Pôrodníctva a gynekológie chemoterapia metastatický rakovina vaječníkov

Systémová farmakoterapia je neotemlemoysostavnoy súčasťou procesu spracovania za naprostej bolshinstvabolnyh trpiaceho rakovinou vaječníkov. Prakticky len sluchaevysokodifferentsirovannyh (G1) IA nádory, stupňa B môžu ogranichitsyatolko chirurgie, ktorý poskytuje 5 letnyuyuvyzhivaemost rovnajúcu sa 90% alebo viac (tabuľka. 2). Keď stadiyahs skoré príznaky vysoké riziko recidívy u 35-60% pacientov rozvinúť pooperačné liečbu recidívy. Tak sistemnayalekarstvennaya liečba je indikovaná u všetkých pacientov, a to od javiska IC a s vysokým rizikom recidívy dolzhnaprovoditsya adjuvantnej chemoterapie aj pri najskôr (IA, B) štádiách ochorenia (1,2) recidívy .Kriterii hodnotenie rizika sú uvedené v tabuľke. 1.

Tabuľka 1.
Kritériá pre posúdenie rizika recidívy u pacientov s rakovinou vaječníkov.

Video: Liečba rakoviny vaječníkov v Izraeli

Ak aspoň jeden z týchto postupov vyshepriznakov vysoko rizikové treba chápať ako prognosticheskineblagopriyatny. Okrem toho je známe, že sa nepriaznivý prognozomassotsiiruyutsya serózna endometria adenokartsinomy- opuholiimeyut lepší prognózou, a mucinózní a jasné polohy buniek zanimayutpromezhutochnoe. Tak pacienti s IA, B stadiyamipri prítomnosti aspoň jednej charakteristickej nepriaznivého prognozapokazano adjuvantnej chemoterapie.

V praxi, chirurgovia zriedka obmedzený tolkooperativnym zásah i pri počiatočných fázach a diferenciáciu nádoru a vysokoystepeni preferujú "len v prípade,"vykonávať preventívne chemoterapiu, a to aj pre pacientov s blagopriyatnymprognozom ako často počas prevádzky nie je proizvodyatsyabiopsiya retroperitoneálny lymfatické biopsia uzla sa nevykonáva bryushinyi výplachy s ňou, ktorá zabraňuje správne stadirovat opuholevyyprotsess (3.4).

Deriváty platiny Význam

V súčasnej dobe o dva tucty známej lieky, ktoré sú účinné pri liečbe rakoviny vaječníkov. Jedným z najviac effektivnyhtsitostatikov je cisplatina, dnes tvoria základ pacientov lekarstvennogolecheniya s rakovinou vaječníkov. Jeho účinnosť je primerno30% u predtým neliečených pacientov a u 60-70% pacientov nie je poluchavshihranee chemoterapiu, s 15-20% z nich môže dosiahnuť polnyhregressy, a 5-ročné prežitie je 16% (7).

Ako adjuvantnej chemoterapie môže bytrekomendovana cisplatina v monoterapii (50 mg / m²1 každé 4 týždne, 6 podanie), ktoré v nizkodifferentsirovannyhopuholyah skorých štádiách významne zvyšuje 5 rokov bezretsidivnuyuvyzhivaemost v porovnaní so skupinou a ďalšie pripomienky variantamiadyuvantnogo ošetrenie (tabuľka 2).

Tabuľka 2.
Výsledky pre adjuvantnej chemoterapie pre rakovinu vaječníkov raných fázach (25).

Pri vymenovaní platinosoderzhaschihrezhimov spojený objem chemoterapie u týchto pacientov môže bytogranichen 3-4 kurzy. Starší pacienti ako adyuvantnoyhimioterapii možno odporučiť melfalan monoterapii (0,2 mg / kg / DENV 1-5 dní každých 28 dní, 6 kurzy) (5).

Štandardné prvej línie indukčné chemoterapiou (s etapy Ic-IV), sú teraz tiež kombinácie platiny deriváty založené na nich, ktoré majú významne zlepšené neposredstvennyei vzdialenej výsledky liečby v porovnaní s besplatinovymirezhimami, najmä u pacientov s malou veľkosťou ostatochnoyopuholi (tabuľka 3), (6).

Tabuľka 3.
Účinnosť platiny a nonplatinum režimoch himioterapiirasprostranennogo rakoviny vaječníkov (26,27).

¹L-PAM - melfalan 0,2 mg / kg / os v denper 1-5- dní každé 4-6 týždne, 10 kurzy;
²AC - doxorubicín 50 mg / m²+ cyklofosfamid 500 mg / m², I / O, každé 3 týždne, 8 kursov- ³PAC - cisplatina 50 mg / m² + doxorubicín a cyklofosfamid v dávkach analogichnyhrezhimu Speaker, I / O, každé 3 týždne počas 8 kurzov.

To znamená, že zahrnutie platiny proizvodnyhv spôsobov indukčnú chemoterapiu u rakoviny vaječníkov yavlyaetsyasegodnya povinné. Berieme na vedomie, s poľutovaním konštatuje, že v Rusku stále často menovaný nonplatinum liečba kombinatsii.Takoe nemožno považovať za dostačujúce!

Významnou nevýhodou prvý platiny proizvodnogotsisplatina sú nefrotoxicita a neurotoxicita a vlastnosti vyrazhennyeemetogennye. Spolu s cisplatinou rovnako mozhetispolzovatsya a derivát platiny druhej generácie - karboplatina, ktorý prevláda v spektre toxicity myelosupresie. Ekvivalentnyedozy karboplatina (pomer strán 4: 1 v kombinácii s cisplatinou) pozvolyayutobespechit približne rovnakú účinnosť s nižšou toxicitou, s výnimkou pre hematológiu. Výpočet karboplatina dávka Calvert s ispolzovaniemformuly (AUC 5-7) poskytuje optimálnu sootnoshenieeffektivnosti a toxicitu liečby (8,9).

Rovnaký účinok karboplatiny a tsisplatinapri liečbu epitelových nádorov vaječníka bola podtverzhdenav Niekoľko randomizovaných štúdií (tab. 4).

Tabuľka 4.
Porovnanie účinnosti kombinácií na karboplatina a tsisplatinau pacientom s pokročilou rakovinou vaječníkov.

¹klin.PR - klinicky polnayaregressiya
²morf.PR - morfologicky polnayaregressiya

Dnes, pri indukcii himioterapiipredpochtenie stále venovaná kombinovaného režimu. Klassicheskimiskhemami považované za prvej línie Cp (cisplatina, cyklofosfamid 75/750 mg / m²) A SS (cyklofosfamid + karboplatina AUC = 5/750 mg / m²). význam doxorubicín

Pri indukčné chemoterapia, naryadus kombinácia dvojzložkové SR a SS, dnes ispolzuetsyai kombináciu ASD, ktorého súčasťou je doxorubicín. To preparatbyl hlavnú zložku "doplatinovyh" režimy. Znacheniedoksorubitsina pri liečbe rakoviny vaječníkov nemôže byť dnes považovaný za okonchatelnoopredelennym. Na jednej strane, v randomizovanej issledovaniiGOG 52 zahŕňajúca 349 pacientov neodhalilo žiadnu preimuschestvkombinatsii PAC v porovnaní s CP (tab. 5).

Tabuľka 5.
Účinnosť kombinácie CP a CAP u pacientov s nádorovým ochorením v štádiu III yaichnikas minimálne reziduálne choroby (27).

¹PAC: Cisplatina 50 mg / m² + doxorubicín 50 mg / m² + cyklofosfamid 500 mg / m²I / 1 každé 3 týždne 8 kurzy;
²CP: Cisplatina 50 mg / m² + cyklofosfamid 1000 mg / m² I / 1 každé 3 týždne 8 kurzy.

Na druhej strane, meta-analýzy štúdie chetyrehrandomizirovannyh zahŕňajúce celkom 1194bolnyh ukázali, že pridanie platiny na doxorubicín proizvodnomui alkylačné výsledky činidlá k významnému zlepšeniu pokazateleyvyzhivaemosti (13). Vyššia intenzita dávky lecheniyapri kombinácia vymenovanie PAC v troch z analyzovaných issledovaniyne umožňujú jednoznačné závery a odporučiť doksorubitsinv ako povinné zložky indukčných režimov himioterapii.V kvôli vysokému riziku výskytu príznakov kardiotoksichnostipreparat by nemal byť použitý u starších pacientov, ako aj upatsientok pri súčasnom srdcovej patológie ( 24).

význam taxány

Keď už hovoríme o liečbe drogovej závislosti rakoviny vaječníkov, nelzyane poukázať na niektoré z nových liekov, vrátane bežne používaných a naiboleeizuchennymi sú taxány, najmä paklitaxelu (Taxol). Liečivo preukázala vysokú protivoopuholevuyuaktivnost u pacientov s relapsujúcou alebo nie sú liečení raneebolnyh. Podľa výskumu VG 111 a v európskom kanadskogoissledovaniya výmena cyklofosfamid paklitaxelu v kombinatsiis cisplatinou viedlo k zvýšenej početnosti objektívnej odpovede, predĺženie PFS a OS (tab. 6).

Tabuľka 6.
Účinnosť paklitaxelu a kombinácia s jeho účasťou na rakeyaichnikov.

Trochu neočakávané boli výsledky issledovaniyaGOG-132, vyznačujúci sa tým, cisplatiny monoterapiu effektivnostikombinatsii nie je horší ako cisplatina a paklitaxel (tabuľka 6). Možno to svyazanos metodologické rysy analýzy výsledkov.

Avšak, dnes, kombinácia "cisplatina a paklitaxel"(75/175 mg / m²) Spolu s rezhimamiSR, PAC a SS, uznávaný ako štandard pre induktsionnoyhimioterapii u rakoviny vaječníkov a jeho použitie ogranichivaetsyalish vysoké náklady na liečbu v Rusku.

Druhý derivát taxany - docetaxel (Taxotere) - má tiež aktivitu v rakoviny vaječníkov. Najmä effektivnostv kombinácia s platinovými derivátmi počas induktsionnoyterapii je 74 až 84% (17,18). Je potrebné poznamenať, že kombinácia docetaxelu svklyucheniem majú nižšie neurotoxicitu. Vmestes v porovnávacích štúdií týkajúcich preimuschestvtogo z taxanového derivátu s rakovinou vaječníkov neboli vykonané, a teraz drogou je paklitaxel.

Dávka intenzity a trvania liečby

Dôležitým faktorom pre úspech liečby, spolu s pravilnymvyborom kombinácie liečiv, je dodržiavanie intensivnostihimioterapii. Neopodstatnené zníženie počtu predmetov a / alebo dozhimiopreparatov a zvýšenie intervaly medzi kurzami neminuemovedet výsledky zhoršenie liečby.

Retrospektívna analýza mnohých štúdií ukázala, že so zvyšujúcou sa dávky cytostatík v kombinačných režimoch himioterapiiili dávky v kombinácii s cisplatinou monoterapii neposredstvennyei zlepšenie dlhodobé výsledky. Avšak, toto platí pre zakonomernostbyla dávkovacej schémy so 6 až 12 mg / m²/ned.ili 36 mg / m² každé 3 týždne, čo je oveľa menej, než je dávka na klinike traditsionnoispolzuemye (50-100 mg / m² každé 3 týždne). Ďalšie štúdie z toho voprosapokazalo že korelácia "dávkou a účinkom" To existuje v ot15 až 25 mg / m²/ Týždeň. (Alebo od 45do 75 mg / m² 1 každé 3 týždne), a ďalšie zvyšovanie dávky je nesnížitelný zlepšiť výsledky liečby (19,20).

Výsledné vzorky boli potvrdené rezultatamirandomizirovannyh štúdie VG. V jednej z nich 458 patsientokbyli randomizovaní buď intenzívny režim (tsisplatin100 mg / m² cyklofosfamid a 1000 mg / m² 1x raz za 3 týždne po dobu 4 cyklov) alebo malé dozyetih rovnaké lieky (cisplatina 50 mg / m²a cyklofosfamid 500 mg / m² kazhdye3 týždeň, celkovo 8 cyklov). To znamená, že celková dávka preparatovv obe skupiny boli podobné, avšak ich intenzitu vvedeniyasootnosilas ako 2: 1. vysoké dávky celkovej účinnosti liečby skupiny nizkihi boli v tomto poradí 65% a 59%, frekvencia klinicheskihpolnyh Regresia - 26% a 27% (rozdiel nie je štatisticky významný) sa nepreukázali ako rozdiely v trvaní bezretsidivnogointervala a celkové prežívanie (32).

V druhej štúdii bola vykonávaná sravneniedvuh režimy dávkovanie cisplatina: 50 mg / m²/ned.v 9 týždňov a 75 mg / m²1 každé 3 týždne po dobu 6 cyklov. To znamená, že celková dozapreparata bola podobná a predstavovala 450 mg / m²v oboch skupinách, ale so zavedením týždennej dávky intensivnostbyla vyššie. Analýza výsledkov liečby neodhalila žiadnu významnú účinnosť razlichiyv, vrátane dosiahnutie morfologické polnyhregressy frekvencie a trvania bez návratu periódam na celkové prežívanie (33).

Pokiaľ ide o vysoko chemoterapie s podderzhkoystvolovymi buniek, je stále ešte žiadne presvedčivé údaje otselesoobraznosti Tento spôsob použite rasprostranennomrake vaječníkov.

Dodržiavanie optimálne frekvenciu liečby yavlyaetsyavazhnoy časti zodpovedajúcej liekovej terapie. Ako už bolo uvedené vyššie, je interval medzi traťou je zvyčajne tri alebo menej - štyri týždne. Zvýšený rozsah môže dolzhnoproizvoditsya v súlade s jasným lekárskej pokazaniyami.Naibolee častou príčinou zvýšenia rozdielu medzi kurzami yavlyayutsyapriznaki toxicity, väčšinou - čas zostávajúci nachalaocherednogo cyklu neutropéniu a / alebo trombocytopénia, viac harakternodlya kombinácii s karboplatinou. Je potrebné pripomenúť, chtoabsolyutnoe počet neutrofilov 1,5 x 109 / L, a krvných doštičiek vo výške 100 x 109 / l, je dostatočná pre ocherednogokursa liečbu.

Pokiaľ ide o zníženie dávky, keď toto opatrenie ispolzovaniistandartnyh režimy obvykle potrebné pre isklyucheniemsereznoy hematologickej toxicity (neutropénia a / alebo trombotsitopeniyaIII-IV v.), Komplikovaná horúčkou a / alebo krvácavé syndrómom, ktorý často pozorovaný pri použití dávok karboplatiny AUC = 6,5-7.Yavleniya nefrotoxicita a neurotoxicita sa obvykle nedosiahne vyrazhennoystepeni nie je potrebná úprava dávky.

Problém intenzity optimálne dávky pereklikaetsyai otázku racionálne trvania optimalnyhsrokah liečby a začatí chemoterapie po cytoreduktívnej operácii. Sleduetsrazu povedať, že dnes v tejto veci neexistuje žiadny jednotný mneniya.Schitaetsya, že minimálna suma ošetrenie, dostatočnému na eliminatsiichuvstvitelnogo nádorového klonu je 6 kurzov. Typicky, vo štvrtom priebehu chemoterapie môže dosiahnuť maximálnu protivoopuholevogoeffekta, vrátane normalizácie a CA-125, potom upevňovanie provodyatsya2 slučky (5, 24).

Spolu s tým, podľa retrospektivnogoanaliza, dlhšia zaobchádzanie lepšie prežitie: dĺžka života bola 30 a 15 mesiacov. provedenii12 s chemoterapiou a 6 (21). Doteraz však nie je potvrdená modernými etidannye randomizovanej štúdiách.

Či už to bolo, v každom sluchaetrebuetsya individuálny prístup. Napríklad, v prípade, že terapeutický effektnarastaet z priebehu kurzu, nebol dosiahnutý úplné regresie s CA 125 normalizatsieymarkera do druhého cyklu, objem lecheniyamozhet byť rozšírená na 8 a dokonca aj 10 liečbu s toxicitou usloviipriemlemoy. Naopak, v prípade, že terapeutický účinok otsenivaetsyatolko ako stabilizácia, potom zvýšiť objem liečby cez 6kursov nepraktické, pretože to vedie výlučne k usileniyutoksichnosti. V takomto prípade je potrebné liečbu prerušiť, kým progresia poyavleniyapriznakov alebo okamžite prejsť na druhú liniihimioterapii.

Monochemotherapy alebo chemoterapia?

Dnes, pri indukcii himioterapiipredpochtenie stále venovaná kombinovaného režimu. V roku 1991. Na základe údajov z randomizovaných štúdií AdvancedOvarian Cancer Trialists Skupina uzatvorené výhodu pred kombinácii monoterapia tsisplatinav v rovnakých dávkach (34). To soglasuetsyai s našimi predstavami o rakovine ako heterogénnom systému, ktorý je rôzne klony môžu byť citlivé na rôzne cytostatík.

Avšak, ak sa predpokladá, že nádor je chuvstvitelnak akákoľvek jednotlivá zložka kombinácie, napr., Platinovomuproizvodnomu, je zrejmé, že iné lieky vsilu súčet vedľajšie účinky, aby liečba viac núti znížiť toxickú dávku najviac aktívne zložky. V posledniegody sa tento predpoklad potvrdil nejakú sravnitelnyhissledovaniyah v ktorých monoterapia proizvodnyhplatiny, keby neposkytujú lepšie výsledky liečby, je to zvyčajne nie je horší kombináciou cytostatík, obladayav väčšine prípadov lepšiu znášanlivosť. Už sme upominaliissledovanie GOG-132, v ktorom cisplatina v monoterapii doze100 mg / m² nie je horší ako effektivnostikombinatsii "paclitaxel a cisplatina" 135/75 mg / m². Štúdie ICON randomizovaní s 2 pacientov uchastiem1536 účinnosti oproti monoterapii karboplatinou (AUC 5 alebo viac), a módu PAC (50/50/500 mg / m²): Čas do progresie (15,5 a 17,0 mesiacov, v uvedenom poradí) iprodolzhitelnost života (33 mesiacov v oboch skupinách) suschestvennone iný (10) ... Štúdie v kombinácii GIGOG rezhimySR a PAC hoci sa zistila významne lepšia neposredstvennyerezultaty, rozdiely v prežitie nedosiahli statisticheskoydostovernosti (tab. 7) /

Tabuľka 7.
Porovnanie účinnosti CP a RAS a cisplatinou (35).

* Štatisticky významný rozdiel

Video: IVF s darcovskými vajíčkami - metóda liečby neplodnosti

Rozdiely v intenzite dávky otdelnyhpreparatov podávanie v týchto štúdiách neumožňujú, aby okonchatelnyyvyvod na mono.

Tak, pre indukčné chemoterapiu u rakeyaichnikov nasledujúcich režimoch možno odporučiť dnes:

• Cisplatina + cyklofosfamid 75/750 mg / m²1 každé 3 týždne;
• cyklofosfamid + karboplatina (AUC-5) / 750 mg / m²1 každé 3 týždne;
• tsislofosfan + doxorubicín + cisplatina 500/50/50 mg / m² 1 každé 3 týždne;
• cisplatina a paklitaxel 75/175 mg / m²1 každé 3 týždne;

V niektorých klinických situáciách takzhemonorezhimy môžu byť použité:

• karboplatina (AUC 5-7) 1 každé 3 týždne;
• cisplatiny 100 mg / m² 1 odpojovače tri týždne, alebo 50 mg / m² týždenne.

Správna voľba liečebného režimu a soblyudenieosnovnyh princípy chemoterapia dnes umožňujú dostichobektivnyh protinádorové účinky u 70-80% pacientov s sredneyprodolzhitelnostyu remisii 12 mesiacov.

Referencie:

1. Young RC, Wiaton LA, Elleaberg SS, a kol. Nejma 322: 1021,1990.

Video: Rakovina krčka maternice - Urology nového storočia - prevod 6

2. Trimbos JB, Schueler JA, van der Burg M, et al. Cancer 67: 597, 1991.

3. Munoz KA, Harlan IC, Trimble EL. Preco ASCO 15: 279, 1996.

4. Petignat P, Vajda D, Joris F, Obrist R. Proc ASCO 17: 354a, 1998.

5. Tjulandin SA rakoviny vaječníkov. M :. 1996 63.

6. Neijt JP. ASCO Educational Book 1994, pp 214-220.

7. Gruppo Interegionale Cooperative Oncologico Ginecologia. Lancet, 1987, 2: 323-359.

8. Alberts DS, Green S, Hannigan EV, et al. J Clin Oncol, 1992,10: 716-720.

9. Swenerton K, Jeffrey J Stuart G, a kol. J Clin Oncol, 1992,10: 718-722.

10. ICON spolupracovníkmi. The Lancet, 1998- 352: 1571-1576.

11. Muggia FM, Brali PS, Brady MF. Preco ASCO, 1997- 16: abstr.1257.

12. Bolis G, Favalli G, Danesees S, et al. J Clin Oncol, 1997 - 1915: 1938-1944.

13. A`Hern RP, Gore ME. J Clin Oncol, 1995- 13: 726-732.

14. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Nejma, 1996- 334: 1-6.

15. Piccart M, Bertelsen K, Stuart G, a kol. Proc. ASCO, 1997-1916: abstr.1258.

16. Stuart G, Bertelsen K, Mangione C, et al. Proc. ASCO, 1998-1917: abstr. 1394.

17. Gorbounova V, Khokhlova S, Orol N, et al. Preco ASCO, 2000 abstr. 1536.

18. Kennedy AW, Markman M, Webster KD, et al. Preco ASCO 2000, abstr. 1563.

19. Levin L, Hryniuk W. J Clin Oncol 5: 756, 1987.

20. Levin L, Simon R, Hryniuk W, et al. J Natl Cancer Inst 85: 1732, 1993.

21. Gershenson DM, Mitchell MF, Atkinson N. Gynecol Oncol, 1992 - 1947: 7-13.

22. Tjulandin SA zborník "Moderné farmakoterapia nádorov tendentsiirazvitiya"Moskva, 1997, 66-70.

23. Vermorken J. Proceedings of výročnej konferencii Druhé "Sovremennyetendentsii z liekovej terapie nádorov"Moskva, 1998,85-88.

24. Tjulandin SA Otázky onkológie, 1999, 4, 16-20.

25. Bolis G, Colombo N, Favalli G, a kol. Preco ASCO, 1992- 11: 225.

26. Omura G, Blessing J, Ehrlich C, et al. Rakoviny, 1986- 57: 1725-1730.

27. Omura GA Bundy BA, Berek JS et al. J Clin Oncol 1989- 7: 457-465.

28. Alberts DS, Green SJ, Hannigan EV, et al. J Clin Oncol 1992 - 1910: 706-717.

29. Ten Bokkel Huinick WW, van der Burg MEL, van Oosterom AT, a kol. Cancer Treat Rev 1988- 15 (Suppl B): 9-15.

30. Pater J. Proc ASCO 1990- 9: 155.

31. Edmondson JH, McCormack GM, Wieand HS, a kol. J Nati CancerInst 1989- 81: 1500-1504.

32. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Preco ASCO, 1992-1911: 226.

33. Colombo N, Pitelli M, Parma G, a kol. Preco ASCO, 1993- 12: 255.

34. Oxford učebnice onkológie. Ed. M. Peckham, HM Pinedoand U. Veronesi. 1995, sv. 2, 1293-1308.

35. Gruppo Interegionale Cooperative Oncologico Ginecologia.Lancet, 1987- 2: 353-9.