Hormonálna terapia v onkológii

• úvod
• Druhy hormonálnu terapiu
• Predpovedanie účinnosť hormonálnej terapie
• Odolnosť voči hormonálnu terapiu
• sporné otázky

úvod

Hormóny hrajú dôležitú úlohu pri vzniku a raste mnohých druhov rakoviny, vrátane rakoviny pošvy, vaječníkov, štítnej žľazy, pankreasu a rôzne gastrointestinálne, melanómu a meningiom. Najpresvedčivejším dôkazom o stimulačným účinkom na rast nádorových hormónov je spojenie medzi pohlavné hormóny a cieľových rakovina orgánov hormónov, najmä medzi estrogény a progestíny a karcinómu prsníka a karcinómu endometria a prostaty androgénu. Cieľom hormonálna terapia u zhubných nádorov je minimalizovať obsah hormónu v krvi, stimuluje rast nádoru alebo blokovanie väzby hormónu na receptory v nádorových bunkách. V oboch prípadoch je možné dosiahnuť regresia nádoru inhibíciou proliferácie nádorových buniek a indukciu apoptózy.

Princípy hormonálnu terapiu malígnych nádorov:

• možné dosiahnuť zníženie hormónu, ktorý stimuluje proliferáciu buniek, alebo blokovať väzbu hormónu s bunkovými receptormi;
• potláča bunkovú proliferáciu a indukovať programovanú smrť nádorových buniek.

Vplyv hormonálnej substitučnej terapie je obvykle obmedzená na špecifický cieľový orgán, hormón, ale vedľajšie účinky spojené s poruchou funkcie iných orgánov, sú zriedkavé. Je to vďaka lepšej znášanlivosti hormonálna terapia v porovnaní s chemoterapiou. Okrem toho, hormonálna terapia, a to aj v pokročilej malignity môže dať trvalý protinádorový účinok. Niekedy však nádor, ktorá sa vyvinula v tele hormonálne podmienenej je odolný voči hormonálnu terapiu od začiatku alebo relapsu alebo postupne stráca citlivosť na hormonálne lieky v procese liečby. To znamená, že väčšina pacientov s karcinómom prsníka a rakoviny prostaty, nie sú citlivé na hormóny, umierajú.

Nádorov, ktoré sú citlivé na hormóny

Pohlavné hormóny:

• Rakovina prsníka a prostaty, rakovina endometria;
• rakovinu obličiek, meningiom. Peptidové hormóny:
• rakovina štítnej žľazy, neuroendokrinné nádory, karcinoid.

Druhy hormonálnu terapiu

ablácia endokrinné

Muži a ženy pred menopauzou hlavnou syntézy pohlavný hormón miesto sú pohlavné žľazy. Po kastrácii testosterónu v krvi u mužov klesá viac ako 95% a u žien pred menopauzou estrogénu znížená o 60% (v závislosti na úrovni v vaječníkov folikulárnu fáze cyklu). Tieto zmeny endokrinné spôsobiť klinické zlepšenie o približne 80% pacientov s karcinómom prostaty a 30-40% premenopauzálnych pacientok s krajne pokročilým karcinómom prsníka. Vaječníkov, rakoviny prsníka u žien po menopauze je neúčinné, pretože množstvo estrogénu vaječníky mierne syntetizovaných.

V prípade pokročilého karcinómu prsníka u žien po menopauze sa začali vykonávať adrenalektomií a hypofysektomii, vzhľadom k tomu, že u žien po menopauze, estrogény sú produkované v nadobličkách. Klinický efekt po týchto zákrokov bola pozorovaná u jednej tretiny pacientov, ale operácia je spojená s vysokým rizikom komplikácií a, okrem sekrécie pohlavných hormónov a eliminuje ďalšie hormóny. Dosiahnutie klinický účinok nenastáva u všetkých pacientov, a nezvratné poškodenie hormonálnu profil po odstránení endokrinný orgán bol impulz pre vývoj alternatívnych spôsobov liečby, najmä liečivá, ktoré je konkrétnejší spôsobujú reverzibilné zmeny v hormonálnych hladín. Takže ak farmakoterapia je neúčinná, zrušenie drog vedie k obnoveniu normálnych hladín hormónov a tým pomáha predchádzať závažné nežiaduce účinky.

Liečenie vysokými dávkami agonistov hormónu

Faktora uvoľňujúceho gonadotropín - luteinizačného (LH) a folikuly stimulujúceho hormónu (FSH), hormón - stimuluje syntézu ovariálnych hormónov estrogénu. Syntéza a sekrécia gonadotropného hormónu hypofýzou, podľa poradia, je regulovaný v hypotalame, hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (alebo moteniiziruyuschim uvoľňujúce hormón). Vysoko aktívny agonistami GnRH syntetizované nahradením nich nesprávne aminokyselín. Pri priraďovanie týchto agonistov na krátku dobu, ktoré spôsobujú rýchle uvoľňovanie gonadotropínov, ale dlhodobé úlohu znížiť citlivosť receptorov hormónov v hypofýze. Výsledkom je, že hladiny gonadotropínov pádov potlačená ich stimulačný účinok na vaječníky, koncentrácie pohlavných hormónov v krvi dosiahne hladiny, vyznačenej na kastráciu. V súčasnosti dostupné formulácie agonistami GnRH, dlhodobo pôsobiace injekcie, čo umožňuje jeden pre dosiahnutie a udržanie dlhodobej účinky lekárskej kastrácie. Použitie agonistov GnRH v karcinómu prsníka u premenopauzálnych žien a rakoviny prostaty umožňuje získať protinádorového účinku ekvivalentná chirurgickej kastrácie.

Podobný mechanizmus pôsobenia v hormonálne závislých nádorov podkladom protinádorového účinku farmakologických dávok pohlavných hormónov, ako sú:

• estrogény (diethylstilbestrol);
• progestíny (medroxyprogesterón a megestrol);
• androgény (Fluoxymesteron a testolakton).

Nižšia, fyziologické dávky týchto hormónov môžu urýchliť rast nádoru.

Okrem špecifického účinku hormónu, ktoré sa prejavujú v znížení citlivosti receptora v cieľových orgánoch, tieto lieky môžu mať nešpecifické účinky a zvyšuje sklon k žilovej trombózy. Ďalej, ich priradenie môže spočiatku posilnenie rastu nádoru. Aj cez to, že sú účinné v klinickej aplikácii (napríklad vysoké dávky progestíny - rakoviny endometria a rakoviny prsníka).

Inhibícia enzýmov zapojených do syntézy pohlavných hormónov

Tento prístup môže byť ilustrovaný inhibítory aromatázy. Aromatázy - enzým, ktorý konvertuje androgénov na estrogény, ktorý je posledným článkom v syntéze pohlavných hormónov. U žien po menopauze, estrogény sú tvorené hlavne mechanizmom aromatázy. Preto je inhibícia aromatázy - najkonkrétnejší spôsob potlačenie syntézy estrogénu. Vzhľadom k tomu, biosyntéza estrogénov môže dôjsť aj v nie endokrinné tkaniva, ako sú tukové a nádoru (najmä u žien po menopauze), a potom za použitia inhibítorov aromatázy možno dosiahnuť väčší zníženie estrogénu, než adrenalektomie.

Vyvinutý dva základné typy inhibítorov aromatázy.

• Steroid, alebo inhibítory typu I, - narušiť väzbu androgénov (substrátu) sa katalytickom mieste enzýmu.
• Nesteroidné alebo typ II inhibítory - inhibujú systém interagovať s enzýmami P450.

Farmakologická aktivita a špecifickosť prvých inhibítorov typu II, ako je aminoglutetimid, boli nízke. Potláčajú aktivitu iných enzýmov zapojených do metabolických konverzie steroidov a ktoré majú podobné protetické skupiny cytochrómu P450 preto nutné priradiť substitučnú terapiu. Moderné inhibítory aromatázy typu II - triazolové deriváty (anastrozol, letrozol, vorozol), - na svojej dobe aktivita 2000 vynikajúce aminoglutetimid a majú rôzne stupne afinity pre cytochróm P450 aromatázy selektívne inhibujúce biosyntézu estrogénu. U týchto prípravkov možno dosiahnuť poklesu estrogénu po menopauze v koncentrácii nižšej, než je prahová úroveň bez ovplyvnenia koncentrácie ostatných steroidných hormónov.

Inhibítory aromatázy typu I formestane a exemestan sú považované za "samovražedné" inhibítory za pôsobenia aromatázy, ktoré sú rozdelené do aktívnych medziproduktov, blokuje. Biosyntéza estrogénov môže byť obnovené iba po vytvorení aromatázy molekúl de novo.

Antagonisti steroidných pohlavných hormónov

Táto skupina liekov blokujú účinky pohlavných hormónov majú tendenciu byť na ich úrovni receptorov. antagonisti estrogénu boli syntetizované, progestin a androgénne receptory. Najvýznamnejšie boli získané skúsenosti na použitie anti-estrogénu tamoxifén pre rakovinu prsníka. Tamoxifen sa viaže na estrogénové receptory a blokuje účinky endogénnych estrogénov. Klinický účinok je pravdepodobnejšie pre nádory, ktoré majú estrogénové receptory.

Tamoxifen je neúplný blokáda estrogénu a trofický akcie sa môže prejaviť v časti estrogénové aktivitu, najmä pri nízke množstvo endogénneho estrogénu. Toto je kvôli ochranný účinok tamoxifénu na kosti (zabraňuje osteoporózy), rovnako ako nežiaduci stimulačný účinok na proliferáciu endometria, čo môže spôsobiť tvorbu polypov a (zriedka) karcinómu endometria. Prípravky pripravené s vyššou "čistý" antiestrogénne aktivitu, napríklad fulvestrant úplného blokovanie regulačný účinok na estrogénový receptor transkripciu. Tento liek môže byť účinná u niektorých pacientov s karcinómom prsníka, ktorých nádory rezistentné voči tamoxifén.

Antiandrogény, ako je flutamid, Casodex a sú účinné pre rakovinu prostaty. Anti-progestíny, ako je RU-486 a onapristonu, boli použité na liečbu rakoviny prsníka a endometria.

Vyberte typ hormonálnej terapie

• Kastrácia (chirurgická alebo zdravotné).
• Blokáda syntézy, napríklad aromatázy reakciu.
• Blokáda pohlavných hormónov receptory.
• Kombinovaná terapia.

Video: O hormonálna substitučná terapia

Monoterapia a kombinovanej hormonálnej terapie

na to, že v mnohých nádorov, chemoterapia je účinnejší ako monotorapiya základe, sa predpokladá, že kombinovaná hormonálna terapia bude tiež účinnejšie ako monoterapia. V skutočnosti je vo väčšine prípadov kombinovať vymenovanie niekoľkých hormonálna terapia vedie iba k zvýšeniu ich toxicity bez významného vplyvu na účinnosť liečby. Avšak, existuje niekoľko výnimiek z tohto pravidla.

rakoviny prsnej

V prípade pokročilého karcinómu prsníka u žien pred menopauzou je kastrácia v kombinácii s tamoxifén je účinnejší ako buď samotné liečby.

Kombinované tamoxifen a inhibítory aromatázy v pokročilej rakoviny nemajú žiadne výhody nad vymenovaním len inhibítory aromatázy v pokročilom procese alebo adjuvantnej terapie.

Vďaka rade typov hormónov po vopred neúspešnej liečby rakoviny krajne uplynulý pridelenie druhého a tretieho prípravky môžu byť účinné.

rakovina prostaty

Kastrácia v súvislosti s vymenovaním antiandrogén nemá žiadne významné výhody v porovnaní s prevedením iba kastráciu.

Suplementácia po kastrácii anti-androgénu v progresívny nádorový rast, môže byť účinná.

Predpovedanie účinnosť hormonálnej terapie

Vzhľadom k tomu, hormonálna terapia je účinnejšia, keď nie všetky nádory, priradiť ku všetkým pacientom bez rozdielu - znamená, podrobiť pacientov s nádormi rezistentnými k neprimeranému riziku vedľajších účinkov a oneskorenie pri liečbe iných, snáď účinnejších metód, ako je napríklad chemoterapia.

Video: Hormonálna liečba hypotyreózy - hormonálna terapia, obezita s hypotyreózy

V súčasnej dobe sme sa ešte odhalil absolútnej biologickej markery, ktoré presne predpovedať účinnosť hormonálnej terapie. V prípade rakoviny prsníka najčastejšie používa prediktorom sú estrogénového receptora (ER). V 60-75% pacientov s karcinómom prsníka je ER nádor, detekovaný pomocou biochemických alebo imunohistochemických metód. Pokročilý ER-pozitívnych nádorov prístupný hormonálnu terapiu u dvoch tretín prípadov, zatiaľ čo keď ER-negatívne nádory, hormonálna terapia je účinná je menej ako 10% prípadov. Najčastejšie citlivé na hormonálnu terapiu nádorov, ktorých bunky exprimujú ako estrogén a receptorov progesterónu (PR). Väčšina ER-negatívne nádory, ktoré sú citlivé na hormonálnu terapiu, je PR-pozitívna.

Význam ďalších markerov, napríklad receptory progesterónu v endometriu rakoviny, je dostatočne jasné, a úloha androgén receptorov v predpovedanie účinné a hormonálna substitučná terapia pri karcinóme prostaty nebola doteraz preukázaná.

Reakcia na hormonálnu liečbu skôr vykonané a trvanie relapsu obdobie bez možno predvídať účinnosť hormonálnej terapie druhého radu. Kým progresie nádoru počas terapie s hormonálnou drogovej prvom rade znamená, že to bude relatívne rezistentné na iné hormonálne lieky, účinky hormonálnych liekov do druhého riadku v 30-40% prípadov, a tretí - na 20-30%.

Odolnosť voči hormonálnu terapiu

Odolnosť voči hormonálnu terapiu môže byť primárna (odpoveď na hormonálnu liečbu chýba na začiatku) a získané (aj napriek počiatočnej odpovede na hormonálnej terapie pri liečbe nádoru začne znovu stúpať). Niekoľko mechanizmov rezistencie.

primárnej rezistencie

Ako výsledok mutácie začína hormonálne nezávislého proliferácie nádorových buniek so stratou hormonálnych receptorov, alebo bez nej.

hormonálne prenos signálu cesta je zachovaná, ale vnímanie signálu je rozdelený (napríklad v dôsledku hormonálnych receptorov mutácie).

Stimulácia nehormonálnu signálnych dráh, ako sú napríklad "šumu" spojené s prítomnosťou určitého počtu receptorov rastových faktorov [in vitro preukázala možnosť vzájomného rušenia ER a receptora epidermálneho rastového faktora (EGFR) pri karcinóme prsníka].

získaná rezistencia

Klonální selekcia signálnych dráh je uvedené vyššie.

Zvýšená produkcia hormónu alebo hormonálne receptory.

Narušenie interakcie medzi hormón a jeho receptor, sa bunky paradoxné reakcie na pôsobenie antagonistu hormónu (je to potvrdené klinickými pozorovaniami u pacientov s pokročilým karcinómom prsníka, tamoxifén pri jeho prevrátení, a u pacientov s pokročilou rakovinou prostaty, pri jeho prevrátení blokátory androgénneho receptora).

Indukcia enzýmov podieľajúcich sa na antagonistu biotransformácii hormónu, čo vedie k zníženiu intracelulárnej koncentrácie.

sporné otázky

Trvanie adjuvantnej terapie

Ak deprivácia hormonálna terapia cytostatikami, ale nie je cytotoxický, nemal by byť prerušený. Námietka tohto prístupu - schopnosť vyvinúť rezistenciu voči hormonálne lieky pri dlhodobom užívaní nej spojenú so súčasným zmenám vo fenotypu nádorových buniek. Preto väčší účinok možno dosiahnuť zrušením niektoré prípravky a pokračovanie hormonálnu terapiu s inými liekmi, pre ktoré neexistuje skrížená rezistencia.

terapia Himiogormonalnaya

Účinnosť hormonálna terapia a chemoterapia v kombinácii výhod slúžiť ako základ pre menovanie onkologicky chorých himiogormonalnoy terapiu. Avšak, hormonálne látky, inhibícia rastu nádorových buniek môže oslabiť účinok chemoterapeutických činidiel, ktorá činnosť prebieha, najmä vo vzťahu k deliacich sa buniek. Platnosť tieto obavy indikovaný pre adjuvantnú liečbu pacientov s rakovinou prsníka. Všeobecne platí, chemoterapia a hormonálna najlepšie vykonáva postupne a nie súčasne, a hormonálna terapia sa podáva po dokončení chemoterapie.