Nepriama antikoagulanciá

Trombóza sa na rôznych miestach je jednou z hlavných príčin postihnutia, úmrtnosti a zníženie priemernej dĺžky života populácie, ktoré určujú, že je potrebné pre široké použitie v lekárskej praxi, liečivá s antikoagulačnými vlastnosťami.

Osobitné miesto v oblasti prevencie trombózy patrí medzi antikoagulanciá. Anticoagulants nepriamej akcie (AED) sa líšia v tom, že sú dlhá doba (mesiace, roky) používa nielen v nemocniciach v rôznych oblastiach, ale aj v ambulantnej (domácej) prostredie, vo forme uvoľňovacie tablety a mnohonásobne lacnejšie ako antikoagulačnej priameho účinku, ktorý predstavil injekcií.

liečba AED (inhibítory vitamínu K), vo svete dostane 1 zo 200 pacientov, kým v Rusku - len 1 10000. V posledných rokoch obnovený záujem o terapeutické a profylaktické antiepileptík u pacientov s rôznymi patologickými stavmi kardiovaskulárneho systému, neurologických, onkologických, ortopedické choroby, pred a po operácii, kedy získané a geneticky spôsobené trombofília. Tento záujem bol ešte viac v dôsledku zvýšil na príchodom ruského trhu jeden z najlepších produktov tejto skupiny - Vafarina. V Rusku, 85% pacientov, ktorí potrebujú liečbu IDA, vziať fenilina, v Rusku 90% kliník dohliadať na liečbu AED, stanovuje len index protrombínový !!! V Rusku neexistujú žiadne štandardy pre trvania liečby AED.

Všetky antikoagulanty nepriame akcie sú rozdelené do troch hlavných skupín: Monokumariny - zarfarin (kumarín), Marcumar (falitrom, likvomar, fenprokumón), sinkumar (atsenokumarin, Sintra, nikumarol) - bishydroxycoumarin - d a kumarínu (bisgidroksikumarin, dikumarolu) tromeksan (pelentanu, neodikumarin) - indandiona - fenilin (fenindion, di-n-devant) dipaksin (difenadion) omefin. Tretiu skupinu liekov mimo prevádzky po celom svete kvôli nestabilite ich účinku, toxicity, a celý rad závažných nežiaducich účinkov.

V závislosti na rýchlosti po celú dobu štartu hypocoagulation efektu účinkov antiepileptík sú rozdelené:

A - na vysokokumulyativnye s dlhodobým účinkom (sinkumar, bishydroxycoumarin);

B - lieky s priemerným kumulatívnymi vlastnosťami (pelentanu, neodikumarin) a B - rýchle (10-12 hodín od príjmu) s krátkou (asi dva dni) dôsledok. Medzi ne patrí warfarín - s počiatkom hypocoagulation efekt (v porovnaní s inými kumaríny), a rýchlu elimináciu negatívnych javov pri nižších dávkach, alebo jeho úplné zrušenie.

Hlavným mechanizmom účinku IDA - konečné kroky syntézy bloku (G-karboxylácia) v pečeňových bunkách vitamín K-dependentných koagulačných faktorov (F VII, FX, FIX a FII - protrombín) a dve prírodné antikoagulanty - proteín C a jeho kofaktor proteínu S (v menej a non-progresívne forma) (obr. 1).

Obr. 1. Schéma pôsobenia nepriamych antikoagulancií.

Objaví sa účinok vitamínu K v konečnej fáze syntézy koagulačných faktorov: F VII, FX, FIX a FII, ako aj prírodné antikoagulanciá - proteín C a jeho kofaktor - proteín S. prechodu neaktívnych zymogenů do aktívnej formy nastane v dôsledku korbaksilirovaniya zvyškov kyseliny glutámovej v týchto o vitamíny K závislé proteíny. Pri aktivovanej faktory zrážania korbaksilirovannaya glutámová kyselina sa viaže s vápnikom a je pripojený k fosfolipidov bunkovej membránové receptory (trombocyty, endotelové bunky). Počas karboxylácia vitamín K sa oxiduje na epoxid, a potom sa získa v aktívnej forme za použitia reduktázy. Warfarín inhibuje vitamín K reduktázy a vitamínové bloky rekonštitučný K epoxidu na aktívnej forme enzýmu (obrázok 1) Stupeň inhibície závislých na vitamínu K epoksidreduktazy koncentrácie warfarínu v pečeni, ktorá zase závisí od dávky a uvedených charakteristík v pacientovi.

Rýchlosť poklesu aktivity všetkých štyroch koagulačných faktorov pod vplyvom antiepileptík líšia. Prvý znížená F VII, počas ktorého je polčas v plazme je 2-4 hodiny, potom sa FIX a FX, ktoré polvlny až do 48 hodín, a posledný - FII (protrombín), po asi 4 dni po začatí antikoagulanty. Rovnaká sekvencie nastane a úrovne obnovy faktoru po vysadení lieku: rýchlo normalizované F VII, neskôr - FIX a FX, a potom sa - protrombín (niekoľko dní).

Je zrejmé, že s týmto mechanizmom účinku antiepileptík ich antikoagulačný účinok nie je okamžitý.

Je dokázané, že účinnosť antitrombotického pôsobenia je vzhľadom k zníženiu koncentrácie v plazme - FII protrombín. Preto pri prenose pacienta od priame pôsobenie injekčných antikoagulancií (nefrakcionovaný heparín alebo LMWH) na udržiavaciu terapiu alebo profylaxiu trombózy, AED by mal byť podávaný po dobu 3-4 dní do odvolania heparíny, tj. Pacient by mal dostať warfarínu s liekmi, heparín skupina zároveň po dobu 2-3 dní. Ak sú AED menovaní po zrušení heparínu, ktorá bola vytvorená čase, keď je pacient mimo vplyv antikoagulancií a zvýšenie trombotickej proces môže prebiehať v rovnakom čase - efekt "odraziť" (efekt vysadení lieku). Takže zrušenie heparínu bez určenia priebehu 3-4 dní od IDA je hrubá taktická chyba, so sebou nesie vážne komplikácie - retsedivy trombózy. A naopak, ak je to potrebné, prevedenie pacienta s AED prijímať heparín, pentasacharidů (Arixtra) alebo iné antikoagulačný priameho účinku je nutné pred ich zrušenie, a potom 2-3 deň začať priame vstrekovanie antikoagulancií.

V roku 1940 skupina amerických biochemikov z Wisconsinu pod vedením K. Link`a pridelené zo sladkého ďateliny siláž vystavená, toxická látka - dikumarolu, spôsobené v 20-tych rokov XX storočia v severných štátoch USA a Kanade, smrť veľkého počtu hovädzieho dobytka. To dikumarolu (3-3`- metyl-4-bis hydroxykumarín), čo spôsobuje pokles kritickej koagulačných faktorov protrombínového teho komplexu bolo príčinou "sladký ďatelina nemoc,- fatálne hemoragická diatéza v krvi. Dikumarolu pôvodne používaný ako jed na potkany s názvom warfarín (Od abviatury názvu firmy - Wisconsin lumni Reseach Foudation, vytvárať a predávať ju), a až od roku 1947, ktorý začal liek má byť použitý pri liečbe infarktu myokardu.

Warfarín je zapísaná v medikamentóznej výboru Ruskej federácie na konci roku 2001 a je teraz široko zastúpené v domácom farmakologickom trhu. V súčasnej dobe, warfarín je takmer všeobecne nahradil všetky ostatné antiepileptiká, ale jeho rozšírené zavedenie do klinickej praxe sa nezaobíde bez kontroly laboratórne organizáciu svojich aktivít pre správny výber dávok lieku.

Ako sa používa v klinickej praxi warfarín reprezentovaný ako ľavotočivé racemickej zlúčeniny (obr. 1), ktorý u ľudí má vysokú aktivitu ako pravotočivá. Ľavotočivý izomér warfarín rýchlo metabolizuje v pečeni a jeho metabolity - neaktívne alebo slabo aktívne zlúčeniny vylučované obličkami. Warfarín nemá priamy vplyv na už vytvorených zrazenín. Účelom liečby warfarín, je, aby sa zabránilo ďalšej krvných zrazenín a zvýšenie ich rozmerov (zovšeobecnenie patologický proces koagulácie), a tiež zabrániť sekundárne tromboembolické komplikácie, ktoré vedú k rôznym stupňom závažnosti alebo účinkov náhlej smrti.

Použitie AEDs v prípade potreby je znázornené dlhú a kontinuálne antikoagulačnej terapie alebo profylaxie, ak je prítomnosť alebo žilová trombóza ohrozenia retsediviruyuschee rôznych miestach, a to najmä pri vysokých ileofemoralnyh trombóz a žilovej trombózy panvy, ktoré určujú vysoké riziko PE. Neprerušované dlhodobé užívanie AED je znázornené na paroxyzmálna alebo perzistujúcej fibrilácie predsiení, najmä aterosklerotických a, ak je k dispozícii, intraatriálne trombus, ktorý je vysoko rizikovým faktorom pre cievnu mozgovú príhodu. Dlhodobý príjem AED je zobrazený s protetických srdcových chlopní, ak je pravdepodobnosť tromboembolických komplikácií je veľmi vysoká, a to najmä v prvých rokoch po protézy. Životnosť antitrombotická liečba je indikovaná u rady vrodené alebo získané trombofíliou: deficit antitrombínu III, antifosfolipidové syndróm.

Dlhodobé používanie AED je znázornené v kombinácii s kardio-selektívne beta-blokátorov v liečení hypertrofických a dilatačná kardiomyopatia, pretože súbežne s progresiou srdcového zlyhania má vysoké riziko vnútrosrdcovú krvných zrazenín, a preto ischemickej mŕtvice rôznych vnútorných orgánov - systém FC.

Podobný predĺžená (minimálne 3 mesiace) aplikácie AED je znázornené po použití heparínu u ortopedických pacientov po plastických kĺbov končatín, pri liečbe zlomenín kostí (najmä dolných končatín) a imobilizovaných pacientov pre prevenciu hlbokej žilovej trombózy a TE.

Hlavnou metódou regulácie hypocoagulation účinku antiepileptík je protrombínový test, ktorý sa vykonáva v súlade s odporúčaniami WHO metódou navrhnutou v 1937 Kvikuom. V posledných desaťročiach sa metodika tohto testu a pri vyhodnotení výsledkov bola upravená na základe stanovenia indexu protrombínu (v%), za použitia náhodný vzorka neštandardné citlivosť tromboplastínový, ktorá zabraňuje správne dávkovať a sledovanie terapeutické účinky antiepileptík. Bohužiaľ, táto technika je široko používaný v mnohých zdravotníckych zariadeniach v Ruskej federácii a je zlá prax.

V súčasnej dobe, v súlade s odporúčaniami Svetovej zdravotníckej organizácie vo svetovom kontrolnom lekárskej praxe primeranosti IDA vykonanej medzinárodný normalizovaný pomer (MHO) prothrombin testovaného jedinca "Sensitivity Index" (ISI), tromboplastínového činidlá. Použitie štandardizovaný tromboplastín v protrombi-nový test minimalizuje rozptylu opakovaných štúdií na zhodnotenie účinku antiepileptík hypocoagulation (Obr. 2).

Obr. 2. Výpočet tabuľky MHO - medzinárodný normalizovaný pomer v sopostanovlenii meranej indexom protrombínového: ISI - International Index citlivosti

Vzhľadom na citlivosť indexu tromboplastínu použitého MHO určenú výpočtom:

Tabuľka 1 ukazuje metódy výpočtu MHO v závislosti na veľkosti ISI detekovaného tromboplastínu vyrábané rôznymi spoločnosťami.

Tabuľka 1. Príklady MHO výpočet v závislosti na veľkosti ISI

Analýza radu veľkých multicentrických štúdií uskutočnených v posledných rokoch ukázali, že aktivita warfarínu protivotrombaticheskaya rovnaká pri zachovaní MHO v 2,0-3,0, a s rastúcou index sa výrazne zvýšil na 3,5-4,5 frekvencie a závažnosti krvácania komplikácie. Tieto štúdie preukázali, že pacienti s rakovinou a starších pacientov (> 75 rokov) hypocoagulation účinok warfarínu je už dostačujúca, keď MHO = 1,4-1,7.

To všetko vedie k revízií predchádzajúcich odporúčaní pre intenzívnejšie antikoagulačnej terapie, je hlavnou nevýhodou, ktorá je riziko krvácania a že veľké dávky kumarínu, v počiatočnej fáze ich použitie spôsobujú výrazné zníženie krvných hladín hlavné fyziologické antikoagulantu - proteín C a S.

INR = 24/11 = 2,21,2 = 2,6

Získané výsledky umožnili 24.února 2003. US National Institutes of Health zastaviť rozsiahle multicentrickej štúdie pre prevenciu recidívy venózneho tromboembolizmu (PREVENT). Nezávislé sledovanie skupina zistila, vysokú výhodu nízkych dávok warfarínu pri prevencii VTE. Terapeutická dávka warfarínu bol MHO - 1,5 až 2,0.

Klinicky významné zmeny v koagulačné potenciálu krvi po podaní prvej dávky warfarínu dochádza nie skôr ako 8-12 hodín, maximálny efekt pozorovaný po 72-96 hodín, a akonáhle sa účinok dávky môže byť od 2 do 5 dní.

V súčasnej dobe je použitie konvenčných skôr počiatočné bolus ( "zosilňujúce"), warfarín sa neodporúča, pretože skutočná hrozba rýchlemu zníženiu hladiny prírodných antikoagulancií (C a S proteíny), v porovnaní s F II (protrambin), čo by mohlo spôsobiť "reverznej" efekt - trombogenézy , terapia Warfarín Odporúča sa začať s udržiavacej dávky 2,5-5 mg. Nižšie počiatočné dávky indikovaný u pacientov starších ako 60 rokov, pôvodom z Ázie, najmä čínskej štátnej, u pacientov s poruchou funkcie obličiek a pečene, hypertenzia, rovnako ako sprievodnej liečby liekmi, ktoré zvyšujú antikoagulačný účinok warfarínu (alopurinol, amiodarón. Ranitidín, simvastatín, anabolické steroidy, omeprazol, streptokináza, sulfónamidy, tiklopidín, hormóny štítnej žľazy, chinidín).

Analýza radu veľkých multicentrických štúdií uskutočnených v posledných rokoch ukázali, že antitrombotická účinnosť skupiny kumarínové antikoagulanciá pri zachovaní približne rovnakej MHO v 2,0-3,0 alebo vyššia, ale hodnota MHO >3.5 frekvencia a závažnosť krvácavých komplikácií výrazne zvýši (obr. 3).

Obr. 3. Plán frekvencie trombóz a krvácanie v závislosti na úrovni MHO.

V súčasnej dobe warfarín skúsenosti v klinickej praxi môže byť odporučené v počiatočnej fáze liečby dávkovanie warfarínu nepresahujúcej 5 mg za deň s následnou úpravou dávok dynamiky hodnôt MHO, čo vo väčšine klinických situácií, musí byť udržiavaná v rozmedzí 2,0-3, 0, a pacienti starší ako 65 rokov - v množstve od 1,4 do 2,0.

Všetky krvácavé komplikácie sú rozdelené do pod antikoagulačnej terapie: minimum - mikrohematúriou, modriny alebo vzhľadu petechiae spôsobené hrubými textilu, žinku s hygienickou umývanie manžetou pri meraní ad- malý - okom viditeľné hematúria (ružové moč alebo farebné "mäso skladovanie zvyškov"), spontánne krvácanie z nosa, dostupnosť sinyakov- veľký - gastrointestinálne krvácanie, krvácanie do seróznych dutín (pohrudnice, perikardu, pobrušnice) retroperitoneálne a intrakraniálne krvácanie, hematúria sprevádzané vypúšťanie krvných zrazenín a obličkovej koliky. Podľa rozsiahlych randomizovaných a retrospektívne štúdie, zhrnuté v materiáloch amerického konsenzus antitrombotickej terapii, riadne zjednodušili laboratórne sledovanie MHO antikoagulačný účinok warfarínu, frekvencia malých krvácanie neprekročí 1-2%, a veľké - až 0,1% všetkých pacientov užívajúcich warfarín. t k. N kontraindikovaný v prvom trimestri tehotenstva a Denia oagulyantov C proteínov (najmä infekčné septicheskomologii)

Tabuľka 2 ukazuje korekčný algoritmus východiskovú dávku warfarínu počas počiatočnej hodnoty MHO správne každého pacienta.

Tabuľka 2. Titrácia dávky warfarínu podľa MHO

AEDs rad kontraindikácií pre použitie: závažné poškodenie pečene, akútna hepatitída a cirhóza (z akejkoľvek príčiny), nedávna história hemoragickej mŕtvice (do 6 mesiacov pred liečbou), história nedávne gastrointestinálne krvácanie. Na rozdiel od heparínu IDA nesmie byť použitý pre akútnu a subakútnej DIC syndróm (so závažným CHF) akéhokoľvek pôvodu (najmä infekčné a septického). Pre tento syndróm je charakterizovaný zníženú koncentráciu v krvnej plazme prírodných antikoagulačnej proteíny C a S ( «spotrebe Patiala"), ktorého syntéza môže byť súčasne zamknuté nepriame antikoagulanty, ktoré môžu byť ťažšie pre syndróm prvej (trombotická) ľadovej fázy klinicky na základe poruchy mikrocirkulácie ,

Warfarín je kontraindikovaný v prvom trimestri tehotenstva, to je. Dokáže podporovať vád prednú časť lebky (nose dip zlúčenia priehľadností tváre et al.) Prostredníctvom blokády enzýmov podieľajúcich sa na karte kostí u plodu v prvom trimestri tehotenstva.

V súčasnej dobe flebotrombóza liečba začína s 4-7 denným podaním heparínu. Warfarín je predpísaný súčasne s heparínom po dobu 3-4 dní, kým nie je zrušená bez hrozby nebezpečného antikoagulačnej, pretože minimálna liečebné dávke. Heparín zrušiť na úrovni MHO = 2,0-3,0.

Optimálna dĺžka preventívnej liečby je účinne predchádzať opakovaniu trombózy s minimálnym rizikom krvácania. Frekvencia náhlej smrti v dôsledku rekurentná hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embólie relapsu, pravdepodobnosť fatálne krvácanie, s riadnou terapia AED - MHO = 2,0-3,0 výrazne nízka a porovnateľné. Pacienti s masívnou PE. respiračné zlyhanie, ťažký syndróm postromboflebiticheskim vyžadujú dlhodobé antikoagulačnej terapie: 3-6 mesiacov až jedného roka. Pracovný výbor Medzinárodnej spoločnosti pre využitie antiepileptík trombózu a Haemostasis odporúča viazanie 3-mesačné prevencia AED všetci pacienti s akútnou symptomatickou trombózou, s MHO sa udržuje na 2,5.

Trvanie profylaxia zvýšil na 6 mesiacov v prípade idiopatickej trombózy. U niektorých pacientov s idiopatickou trombóza vhodné vykonávať štúdie v prítomnosti molekulárneho geneticky závislé trombofíliou: Leydenga mutácia génu protrombínu G20210A, antitrombín nedostatok III, proteínu C a S, prítomnosť antifosfolipidových protilátok. V prípade zistenia deficiencie proteínu C, a S, ASF, homozygotná mutáciu G20210A trvania profylaxia zvýšil na 2 roky.

Pre primárnu prevenciu ischemickej choroby srdca u pacientov s veľmi vysokým rizikom rozvoja (metabolický syndróm, hypertenziu, aterogénny dislipoprteinemiya, diabetes typu II, nadváha, fajčenie, anamnézu ICHS) s kontraindikáciou aspirín nízke dávky warfarínu (MH + = 1 5), môže byť alternatívou. V neprítomnosti kontraindikácie kombinácia aspirínu je možné použiť nižšie dávky (75 až 80 mg), warfarín (MH + = 1,5). Izolované warfarín s úrovňou MHO od 1,5 do 2,0 u pacientov s CAD znižuje riziko infarktu myokardu a koronárnej smrti o 18%, pri príjme aspirín samotný (100 - 150 mg, s ohľadom nepriaznivých účinkov), v podobnej skupiny pacientov Tieto údaje znížená len na 8%.

V multicentrickej štúdii o vymenovaní heparínu počas 28 dní s následným prechodom 999 s warfarínom u pacientov s akútnym infarktom myokardu znížila mortalitu nemocničné o 14% v porovnaní s úmrtnosťou v pacientov, ktorí nie sú liečení warfarínom. Warfarín súčasťou liečebného programu AMI po 27 dňoch od začiatku do konca 37 mesačného sledovania, znižuje celkovú úmrtnosť o 24%, čo je počet opakovaných infarktu myokardu o 34% a ischemickej cievnej mozgovej príhody o 55%, zatiaľ čo výskyt krvácania fixované v 0,6% ročne.

U pacientov s fibriláciou predsiení, ktorého frekvencia u osôb starších ako 75 rokov je 14%, ischemická cievna mozgová príhoda vyvinutý v 23,5% prípadov. Obnova sínusového rytmu u pacientov s fibriláciou predsiení (alebo liečivá alebo kardioverziu) je sprevádzaný systémom TE v 1-3% prípadov, ktoré môžu vyvíjať počas dní alebo dokonca týždňov po úspešnej kardioverziu, diktuje, že profylaktické podávanie warfarínu. V týchto prípadoch sa odporúča priradenie warfarín (MHO priemer = 2,5) po dobu 1 týždňa pred kardioverziu a 4 týždne po nej. Profylaktické podávanie warfarínu u tejto skupiny pacientov, aby sa znížilo riziko mŕtvice a náhlej smrti, respektíve 68 a 33%.

Pri liečbe pacientov s akútnym koronárnym syndrómom alebo rozvinúť im priame antikoagulans v 3-10% prípadov je rozvoj heparínom indukovanú trombocytopéniu - počet krvných doštičiek je znížená na menej ako 100.000, sprevádzaný "rebound" opakujúce sa trombózy. Tento syndróm požaduje okamžité stiahnutie heparínu, ktorý diktuje nutnosť údržby warfarínu antikoagulačný (pacienti ACS alebo MI) s MHO na 1,5-2,0, ale nie vyššie.

Krvácanie je najvýznamnejšou a nebezpečné komplikácie u pacientov AED. Ročný výskyt krvácania počas liečby warfarínom je od 0,9 do 2,7% fatálne od 0,07 do 0,7% hemoragické mŕtvice tvoria 2% všetkých krvácanie.

Prvé mesiace liečby zvyčajne zahŕňajú zvýšené riziko krvácania (3%), vzhľadom k nestabilite úrovne koagulácie pri výbere dávku warfarínu. Pri posudzovaní rizika krvácania faktory treba brať do úvahy nasledujúce opatrenia:

Ak sa počas liečby warfarínom tam bolo krvácanie, je potrebné posúdiť mieru jeho závažnosti, núdzové identifikačné MHO, objasnil dávkovacích režimov a iné typy liečby.

Pri vysokých rýchlostiach bez krvácania MHO (5,0-9,0) 1-2 preskočiť dávkovanie, na ovládanie MHO a pokračovať v terapii možnosti liečby MHO hodnoty. V prítomnosti "menší" krvácanie vyššie popísaných taktiky byť pridaný vitamín K1 1,0 až 2,5 mg. V prípade potreby naliehavej korekciu klinické prejavy krvácania, dávka vitamínu K1 by sa mala zvýšiť na 4 mg.

Pri klinické príznaky "stredné" alebo "veľké" krvácanie liek by mali byť úplne zrušená u pacientov užívajúcich warfarín, priradiť intravenózna vitamínu K1 - 5,0-10 mg (v prípade potreby opakovať), s intravenóznym podaním koncentrátov faktorov II, IX, X alebo čerstvé mrazená plazma v množstve 15 ml / kg.

Tak, antikoagulanty nepriame akcie - prvá línia lieky v primárnej aj sekundárnej prevencii recidívy alebo rozvoja relapsu infarktu, v dlhodobej profylaxii a liečbe syndrómu "tromboembolické choroby". V súčasnej dobe je v skupine liekov s antagonistického účinku na vitamínu K (hypocoagulation efekt) vedie warfarín prebieha s rýchlym nástupom účinku a relatívne nízku kumulácii minimálnymi vedľajšími účinkami. Kontrola nad terapeutické antikoagulácie nevyhnutnom pre plnenie dát MHO (optimálna úroveň = 2,0-3,0), ktorý poskytuje adekvátne a porovnateľné dávky výber IDA príprava vyhnúť krvácavých komplikácií s rôznou klinickú závažnosť.

Infarkt myokardu. AM Shilov