni R., Bonadonna G., ValagussaP. a kol. Adjuvantná chemoterapia doxorubicín pluscyclophosphamide, metotrexát a fluorouracil v thetreatment z operabilným karcinómom prsníka s viac ako threeaxillary lymfatických uzlín // J Clin Oncol.-1991-Vol. 9.-P. 2134-2140.

14. Bonadonna G., Zambette M., ValagussaP. Sekvenčné alebo striedavý doxorubicín a CMF regimensin rakoviny prsníka s viac ako tromi pozitívnych uzlín // JAMA.-1995-Vol.273.-P.542-547.

15. Fisher B., Dignam J., Mamounas E.et al. Sekvenčné metotrexát a fluorouracilom thetreatment pacientov negatívnymi uzlinami rakoviny prsníka withestrogen nádorov receptor negatívny: osem rokov resultsfrom Národnej chirurgické adjuvantnej prsníka a hrubého čreva ProjectB-13 a prvá správa o zistení z NSABP B-19 comparingmethotrexate a fluorouracil s konvenčným cyklofosfamid, metotrexát, fluorouracil a // J Clin Oncol.-1996-Vol.14.-P. 1982-1992.

16. Paik S., Bryant J. Park C. et al.erB-2 a reakcia sa doxorubicínu u pacientov s karcinóm prsníka axillarylymph uzol-pozitívne, hormonálne receptor-negatívny // J Nati Cancer Inst.-1998-sv. 30.-P. 1361-1370.

17. Thor A., ​​Berry D., Budman D. et al.erB-2, p-53 a účinnosť adjuvantnej terapie v lymfatických uzlín-pozitívnym karcinómom prsníka // J Nati Cancer Inst.-1998-Vol.90.- P. 1346-1360.

18. Sidman A. Vznikajúci Úloha paclitaxelin rakoviny prsníka terapia // Cancer Res.-1995.-Vol.1.-P. 247-256.

19. Hudis C, Seidman A., Baselga J.et al. Sekvenčné dávke husté doxorubicín, paklitaxel a cyklofosfamid rakoviny prsníka resekabilní vysoko rizikové: realizovateľnosti a účinnosť // J Clin Oncol.-1999-Vol.-17.-P.93-100.

20. Demetri G., Berry D., Norton L. a kol. Klinické výsledky uzlín karcinómu prsníka patientstreated s adriamycinem dávke intenzívnejšie / cyclophosphamidefollowed Taxol ako adjuvantnej systémovej chemoterapie (CALGB9141) // Prečo Am Soc Clin Oncol.- 1997.-Sv. 16.-P. 143 (Abstr 503).

21. Henderson I., Berry D., Demetri G.et al. Lepšie bez ochorenia (DFS) a celkové prežívanie (OS), z pridania sekvenčné paklitaxelu (t) butnot z eskalácie doxorubicínu (a) dávka levelin adjuvantnej chemoterapie pacientov (PTS) s uzlinami positiveprimary karcinómu prsníka // Proc Am Soc Clin Oncol.-1998-Vol.17.-P. 101a (Abstr 390A).

22. Rodenhuis S., Richel D., van derWall E. a kol. Randomizovanej štúdii s vysokou dávkou chemotherapyand podporu haemopoetic progenitorov v prevádzkyschopnom karcinóm prsníka s rozsiahlym postihnutím axilárnych lymfatických uzlín // Lancet.-1998-Vol.352.-P. 515-521.

23. Hortobágyi G., Buzdar A., ​​ChamplinR. a kol. Nedostatočná účinnosť adjuvantnej vysokých dávok chemoterapie tandemcombination pre primárny karcinóm prsníka s vysokým rizikom: randomizovanej štúdii // Prečo Am Soc Clin Oncol.-1998-Vol.18.-P. 123a (Abstr 471).

24. Peters W., G. Rosner, VredenburghJ. a kol. Prospektívnej, randomizovanej, porovnanie twodoses kombinovaných alkylačných činidiel, ako consolidationafter CAF v rizikových primárnej rakoviny prsníka involvingten viac axilárnych lymfatických uzlín: Predbežné resultsof CALGB 9082 / SWOG 9114 / NCIC MA-13.// Prečo Am Soc ClinOncol.-1999 .-sv. 18.-P. 1a (Abstr 2).

25. Škandinávsky rakovine prsníka Studygroup: Výsledky zo randomizovanej adjuvantnej prsníka cancerstudy s vysokým chemoterapie s CTCb supportedby autológne kmeňové bunky kostnej drene v porovnaní s dávkou escalatedand mieru FEC terapia // Prečo Am Soc Clin Oncol.-1999-Vol.18.- P. 2a (Abstr 3).

26. Stadmauer E., O`Neil A., GoldsteinL. a kol. Fáza III randomizovanej štúdie s vysokou dávkou chemotherapyand kmeňových buniek podporu nevykazuje žiadny rozdiel v celkovom toxicity orsevere v porovnaní s udržiavacou chemoterapii withcyclophosphamide, metotrexát a 5-fluorouracil forwomen s metastatickým karcinómom prsníka, ktoré sú respondingto konvenčné indukčné chemoterapia: The PhiladelphiaIntergroup štúdie // Prečo Am Soc Clin Oncol.-1999-Vol.18.-P.1a (Abstr 1).

27. Wilcox W. S., Griswold D. P., LasterW.R. Jr. a kol. Experimentálne hodnotenie potenciálnych anticanceragents: XVII. Kinetika rastu a regresii po treatmentof ktorých niektoré solídnych nádorov // chemoterapiu rakoviny Rep.-1965.-Vol.47.-P. 27-39.

28. Norton L., veľkosť Simon R. nádoru, sensitivityof terapiu, a návrh liečebných plánov // CancerTreat Rep.-1977-Vol. 61.-P. 1307-1315.

29. Fisher B., Anderson S., WickerhamD. a kol. Intenzifikácii a celková ofcyclophosphamide dávka v doxorubicínu-cyklofosfamidu regimenfor liečbe primárneho karcinómu prsníka: Závery fromNational chirurgické adjuvantnej prsníka a hrubého čreva projektu B-22 // JClin Oncol.-1997-Vol.15.-P. 1858-1869.

30. Fisher B., Anderson S., DeCillisA. a kol. Ďalšie vyhodnotenie intenzívnejší a increasedtotal dávkou cyklofosfamidu pre liečbu rakoviny primarybreast: Závery z Národného chirurgickej AdjuvantBreast a čriev projektu B-25 // J Clin Oncol.-1999-Vol.17.-P. 3374 - 3388.

31. Hudis C, Fornier M., Riccio L. a kol. Výsledky päťročné s dávkou intenzívneho sekvenčná adjuvantchemotherapy u žien s vysokým rizikom uzlín karcinóm prsníka: A fáza II štúdie // J Clin Oncol.-1999-diel. 17.-P.1118-1126.

32. Baselga, J., Tripathi D., MendelsohnJ. a kol. Štúdia fázy III týždenné intravenóznej recombinanthumanized anti-p185HER2 monoklonálne protilátky v patientswith HER2 / neu, so zvýšenou expresiou metastatickým karcinómom prsníka // JClin Oncol.-1996-sv. 14.-P. 737-744.

33. Cobleigh M., Vogel C, Tripathi D.et al. Medzinárodné štúdie o účinnosti a safetyof humanizovaná anti-HER2 monoklonálne protilátky u žien whohave HER2 nadmerne exprimujúce metastatickým karcinómom prsníka thathas progresiu po chemoterapii pre metastatické ochorenie // JClin Oncol.-1999-sv. 17.-P. 2639-2648.

34. Slamonovi D., Leyland-Jones B., ShakS. a kol. Pridanie Herceptin (humanizovaná anti-HER2 protilátka) na chemoterapiu prvej línie pre HER2 nadmerne exprimujúce rakoviny metastaticbreast (HER2 + / MBC) výrazne zvyšuje anticanceractivity: Randomizovaná, medzinárodná kontrolované štúdie phaseIII // Prečo Am Clin Oncol.-1998-diel. 17.-P. 98a (abstr377).

35. Norton L., Slamonovi D., Leyland-JonesB. a kol. Celkové prežívanie výhodou pre simultánne chemotherapyplus humanizovaná anti-HER2 monoklonálna protilátka Herceptinin HER2 nadmerne exprimujúce metastatickej rakoviny prsníka // ProCam Soc Clin Oncol.-1999.-sv. 18.-P. 127a (Abstr 483).

36. Hudis C, Seidman A., Paton V. a kol. Charakterizácia srdcová dysfunkcia pozorované jazdného Herceptin (trastuzumab) Klinické skúšky // Prsia Cancer Treatment.-1998-sv. 50.-P. 232 (Abstr 24).

37. Hudis C. chemoterapie za včasného karcinómu stagebreast // ASCO Education Book, New Orlean.-2000-P.266-273.

38. Schramm J., Rodenhuis S. dávke intensivechemotherapy lokálne pokročilého karcinómu prsníka // Currentoncology reports.-1999-Vol.1.-P. 21-30.

Štandardné adjuvantnej systémová liečba rakoviny prsníka zahŕňa chemoterapie gormonoterapiyui. Imunoterapeutické prístupy, vrátane primenenievaktsin, sú stále vo fáze vývoja, ale immunoterapiyamozhet byť dôležitou zložkou adjuvantnej terapie je už v najbližších niekoľkých rokoch. Cieľom adjuvantnej terapie je izlechenieili aspoň nárast ochorenia a celkové prežitie.

V prípade metastatickej rakoviny prsníka najčastejším dôvodom lecheniyayavlyaetsya paliatívnej účinok alebo bráni nezhelatelnyhsimptomov a tieto rozdiely za účelom zistenia rozdielu v terapevticheskihpodhodah. V dôsledku toho mnohí lekári v plánovacom adyuvantnogolecheniya si môžu vybrať viac toxické režimy, ak sa domnievajú ihbolee účinná, zatiaľ čo liečba metastaticheskogoRMZh lekári môžu zvoliť menej toxické liečby, a to aj esliono menej účinný s ohľadom na merané reakcií na himioterapiyu.I Takýto prístup je úplne oprávnené, ak je viac effektivnoelechenie má vplyv len na rastúcu mieru "odpoveď"nádory, ale nie v živote. Adjuvans tiež rezhimahdolgosrochnye ukazovateľov (bez návratu ochorenia a celkové prežívanie) yavlyayutsyaedinstvennymi východiskové body, čo umožňuje určiť, effektivnostizbrannoy terapiu, a že - pre skupinu pacientov, ale nie pre individualnogopatsienta.

Najviac presvedčivý Dôvodom pre použitie v kontrastných kombinirovannoyhimioterapii monochemotherapy je bolshayaeffektivnost a jeho nižšia toxicitu. V skutočnosti už pri vývoji pervyhstupenyah adjuvantnej chemoterapii rakoviny prsníka sa zdá zrejmé, že súčasné podávanie dvoch alebo viacerých liekov, imeyuschihrazlichny mechanizmom účinku, predbehne aplikácie odinochnyhagentov. Prvé úspechy kombinovanej chemoterapii, kazalosby, potvrdil túto hypotézu a viedol k zriadeniu neskolkihstandartnyh režimov metastatické a skorých foriem RMZh.Bolee Navyše nedávne meta-analýzy a prehľad o Oxforde takzhepodtverzhdayut tohto pohľadu. V tomto prehľade údajov o 18000bolnyh rakovinou prsníka, ktorí dostávali randomizovanej na základe adyuvantnuyuhimioterapiyu viac liekov (väčšinou diagram CMF a FAC) v porovnaní s kontrolou.

Tam boli malé rozdiely medzi rôznymi režimami chemoterapie, hoci klinicky významné zlepšenie v závislosti na jednom alebo inoyskhemy a chemoterapia pomocou meta-analýzy sa získa pochtinevozmozhno. Dôvody, prečo nie sú nutne prehľadu identifitsiruetidealny chemoterapeutický režim, spočíva v tom, že meta-analýzy je proces homogenizácie (zníženie na homogenity) v kotoromispytaniya podobný typ liečby (chemoterapia) sa spojí dlyaznachitelnogo zvýšiť spoľahlivosť výsledkov (napr., Prežitie) , Avšak, v hodnotení a priori, predpokladá sa, že niektoré z predmetov chemoterapie sú ilimenee ekvivalentom vplyvu na choroby.

Jedným zo spôsobov, ako prekonať tento problém sa týka posúdenia rezultatovindividualnyh klinických štúdiách zahrnuté v meta-analiz.Eto možnom v prípadoch, keď sú jednotlivé skúšky dostatochnokrupnye veľkosť. Ďalšou metódou je držať podgruppovogoanaliza. Tam môže byť tiež závažným problémom, poskolkustatisticheskaya sila všeobecné preskúmanie nastane od bolshogochisla sledovaných pacientov a menšie podskupinu analizyavno oslabuje štatistickú významnosť rozdielov získaných. Vnekotoryh prípady, ako je napríklad analýza antracyklínmi obsahujúce himioterapiipo v porovnaní s chemoterapiou podľa schémy CMF, tam dostatochnoechislo pacientmi a pre analýzu podskupín, a účinok antratsiklinovv adjuvantnej chemoterapie môže byť stanovená za použitia obschegoobzora.

Monochemotherapy alebo chemoterapia?

Počiatočná úspech kombinácia pomocnú himioterapiisposobstvoval rýchlemu rastu jeho popularity v klinicheskoypraktike. Avšak, zdá sa nepravdepodobné, že by všetci preparatyokazyvalis najúčinnejší iba kombinirovannyhrezhimah. V niektorých prípadoch, ako je tomu s trastuzumabom, predklinické vyhodnotenie a skúšok ukazujú zametnyhpreimuschestvah a dobro lieku, zatiaľ čo naznacheniis chemoterapii. Ale pre najčastejšie používané himioterapevticheskihpreparatov len nepresvedčivé predklinické dokazatelstvav priazeň kombinovaných režimov (Baselga, 1998). Napríklad nedávne klinické štúdie vdvuh pomocná látka Taxol (proektyCALGB-9344, NSABP-B28) ukázali, že nie je možné spoliehať na egoprimenenie v kombinovanom režime. Na druhú stranu, vzhľadom ku kombinácii znachitelnoyaktivnosti "bolus" podávanie doksorubitsinai 3 hodín taxolu infúzie počas II-nd fázy klinických ispytaniyuzhe III vyrobeného štúdiách fázy I pre porovnanie s kombinirovannogolecheniya sekvenčné podanie jednotlivých drog (Gianni, 1995- Dombrenovsky, 1995).

V práve skončenom prospektívnej, randomizovanej, ispytaniigruppy ECOG 1193 porovnáva kombinovanú liečbu s Taxol doksorubitsinomi postupnou aplikáciou týchto liečiv (kakodinochnyh činidiel), to je neodhalili žiadne významné preimuschestvpri súčasné užívanie týchto liekov (sane, 1997). Avšak, v štúdii boli zaradení len pacienti s karcinómom prsníka. Provodimyeseychas adjuvantnej štúdie, ktoré testujú taxány (Taxotere, Taxol), v kombinácii s doxorubicínom alebo Epirubicin otvetitna túto otázku. Vzhľadom na tieto ECOG skúšky a rad ďalších štúdií, môže sa stať, že v súlade aplikácie (pre krayneymere, niektoré lieky) môže priniesť rovnakú výhodu votdalennoy spustiť ako súčasnej kombinovanej terapie, ale s minimálnou toxicitou (Joensuu, 1998). To znamená, že spoločný názor, že adjuvantná chemoterapia by mala bytvsegda kombinácia nie je vždy odôvodnené. V mnohých prípadoch (najmä pri vývoji nových liekov) mozhetokazatsya že "dôsledný" adjuvans lecheniepredpochtitelnee kvôli nižšej toxicitu a prípadne bolsheyeffektivnosti.

Úloha antracyklínov v adjuvantnej chemoterapie

Celkovo uznáva, že klasická CMF režim chemoterapie yavlyaetsyabazovoy v adjuvantnej liečbe prevádzkyschopných foriem rakoviny prsníka. V popytkahpoluchit nastane ďalšia terapeutický účinok v tomto obvode periodicheskayazamena niektoré iné lieky potenciálne boleeaktivnymi. Jeden taký liek doxorubicín posledokazannoy ukázala jeho vysokú účinnosť v teste metastatické RMZh.Pervye doxorubicínom často spoliehal na prípravu umerennyhdozah. Avšak, oni boli schopní preukázať preimuschestvoadyuvantnogo lieku, a to najmä v podgruppahvysokogo rizikom relapsu (Fisher, 1989,1990- Buzzoni, 1991- Bonadonna, 1995). Avšak, známy toxicity doxorubicínu vklyuchayaalopetsiyu, myelosupresia a kardiomyopatia spôsobuje opredelennuyuozabochennost lekára a pokračujúce spory týkajúce sa indikátor"prospechu a rizika",

Všeobecný preskúmanie Oxford pre rok 1995 (publikoval v roku 1998). V 11 klinických štúdií zahŕňajúcich 6000 pacientov s rakovinou prsníka operabelnymistadiyami sledované od 5 do 10 rokov, vykonala sravnitelnayaotsenka CMF režim s režimami obsahujúce antracyklín. V tselomotmecheno 12% zníženie v ročnom riziko recidívy a úmrtia u pacientov liečených antracyklínmi, ale absolútna otlichiyasostavili iba 3%. Vzhľadom k špecifickej toxicity antracyklínu použitie je stále predmetom debaty v ranom stadiyahRMZh. Je nutné okamžite vykonať rezerváciu, že v západnej literatúre (napr Oxford) na skorých štádiách rakoviny prsníka zahŕňajú všetko operatívne formy.Dlya lekári, existuje niekoľko spôsobov, ako vyriešiť tento dilemmy.Esli iba náklady drog je vážny problém, togdaprovedenie 4-6 kurzov vrátane doxorubicín (schéma AC alebo FAC), zdá sa celkom rozumné, pretože ich hodnota je mensheili CMF cena. Ak je najnižšia toxicita a krídlami lekár pacienta je primárnym cieľom, potom by ste mali vydelitpodgruppu pacientov s najväčšou prospech z použitia antracyklínov a podskupiny s minimálnym účinkom. Konečný podskupina pomneniyu Fisher (1996), CMF Systém môže byť aplikovaný.

Ako možno identifikovať tieto podskupiny? Naiboleeprostoy dráha na základe zváženia tradičné prognosticheskihfaktorov: stavu lymfatických uzlín, veľkosť nádoru, gistologicheskayastepen malignity u Bloom-Richardson alebo Ellis, urovenekspressii hormonálne receptory (ER, PR). Na základe týchto informácií, je ľahké definovať skupinu s vysokým rizikom recidívy ochorenia, prospech z adjuvantnej antracyklíny a nizkogoriska skupina s priaznivým dlhodobé prognózy. V tejto situácii, ako napríklad ženy s malým receptor-pozitívna (ER +, PR +) nádorov bez metastáz do lymfatických uzlín (T1N0M0) mozhetbyt odporúča adjuvantnej chemoterapii CMF s posleduyuschimmnogoletnim (až 5 rokov), preventívna liečba tamoksifenom.Bolnye vysoké riziko, a najmä, s metastázami do regionarnyhlimfaticheskih uzlov (N +), sa odporúča soderzhaschuyuadyuvantnuyu antracyklínovej chemoterapie, po dobu podobnú relatívnu sokrascheniiretsidivirovaniya (asi 12%), bude väčší absolyutnoeuv elichenie prežitie. Nakoniec, výber podskupín s prídavným testom HER-2 neu génu umožňuje presnejšie predskazatnaibolee efektívna možnosť adjuvantnej chemoterapii, a dlhodobá liečba tamoxifénom takzhetselesoobraznost (Paik, 1998-Thor, 1998).

úloha taxánov

Farmakologické vývoj a prípravu taxánov (Taxol, Taxotere) bol kľúčovou udalosťou pre klinické onkológiu posledný dekady.Uchityvaya ich vyššej aktivity a neprítomnosť krížovej rezistentnostis doxorubicínu, tieto látky sa zdajú byť docela mnogoobeschayuschimii pre použitie v adjuvantnej. Prvé klinické aplikácie ispytaniyaadyuvantnogo taxánmi bola zahájená v roku 1993 (Hudis, 1999). Potom Taxol sa postupne pridá k napájaciemu režimu (cyklofosfamid + doxorubicín), štyri cykly AC vysokou hustotou (každý druhý týždeň) zatemchetyre taxolu cyklu. V rizikových pacientov vysoké (N +), poluchavshihdopolnitelno Taxol, ukázala výrazné zlepšenie pokazateleybezretsidivnoy prežitie.

Aby bolo možné presnejšie určiť veľkosť účinku adjuvantnej chemoterapie v vklyucheniyataksanov obvode escheryad boli vykonané klinické štúdie: NSABP-B-28 (3000 pacientov), ​​CALGB 9344 (3000 pacientov). Projekt CALGB tri variantaskhemy reproduktor s zvyšujúcou sa dávky doxorubicínu doplnené o randomizirovannoyosnove štyroch po sebe nasledujúcich riadkoch Taxol (Demetri, 1997) .S rokoch 1994 až 1997. bolnyh- zahrnuté 3170 pacientov s receptor-polozhitelnymiopuholyami adjuvantnej chemoterapie po dokončení naznachalsyatamoksifen päť rokov. Prvá priebežná analýza ukázala, že pridanie Taxol znižuje výskyt opätovného výskytu 22% a úmrtnosti - 26%. Publikačné výsledky viac dlitelnogonablyudeniya stále očakáva, že presne tak, ako zaklyuchitelnyhdannyh niekoľko ďalších klinických štúdií iliodnovremennogo sekvenčné aplikáciu taxánov. Avšak už teraz je jasné chtouvelichenie prežitie vzhľadom k ďalšej použitie taksanovyavlyaetsya obzvlášť dôležité pre pacientov s vysokým rizikom recidívy.

Význam zvyšovania dávky

Adjuvantná terapia založené na high-himioterapiis transplantáciu kostnej drene alebo výskum kmeňových buniek smerom ostaetsyadiskutabelnym dokonca u pacientov s rizikom dole. Preto sa snaží držať skupiny razdelnyyanaliz pacienta s 10 a viac metastatických uzlín 4 a viac "pozitívne" lymfatických uzlín, u pacientov s nádormi viac ako 5 cm, alebo foriem s zápalové rakoviny prsníka. Storonnikivysokodoznoy chemoterapia motivovať jeho použitie gipoteticheskimpredstavleniem jeho uzdravenie cytotoxické radikálnej effektes minimálne reziduálne nádorovú hmotu, alebo dokonca jej otsutstviem.Odnako sľubné výsledky I-II trials fáza vysokodoznoyhimioterapii doteraz neboli potvrdené v pomerne veľkej randomizirovannyhispytaniyah výnimkou snáď malá štúdia z južnej Afriky (Bezwoda 1999 ). V štúdiách, obvyklá kontrola himioterapiyus nasleduje jeden alebo dvoch cykloch liečby vysokými dávkami s kmeňových buniek podderzhkoyautologichnymi kým sa explicitné uluchsheniyapokazateley prežitie, aj keď sledovanie načasovanie pacientov eschenedostatochny pre objektívnej analýzy (Rodenhuis, 1998- Hortobágyi, 1998- Peters, 1999- Stadtmuer, 1999 ).

Význam režimov dávkovania "hustota"

Priradenie viac kurzy adjuvantnej chemoterapie mozhetbyt aktívnejší, v prípade, že intervaly medzi jednotlivými cyklov chemoterapie sokratit.Etot prevedení je definovaná ako intenzifikáciu dávky"hustota" (Hustota dávky). Je veľmi dôležité, aby polozhitelnyyeffekt intenzifikácie dávky v tomto prípade nie je spojený s uvelicheniemdozy. Rovnaká celková dávka prípravky "dodané" Zabol krátku dobu. V modeli, "hustota dávka" predpokladá sa, že cytotoxická chemoterapia zostáva konštantná. Preto sa v priebehu každého cyklu chemoterapie silne zničená opredelennayaproportsiya vnímavých nádorových buniek (Wilcox, 1965). Z tohto dôvodu, a to aj po 99% účinná liečba ostaetsya1% prežívajúcich buniek citlivých na tento chemoterapiu. Kakpolagaet Norton (1977), v prípade, že rast nádoru nie je obnovený, jednej liečbe vedie k zníženiu počtu buniek, chuvstvitelnyhk chemoterapia 10 mil. 100 tisíc. Dva cykly lecheniyaumenshayut počet prežívajúcich buniek 1000, atď. Tento model kakby neumožňuje úplné uzdravenie po odnokratnogoprimeneniya aj za efektívne drogy. Skôr predpolagaetneobhodimost viac cyklov chemoterapie, neobhodimyhdlya zlepšiť výsledok ochorenia, alebo aspoň znachitelnoyotsrochki vzdialenej metastázy.

Po sérii pilotných testov terapia na základe viacerých "hustota"dávka testovaná v niekoľkých fázy III prospektívnej štúdie (Hudis, 1999). V teste 9313 je v porovnaní SWOG posledovatelnoeprimenenie doxorubicín a cyklofosfamid so súčasným vvedeniempreparatov. Oba režimy CALGB 9471 Test porovnaní adyuvantnogolecheniya pacientov s rakovinou prsníka (N +):. 4 chemoterapie podľa schémy na SS s posleduyuschimnaznacheniem 4 Taxol predmetov (. 1 c) a 2 C, kde provoditsyaposledovatelnoe použitia rovnakých liekov (doxorubicín Rtaksol R cyklofosfamid). Štúdia sa očakáva, že patrí svyshe2000 pacientov. Teda v každej skupine pacientov, ktorí dostávali adjuvantnej chemoterapie randomizatsiibudut viac (každé 2 týždne) alebo menej (každé 3 týždne) "hustota", To seriyakrupnyh výskum by mal dať odpoveď na túto otázku je liprintsip "hustota" dávky oprávnené, ak provedeniiadyuvantnoy chemoterapii.

Budúce smery pre liečbu adjuvantnej

Vývoj účinné imunoterapia rekombinantnyhchelovecheskih za použitia monoklonálnych protilátok namierených proti HER-2retseptora (trastuzumab, alebo Herceptin drogy), - jeden z primerovnoveyshih prístupy k liečbe rakoviny prsníka (Baselga, 1996-Cobleigh, 1999) s niektorými .Kombinatsiya trastuzumabu chemoterapiu (doxorubicín, Taxol), vyznačujúci sa tým, synergia predklinicheskihispytaniyah ktorá bola potvrdená v randomizovanej klinicheskihissledovaniyah (Baselga, 1998- Slamonovi, 1998- Norton, 1999). Primenenietrastuzumaba v kombinácii s Taxol alebo AC obvodu uvelichivaetchastotu jasne objektívnej odpovede a trvanie remisie sravneniis audio klasickú chemoterapiu. Bohužiaľ, kombinirovannoeprimenenie trastuzumab a doxorubicín bola tiež spojená s výrazným kardiotoxicity (Hudis, 1998). Preto bude primenenietrastuzumaba v kombinácii s doxorubicínom v adjuvans sa, či rezhimahedva optimálna. Súčasne štúdie takoykombinatsii antracyklínmi s minimom z kardiotoxicity (napr doxorubicín forme lipozomálny) môže okazatsyapoleznym pre budúce terapeutické prístupy. V súčasnej dobe klinickej štúdie adjuvantnej vremyanachinayutsya trastuzumabu, taxány podáva s, alebo po taxány (Hudis, 2000).

Významná miera vzdialených metastáz v razlichnyesroki po adjuvantnej chemoterapie (najmä u pacientov vysokogoriska) ilustruje zlyhanie modernej chemoterapie"vykoreniť" Všetky mikrometastáz. Inými slovami, praktikuemayav V súčasnej chemoterapie je zvyčajne effektivnoydlya cytoreduction. Je preto nevyhnutné, aby akékoľvek dodatočné effektivnoelechenie mikroskopicky "zbytkový" (Zvyšok) zabolevaniya.U niektorí pacienti s nádormi receptora-pozitívnych (ES +) dlhé (až 5 rokov) užívanie tamoxifénu môže realizovatetu úloha. Niektorí autori (Schramm, 1999), naznačujú, že takoenespetsificheskoe ďalšie spracovanie, ako aplikácia himioterapiikolonie faktor stimulujúci GMCSF effektivnogokletochnogo podporuje imunitnú odpoveď proti reziduálne nádorové kletok.Yavny pokrokom v molekulárne mechanizmy kletochnogoimmunnogo reakcie použiť vo formulácii immunologicheskihmetodov liečba minimálnej reziduálne choroby u blizhayshiegody. Okrem toho zvyšuje možnosť ingibitsiiangiogeneza alebo miestne inváziu nádoru blokovacie mechanizmy (napr., Cez inhibítory metaloproteinázy), mogutbyt tiež použité, aby sa zabránilo progresii nádoru a chemoterapie retsidivirovaniyaposle.

zhrnutie

Adjuvantná chemoterapia bol najvýraznejší dostizheniemv liečba pacientov s karcinómom prsníka v ranom štádiu, a eeoptimalnoe aplikácia môže zachrániť mnoho životov. Pervyesvedeniya získa značné zlepšenie výsledkov liečby, kedy dobavleniitaksanov na štandardnú terapiu, v kombinácii s doxorubicínom tsiklofosfamidom.Tochno tiež vysoká aktivita trastuzumab (Herceptin) pre metastaticheskomRMZh označuje termín užívania lieku pre adjuvantnú liečbu uluchsheniyai. Nové chemoterapeutikami proveryaemyeseychas v karcinómom prsníka, môže byť v blízkej budúcnosti zanyatmesto účinnejší adjuvantnej liečbe.

Informácia, ktorá je teraz veľký záujem klinicheskayaonkologiya týka zvýšenia úlohy predvídanie a plánovanie predskazyvayuschihfaktorov ako spoločnej stratégie liečby a vyboreotdelnyh zložiek terapie, rovnako ako manipulácia s režimov himiopreparatovi dávky.

Referencie:

1. Semiglazov VF, Vesninová AG, Moiseenko VM Minimálna rakmolochnoy žľaza // SPb.-Gippokrat.-1992.-240 s.

2. Tabar L., Fagerberg G., deň N. Výsledky pravidelného skríningu jedno-viewmammography v randomizovanej kontrolovanej štúdii vo Švédsku // karcinómu prsníka Screeningfor / Ed.by N.Day a A.Miller.-Toronto.- 1988 .-P.39-44.

3. Tabar L., Duffy S., Viták B. a kol. Prirodzený priebeh ofbreast karcinómu: to, čo sme sa naučili od detekčnej // Cancer.-1999-Vol.86.-P?. 449-462.

4. Predčasné Rakovina prsníka Trialists Collaborative Group: Polychemotherapyfor čoskoro prsníka pre karcinóm prehľad o randomizovanej trials.Lancet.-1998-Vol.-352.-P.930-942.

5. Cannellos G. Cyklická kombinácia chemoterapie pre advancedbreast rakoviny. BMJ.-1974-Vol.1.-P.218-220.

6. Baselga, J., Norton L. rekombinantná humanizovaná anti-HER-2 protilátkou (Herceptin) zvyšuje protinádorovú aktivitu paklitaxelu anddoxorubicin proti HER-2 / neu s nadmernou expresiou ľudského materského cancerxenografts. Rakovina Res.-1998-Vol.-58.-P.2825-2831.

7. Gianni L., Munzone L., Capri G. a kol. Paklitaxel o 3-hourinfusion v kombinácii s doxorubicínom bolusu u žien s rakovinou prsníka untreatedmetastatic: vysoké protinádorovej účinnosti a cardiaceffects pri hľadaní dávky a sekvenčne zistenia štúdie. J Clin Oncol.-1995-Vol.13.-P.2688-2699.

8. Dombernowsky P., J. Gehl, Boesgaard M. a kol. Liečba ofmetastatic rakoviny prsníka u paklitaxelu a doxorubicínu // SeminOncol.-1995-sv. 22.-P. 13-17.

9. Sane G., Neuberg D., Ingle J. a kol. Štúdia fázy III ofdoxorubicin vs paklitaxel vs doxorubicín + paclitaxel ako prvý-linetherapy metastázujúceho karcinómu prsníka: An proces vnútroskupinová // ProCam Soc Clin Oncol 16: 1a, 1997 (Abstr 2).

10. Joensuu H., Holli K., Heikkinen M. a kol. Kombinačná terapia chemotherapyversus monoterapiu ako prvej a druhej línie treatmentin metastatického karcinómu prsníka: prospektívnej randomizovanej štúdii // JClin Oncol.-1998-sv. 16.-P. 3.720 do 3.730.

11. Fisher B., Redmond C, D. L. Wickerham a kol. Doxorubicín-containingregimens pre liečbu rakoviny prsníka štádia II: The NationalSurgical adjuvantnej prsníka a skúseností čreva Project // J ClinOncol.-1989-Vol.7.-P. 572-582.

12. Fisher B. Brown A. M., Dimitrov N.V. a kol. Dva mesiace ofdoxorubicin-cyklofosfamid s a bez intervalu reinductiontherapy v porovnaní so 6 mesiacov cyklofosfamid, methotrexateand fluorouracil v pozitívnych uzlín pacientov s rakovinou prsníka withtamoxifen-neodpovídavý nádory. Výsledky z prsníka Národnej SurgicalAdjuvant a čriev projektu B-15 // J Clin Oncol.-1990-Vol.8.-P. 1483-1496.

13. Buzzoni R., Bonadonna G., Valagussa P. a kol. Adjuvantná chemotherapywith doxorubicín plus cyklofosfamid, metotrexát, a fluorouracilin liečbe operabilným karcinómom prsníka s viac ako threeaxillary lymfatických uzlín // J Clin Oncol.-1991-Vol. 9.-P. 2134-2140.

14. Bonadonna G., Zambette M., P. Valagussa Sekvenčné alebo alternatingdoxorubicin a CMF režimy pri karcinóme prsníka s viac ako threepositive uzlov // JAMA.-1995.-Vol.273.-P. 542-547.

15. Fisher B., Dignam J., Mamounas E. a kol. Sekvenčné methotrexateand fluorouracilu pre liečbu negatívnymi uzlinami prsníka cancerpatients s nádormi receptor negatívne estrogén: osem rokov resultsfrom Národnej chirurgické adjuvantnej prsníka a črevá Project B-13and prvá správa o zistení z NSABP B-19 v porovnaní methotrexateand fluorouracil konvenčné cyklofosfamidom, metotrexát, fluorouracil a // J Clin Oncol.-1996-diel. 14.-P. 1982-1992.

16. Paik S., Bryant J. Park C. a kol. erb-2 a reakcie todoxorubicin u pacientov s axilárnych lymfatických uzlín, hormonereceptor rakovinou prsníka s negatívnymi // J Nati Cancer Inst.-1998.-Vol.30.-P. 1361-1370.

17. Thor A., ​​Berry D., Budman D. a kol. erb-2, p-53 a efficacyof adjuvantnej terapie v lymfatických uzlín-pozitívnym karcinómom prsníka // J NatlCancer Inst.-1998-sv. 90.-P. 1346-1360.

18. Sidman A. Vznikajúce Úloha paklitaxelu v prsníku cancertherapy // Cancer Res.-1995-sv. 1.-P. 247-256.

19. Hudis C, Seidman A., Baselga, J. a kol. Sekvenčné dávke densedoxorubicin, paklitaxel a cyklofosfamid pre operabilným vysoko riskbreast rakoviny: uskutočniteľnosti a účinnosti // J Clin Oncol.-1999-Vol.-17.-P.93-100.

20. Demetri G., Berry D., Norton L. a kol. Klinické outcomesof uzol-pozitívnych pacientov s rakovinou prsníka liečených dávkou a intensifiedAdriamycin / cyklofosfamidu s následným taxolu ako adjuvantnej systemicchemotherapy (CALGB 9141) // Prečo Am Soc Clin Oncol.- 1997.-Vol.16.-P. 143 (Abstr 503).

21. Henderson I., Berry D., Demetri G. a kol. Lepšie bez ochorenia (DFS) a celkové prežívanie (OS), z pridania sequentialpaclitaxel (t), ale nie z eskalácie doxorubicínu (a) pokiaľ ide o dávkovanie úroveň v adjuvantnej chemoterapie pacientov (pts) withnode-pozitívnej primárnej karcinóm prsníka // proc Am Soc Clin Oncol.-1998-Vol.17.-P. 101a (Abstr 390A).

22. Rodenhuis S., Richel D., van der Wall E. a kol. Randomisedtrial vysokých dávok chemoterapie a haemopoetic progenitorových-cellsupport v operabilným karcinómom prsníka s rozsiahlym postihnutím axilárnych lymfatických uzlín // Lancet.-1998-Sv. 352.-P. 515-521.

23. Hortobágyi G., Buzdar A., ​​Champlin R. a kol. Nedostatok efficacyof adjuvantnej vysokou dávkou tandem kombinovanej chemoterapii rakoviny vysoko riskprimary prsníka randomizovanej // Prečo Am Soc Clin Oncol.-1998-Vol.18.-P. 123a (Abstr 471).

24. Peters W., G. Rosner, Vredenburgh J. a kol. Prospektívnej, randomizovanej porovnanie dvoch dávok kombinácie alkylačných agentsas konsolidácie po CAF vo vysoko rizikových primárnej prsníka cancerinvolving desať viac axilárnych lymfatických uzlín: Predbežné resultsof CALGB 9082 / SWOG 9114 / NCIC MA-13.// Prečo Am Soc Clin Oncol. -1999.-Vol.18.-P. 1a (Abstr 2).

25. Scandinavian Breast Cancer Study Group: Výsledky From randomizovaná adjuvantnej štúdie rakoviny prsníka s vysokou dávkou chemotherapywith CTCb podporovaný autológnych kmeňových buniek kostnej drene versusdose stupňoval a prispôsobené FEC terapia // Prečo Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol.18. -P. 2a (Abstr 3).

26. Stadmauer E., O`Neil A. Goldstein L. a kol. Fáza III randomizedtrial chemoterapie s vysokou dávkou a kmeňových buniek podporu ukazuje nodifference v celkovej alebo závažnú toxicitu v porovnaní s maintenancechemotherapy s cyklofosfamid, metotrexát a 5-fluorouracilfor žien s metastatickým karcinómom prsníka, ktoré reagujú toconventional indukčné chemoterapii: Philadelphia IntergroupStudy // Prečo Am Soc Clin Oncol.-1999-Vol.18.-P. 1a (Abstr 1).

27. Wilcox W. S., Griswold D. P., Laster W. R. Jr. a kol. Experimentalevaluation potenciálnych protirakovinových činidiel: XVII. Kinetika growthand regresia po liečení niektorých pevných nádorov // CancerChemotherapy Rep.-1965-sv. 47.-P. 27-39.

28. Norton L., Simon R. Veľkosť nádoru, citlivosť terapia, anddesign harmonogramov liečebných // Cancer Treat Rep.-1977.-sv. 61.-P.1307-1315.

29. Fisher B., Anderson S., Wickerham D. a kol. Zvýšená intensificationand celkovú dávku cyklofosfamidu v doxorubicínu-cyclophosphamideregimen pre liečbu primárneho karcinómu prsníka: Závery fromNational chirurgické adjuvantnej prsníka a hrubého čreva projektu B-22 // J ClinOncol.-1997-Vol.15.-P. 1858-1869.

30. Fisher B., Anderson S., DeCillis A. a kol. Ďalej evaluationof intenzívnejšie a zvyšuje celkovú dávku cyklofosfamidu Forth liečenie primárneho karcinómu prsníka: Poznatky z NationalSurgical adjuvantnej prsníka a črevá projektu B-25 // J Clin Oncol.-1999-Vol.17.-P. 3374 - 3388.

Video: Môj obľúbený produkt Koenzým Q10, d m n NA .Golubkina

31. Hudis C, Fornier M., Riccio L. a kol. Päťročné resultsof dávke intenzívny sekvenčné adjuvantnej chemoterapii pre womenwith vysoko rizikové uzlín karcinómu prsníka: Štúdia fázy II // JClin Oncol.-1999-diel. 17.-P. 1118-1126.

32. Baselga, J., Tripathi D., Mendelsohn, J. a kol. Fáza III studyof týždenné intravenóznej rekombinantná humanizovaná anti-p185HER2 monoclonalantibody u pacientov s HER2 / neu, so zvýšenou expresiou metastatické karcinóm prsníka // J Clin Oncol.-1996-Sv. 14.-P. 737-744.

33. Cobleigh M., Vogel C, Tripathi D. a kol. Nadnárodná studyof účinnosti a bezpečnosti humanizovaných anti-HER2 monoklonálne antibodyin žien, ktoré majú zvýšenú expresiou HER2-metastatické prsníka cancerthat postupovala po chemoterapii pre metastatické ochorenie // JClin Oncol.-1999-sv. 17.-P. 2639-2648.

34. Slamonovi D., Leyland-Jones B., shake S. et al. Pridanie Herceptin (humanizovaná anti-HER2 protilátka) na chemoterapiu prvej línie s nadmernou expresiou forHER2 metastatickým karcinómom prsníka (HER2 + / MBC) markedlyincreases protirakovinové aktivity: Randomizovaná, medzinárodné štúdie controlledphase III // Prečo Am Clin Oncol.-1998-diel. 17.-P. 98a (abstr377).

35. Norton L., Slamonovi D., Leyland-Jones B. et al. Celková survivaladvantage simultánne chemoterapie plus humanizovaná anti-HER2monoclonal protilátkou Herceptin HER2 nadmerne exprimujúce metastaticbreast rakoviny // Prečo Am Soc Clin Oncol.-1999-sv. 18.-P. 127a (Abstr 483).

36. Hudis C, Seidman A., Paton V. a kol. Charakterizácia ofcardiac dysfunkciou pozorovanou v Herceptin (trastuzumab), clinicaltrials // Breast Cancer Res Treatment.-1998-Vol. 50.-P. 232 (abstr24).

37. Hudis C. chemoterapie pre skoré štádium karcinómu prsníka // ASCOEducation Book, New Orlean.-2000-P. 266-273.

38. Schramm J., Rodenhuis S. dávke intenzívna chemoterapia forlocally pokročilého karcinómu prsníka // Aktuálny onkológie reports.-1999-Vol.1.-P.21-30.