Farmakológia znášanlivosť a bezpečnosť antimikrobiálne skupiny drog ftorhinolonov- zriedkavé a veľmi zriedkavé vedľajšie účinky

Vyhodnotenie bezpečnosti tolerancie u pacientov alebo skupina liekov určitej triedy himicheskihveschestv skomplikovaný skutočnosťou, že eksperimentalnyetoksikologicheskie štúdie u štúdií na zvieratách nevsegda môžu poskytnúť ucelený obraz o vozmozhnyhnezhelatelnyh účinkov na klinike, absolyutnotochno zistenia kontraindikácie jeho použitia iliprognozirovat všetkých možných nežiaducich účinkov. Primnogotsentrovyh klinické štúdie tiež vsegdamozhno identifikovať zriedkavé vedľajšie účinky, najmä ochenredkie spojené s individuálnou neznášanlivosti iliosobennostyami patológie v konkrétneho pacienta. Aplikácia Tolkoshirokoe v lekárskej praxi (inogdadostatochno dlhá doba) je plná mereobektivno vyhodnotiť znášanlivosť a bezpečnosť gruppylekarstvennyh fondy a jednotlivé lieky. Opytklinicheskogo aplikácie FC vazhnoeznachenie dobre ilustruje časový faktor výsledky shirokogoprimeneniya drogy a študovať mehanizmovtoksikologicheskih efekty na posúdenie bezpečnosti, znášanlivosti, zriedkavé vedľajšie účinky, je otázka prísnych kontraindikáciou obobosnovannosti primeneniyuetih liekov v pediatrii.
Tabuľka 2. Hlavné preparatygruppy FH *

Obr. 2. Chemické stroenienovyh PC

Oblastklinicheskogo aplikácie FC zastúpené vo všeobecnej forme Naris. 1 a tabuľka. 1 ukazuje základné vazhneyshiesvoystva formulácie, ktoré určujú ich hodnotu pri liečení rôznych vysokuyueffektivnost bakterialnyhinfektsy a širokých indikácie. Od začiatku roka 2000. vyvinula viac ako 30 liekov v PC skupiny, asi 10 až dostatočne široko používané v klinicheskoypraktike. V Rusku sú registrované a boli úspešne aplikované dlitelnoevremya piatich drog: norfloxacín (prvá odporúčaného PC), ciprofloxacín, ofloxacín, pefloxacín a lomefloksatsin.Krome Okrem toho v posledných rokoch vážne vnimanieklinitsistov priťahoval nový počítač, ktorý harakterizuyutsyabolee vysokú aktivitu proti pneumokokom inekotoryh iných streptokokov , chlamýdie, mykoplazmy, mykobaktérie a anaeróbne [1, 2, 6-8]. Tieto preparatamotnosyatsya levofloxacín, sparfloxacín, moxifloxacín, klinafloksatsin, gatifloxacín, trovafloxacín inekotorye druhej (tab. 2, obr. 2).
Avšak výsledky shirokogoprimeneniya v klinickej praxi dvoch PC s účinnosťou vysokoyklinicheskoy (!) - temafloxacinu igrepafloksatsin - sa zakázalo používanie naosnovanii objavil vedľajších účinkov, kotoryerastsenivalis ako nebezpečné pre život pacienta, atrovafloksatsin prísne obmedzené na použitie v dôsledku riskanekotoryh závažných nežiaducich účinkov, napriek naochevidnye dôležitý antimikrobiálne a farmakokineticheskiesvoystva a vysoko nasadený klinicheskuyueffektivnost.
Zároveň nahromadené klinické skúsenosti a izuchenievozmozhnogo mechanizmus hondrotoksichnosti PC obnaruzhennoytolko experiment vážne vyvoláva otázku operesmotre prísnej kontraindikácie primeneniyuetih liekov v pediatrii.
Tabuľka 3. Hondrotoksichnost6-CNF a Nesubstituované 6- FC [1-3,10, 13, 14, 17 - 20, 27,29]

C zreniyazavisimosti bod medzi chemickou štruktúrou a biologicheskimisvoystvami 20 ročníkov toxikologické svoystvFH prijaté dáta o účinku fluoridu v tomto polozheniitsikla k zvýšeniu toxicity zlúčenín ilizavisimosti žiadne toxikologické harakteristikot Zavádzanie fluóru v polohe 6 [1, 6, 9]. Fluór vstrukture chinolón pevne viazané v molekule a nevysvobozhdaetsya v tele pri metabolizme ilikakih všetky chemické transformácie, ale nelzyaprovodit paralelne medzi týmito liekmi a fluoridov (napríklad fluorid sodný), ktoré môžu vysvobozhdatsvobodny fluór, a preto vykazujú harakternyedlya iónov fluóru ako pozitívne, aj otritsatelnyesvoystva. Všetky metabolity sú 6-fluór FC obsahuje chinolónové polozhenii6 teho cyklu, a, rovnako ako materské liečivo, sú 6-fluór deriváty 4-chinolón-3-karbonovoykisloty (alebo jeho analóg).
Tabuľka 5. Väčšina veroyatnyepobochnye účinky charakteristické pre FC [1-3 11-13, 23-29]

Osobennostitoksikologii FC spojená so štruktúrou pyridon, skôr skarboksilnoy skupinou v polohe 3, a harakteromzamestiteley v polohách 1, 5, 7 a 8 v molekulehinolona. Tým, COOH skupiny v polohe 3 môže proiskhoditobrazovanie takzvané chelátovej komplexy (väzby) s di a trojmocné katióny metallov.Eto znižuje antimikrobiálnu aktivitu PC a priprimenenii prípravkov vnútri - ihvsasyvanie spomaľuje, čo znižuje ich terapevticheskuyueffektivnost. Tvorba chelátových komplexov s pervuyuochered katióny horčíka sú, zdá sa, že spôsobuje odnoyiz hondrotoksicheskogo účinok nefluórovaných (CNF) a fluórované chinolóny (PC), pretože majú všeobecný idrugie substituent v polohe 3. Vplyv toxikologické vlastnosti zamestiteleypo klauzuly 1, 5 7 a 8 v všeobecnej podobe zastúpené Naris. 3. V závislosti od povahy substituentov a v stanovených miestach ihmesta cyklus môže usileniefoto-, genotypov, hepatotoxickými, neurotoxické a nekotoryhdrugih klinických účinkov je nežiaduce najmä zavedenie halogénu (fluór alebo chlór), v 8-pozícii gotsikla (na rozdiel od podaní v polohe 6) suschestvennousilivaet fotosenzibilizačný reality FC [1, 2, 6, 9,11-13].
Tabuľka 6. Frekvencia (rozsah,%) na hlavnej pobochnyhreaktsy PC [11-13, 25-29 vmodifikatsii]

Obr. 4. Mehanizmhondrotoksichnosti PC a chinolónov: väzba kationovMg ++ nutné pre normálny vývoj chondrocytov unepolovozrelyh zvierat

Prieksperimentalnom toxikologické štúdie FC, kromeopredeleniya akútnej, subakútnej a chronickej vyhodnotenie toxicity zlúčenín odporúčanú pre klinicheskogoizucheniya, vykonávané na týchto obrázkoch: [13]
-hondrotoksichnost;
- neurotoxicita;
- fototoxicity;
- nefrotoxicita;
- kardiotoxicita;
- oftalmotoksichnost;
- reproduktivnayafunktsiya;
-teratogénne;
-mutagenita;
-karcinogénne účinky.
Histologické štúdie sa vyžadujú v razlichnyesroki po podaní lieku.
FC, použitie rekomendovannyedlya v lekárskej praxi, nie je proyavlyayutmutagennogo akciu na cicavčích bunkách, ktoré nemajú teratogénny a karcinogénny aktivitu a nevliyayut reprodukčnej funkcie. Tieto himicheskiesoedineniya - 6-fluorochinolónová deriváty, kotoryeharakterizuyutsya mutagénne účinky proti kletokmlekopitayuschih napriek vysokému antimikrobnuyuaktivnost to nemožno odporučiť pre klinické kakantimikrobnye chemoterapeutických liečiv. Je možné, že niektoré z nich majú záujem kakprotivoopuholevye prostriedkov.
Tabuľka 11. Nové FHmoksifloksatsin: znášanlivosť a nežiaduce účinky [26-29,35, 38, 39, v modifikácii]

Pre otsenkibezopasnosti PC v klinike na prvý vazhnoobsuzhdenie hondrotoksichnosti dát (tabuľka. 3). Etotvopros platí rovnako pre CNF [1, 2, 13, 14] .Protivopokazanie pre použitie v pediatrii Vážne FC nevýhodu, pretože ich preukázanou účinnosťou dobré vysokuyuklinicheskuyu perenosimostvzroslymi pacientov. Obmedzenie na použitie FC u detí dospievajúcich (tj., Po celú dobu rastu a razvitiyakostno-kĺbového systému) je spojená s hondrotoksichnostyuetih prípravkami na pokusných zvieratách. Ako PC a CNF spôsobiť narušenie razvitiyahryaschevoy tkaniva v experimente v nezrelých (!) Zvieratá v určitom veku diapazone.Termin "hondrotoksichnost" presnejšie než"artrotoksichnost"Definuje tento osobennostdeystviya drog chinolónové triedu. Hondrotoksichnostne popísané pre iné lieky klassovhimicheskih látky. Chinolóny pre túto vlastnosť vpervyebylo so sídlom v roku 1977 v pokusoch na psoch s vopytah CNF a ďalšie štúdie preukázali aj dlyaFH. V experimente, šteňatá rôznych plemien psov a upotomstva rôzne druhy hlodavcov, keď sa zavádza im NFHili FH vyvinúť závažné štrukturálne zmeny vtkani chrupavky: vývojovú poruchu chrupavky ihondrotsitov tkaniva, tvorba eróziou, pľuzgieriky, schelevidnyhrasschepleny chrupavky (trhlín), znehodnotených funktsiiopornyh spojov, ktoré boli zaznamenané etiizmeneniya , Účinok tohto dozozavisimyy- pokazatelyuotmechena a odlišnú citlivosť na rôzne vidovzhivotnyh FC CNF [1-3, 10, 13, 14]. V polovozrelyhosobey vývojové poruchy tkaniva chrupavky nebolo pozorované, s výnimkou pre experimenty s pefloxacín, kogdahondrotoksichnost bola detekovaná iba posledlitelnogo (12 mesiacov) podávanie dospelým sobakamv veľmi vysoké dennú dávku - 140 mg / kg [13,14].
Detalnoizuchaetsya mechanizmus hondrotoksichnosti. Táto vlastnosť kakby stavov spojených predovšetkým s funktsieyosnovnoy chinolónové štruktúrou - strukturoypiridona, ktorá definuje a antimikrobnyesvoystva. Teraz je možné s dostatočnou stepenyuuverennosti povedať, že poškodenie tkaniva chrupavky ueksperimentalnyh zvierat závisí na nedostatku horčíka, ktorý je vytvorený v chrupavkové štruktúry rezultateobrazovaniya chelátových komplexov s ionamimagniya chinolóny (obr. 4). Horčík je nevyhnutný pre DNA normalnogoformirovaniya chondrocytov [1, 2, 10, 13-17]. Takže kakvo River predovšetkým toxikologické údaje opredelyayutvozmozhnye vedľajšie účinky a potenciálna opasnostpreparata bola zavedená kontraindikácie na použitie CFC detí a dospievajúcich. Avšak, prísne obmedzenia dlyaprimeneniya CNF v pediatrii z rovnakého dôvodu, aby predusmotreno- porn je - rovnako obyasnimyyparadoks. CNF na pomerne dlhú dobu, od roku 1962 do roku 1963 bol použitý v detských bezsuschestvennyh obmedzení a akéhokoľvek klinického vývoja dannyhpo závažného ochorenia kĺbov, ahondrotoksichnost experimente pre CNF bylaustanovlena len v 1977-1978. FH boli podvergnutyizucheniyu na hondrotoksichnost pred začiatkom svojho štúdia vklinike a okamžite Na základe tohto ukazovateľa boli zakázané kprimeneniyu v pediatrii. Úvod do PC klinicheskuyupraktiku (počiatku 80. rokov) a tiež sa zhodoval s vvedeniemdostatochno prísne požiadavky na bezpečnosť liekov, amehanizm hondrotoksichnosti doteraz sa neskúmal. Odnakozhizn niekedy robiť významné úpravy nekotoryepravila. Vysoký výkon PC a horoshayaperenosimost dospelých pacientov povolený poslednie10 rokov (!) Ak chcete používať počítač v pediatrickej praxi a upodrostkov v život ohrozujúce infekcie ineeffektivnosti predchádzajúcej liečbe, tj životné hodnoty, viac ako 10 000 detí (tomchisle v prvých mesiacoch života) a dospievajúci [1-3, 10, 17] .V pediatrickej praxi v podrobnej klinicheskihissledovaniyah rôznych autorov [1-3, 10-13, 17-20] nepoluchilos údaje potvrdzujúce hondrotoksichnost FH vklinicheskoy prax založená sleduyuschihpokazateley:
-klinický prúdy a prechodné harakterarazvivavshihsya v niektorých prípadoch artralgia a artropatie;
- rentgenovskihissledovany dáta a nukleárnej magnetickej rezonancie - NMR (v porovnaní s kontrolnou väzbou gruppamidetey a mladistvých nedostali PC);
- Informácie o gistologicheskihissledovany s fatálnymi následkami u pacientov s aplastickú anémiou a smukovistsidozom prijímacie dlyalecheniya PC infekcií;
- Podľa catamnesis.
Klinickí lekári [18-20] študovali problematiku znášanlivosť FC razlichnyhvozrastnyh detských skupín a používaný u detí a dospievajúcich smukovistsidozom FC ciprofloxacín, ofloxacín, pefloxacín pre liečenie infekcií dolného dyhatelnyhputey na základe porovnávacej klinicheskihissledovany zahŕňajúce NMR spektra, histológiu a výsledky analýzy synoviálnej tekutiny a rassmatrivayutartralgii artropatia vznikajúce pri terapii FC, iba kakproyavleniya synovitídy a sinoviopaty poškodenie bez sprievodu chrupavky, vyznačujúci sa tým upatsient v zodpovedajúcom predispozície kartropatiyam v anamneze- venovať pozornosť vozmozhnostrazvitiya artropatie pri priraďovaní FH deti srevmaticheskimi artritídy v histórii. Je zaujímavé, že chtochastota vývoj artropatie u detí s FH neprevyshaet liečby a niekedy aj nižšie než frekvencia týchto reakcií uvzroslyh pacientov.
Najčastejšie u detí a mladistvých pre zdravotné pokazaniyamprimenyalsya ciprofloxacínu [3, 17] a pefloxacín, ofloxacín, norfloxacín, ale preimuschestvennoeispolzovanie posledných troch liekov určiť pokadostatochno ťažké. Na nahromadené obshirnyhklinicheskih a experimentálnych dát v mezhdunarodnyhissledovaniyah, vrátane Ruska, vážne obsuzhdaetsyavopros o zákonnosti kontraindikácie FHV Pediatria založená.
Obmedzenie VYaponii FH natočené dlyanorfloksatsina- v Anglicku za predpokladu vozmozhnostprimeneniya FC v závažných infekcií predvaritelnymanalizom situácie z hľadiska prínosu / rizika ipodrostkov u detí s cystickou fibrózou sú dve drogy -tsiprofloksatsin a ofloxacín - už davnovklyucheny medzi agentmi pre liečbu alebo profilaktikiretsidivov infekcie dýchacích ciest (rekomendatsiiTsentra cystická fibróza, Dánsko) - PC na osnovaniiprotokola "Aplázia-99 Ústav hematológie Ruskej federácie"považovaný medzi lieky pre liečenie infektsiypri apalasticheskoy anémie u detí [1-3, 10,11, 17 - 20]. Vmonografiii 1994 do použitia CNF a FC u pediatrických pacientov [10], a francúzske výskumníci G.Milhaud M.Labatpolagayut že experimentálny model, u psov ikrysah ktorá odhaľuje hondrotoksichnost nie je adekvátna výsledky dlyaperenosa za osobu (kyselina primerenalidiksovoy, ktorý sa vyznačuje tým, vysokoystepenyu hondrotoksichnosti) ,
Vyvinie chinolóny, ktoré budú v tomto experimente nemajú hondrotoksichnosti- iste nežiaduce vlastnosti? Zaujímavé analógy FC (ciprofloxacín) soderzhaschievmesto fluóru v cykle nitro do 6. [21] .Tieto zlúčeniny s vysokou antimikrobiálnu aktivitu (vrátane v experimentálnej bakterialnyhinfektsiyah) v pokusoch na potkanoch vvysokih denných dávkach (800 mg / kg), ak sú používané vtechenie mesiacov neposkytla hondrotoksicheskogo deystviyapri závažné lézie v liečenej kontrolnej zvieratá tsiproflo satsin alebo kyselina oksolinevuyu (tabuľka 4). Mimoriadne zaujímavé zhodnotenie hondrotoksichnosti etihsoedineny v pokusoch na psoch.
Kým v návode na použitie FHostayutsya kontraindikácie na ich použitie pediatriishirokoe nekontrolovaného menovanie malo FH deti bytisklyucheno. Ak dôjde k situácii s ťažkým techenieminfektsii po zlyhaní štandardnej terapie drugimiantibakterialnymi drog, a to najmä v sluchayahpolirezistentnosti klinických kmeňov baktérií, ktoré spôsobili infekciu, rozhodovať o vozmozhnostinaznacheniya FH deti mali len osnovaniikonsiliuma [17]. Je k PC opredeleniechuvstvitelnosti patogénu nesmierne dôležité. OBLASŤ vozmozhnogoprimeneniya FC u detských pacientov na život pokazaniyamrassmatrivaetsya rad odborných publikácií a vobzorah pre vedľajšie reakcie na FC [1-3, 10, 11,17-20].
Tá zheprichina, ktorá obmedzuje používanie FC u pediatrických pacientov, predovšetkým pozemné dlyaprotivopokazany priberemennosti k užívaniu drog a laktácie. FC horoshoprohodyat cez placentárnu bariéru a prenikajú do grudnoemoloko. Adekvátne kontrolované klinicheskihissledovany FC pri žiadosti prípravky v beremennyhne vykonané. Pri pokusoch na zvieratách (myši, potkany, králiky), PC, pri podávaní zvieratám v dávkach vyšších, než je dávka pre ľudí v 6-30-50-100 dobe, vzbudil ženská dysfunkcia kishechnogotrakta gastrointestinálneho (GI) traktu, zníženie príjmu potravy, telesnej snizheniemassy rovnako ako chudnutie ovocie, postimplantačných strát. Podľa klasifikácie FDA (Foodand Drug Administration, USA), označované ako PC preparatamgruppy C, pre ktoré "potenciálny prínos spojený s použitím uberemennyh liečivá môže byť opodstatnené aj napriek vozmozhnyyrisk" [22]. Napríklad účel ciprofloxacínu Vsluchae foriem rezistentných týfusu [3] .Imeyuschiesya obmedzené údaje (o použití ciprofloxacínu k 100nablyudeny iliofloksatsina v rôznych fázach tehotenstva) nepotvrdených negatívny dopad na plod liečenie FC chelovekapri závažných infekcií u tehotných žien [3, 12].
Knastoyaschemu čas založený na využitie počítača v sotenmillionov dospelých pacientov (v podstate takmer techenie20 rokov počnúc od začiatku klinického izucheniyanorfloksatsina), vrátane starších pacientov (nad 65 rokov), tieto lieky sú považované za kakmalotoksichnye zvyčajne dobre znáša [ 1-3, 11, 23-29]. Veľký klinické skúsenosti ukazuje, že najpoužívanejšie liekov vklinicheskoy praxe, nevykazujú ototoxicity, igepatotoksicheskogo nefrotoxický účinok, čo je ich suschestvennympreimuschestvom v porovnaní s aminoglykozidy, tetracyklíny, lieky skupiny kotrimoxazol.
Bolshinstvonezhelatelnyh reakcie FH mierne až stredne ťažkej vyrazhenyi zvyčajne reverzibilné. Nafha výskyt nežiaducich účinkov je menšia ako, a v niektorých prípadoch nižšie ako chastotapobochnyh účinky s inými liekmi grupphimioterapevticheskih.
Celkový počet nežiaducich účinkov Nafha podľa rôznych výskumných ot3-10 pohybuje až do 20% alebo viac. Okrem toho, čo je najnižšie percento reaktsiyotnositsya k skorému PC: norfloxacín, ciprofloxacín, ofloxacín, levofloxacín a pefloxacín, ku ktorému sú bázických liečiv sihpor PC zostavy. Medzi najčastejšie reakcie sú vsegopobochnye 7-10 tý dňoch liečby, hotyanelzya úplne eliminovať symptómy nezhelatelnyhreaktsy v prvých dňoch po vymenovaní lieku. Nevsegda trvania liečby vedie k zvýšeniu chastotyili zvyšujúce nežiaduce účinky sa typicky etosvyazano so zvyšujúcou sa dávky liekov alebo netolerantný sindividualnoy FC. Suschestvennyhrazlichy v frekvencie výskytu nežiaducich účinkov v závislosti otvozrasta (vrátane pacientov vo veku 60-70 rokov) alebo pohlavia neotmecheno. Nebol pozorovaný žiadny nárast tiež pri použití pobochnyhreaktsy frekvencie FH pre zdravie Udet rôzne vekové skupiny v porovnaní sovzroslymi pacientov.
Hlavné nežiaduce reakcie na PC, rovnako ako ďalšie lieky priprimenenii týkajú reakcie s storonyZhKT, nervového systému, najmä centrálneho nervového systému, a z storonykozhnyh štruktúr (tabuľka. 5). Frekvencia týchto reakcií narazlichnye FC uvedené v tabuľke. 6-9. Väčšina vsegoregistriruyutsya nežiaduce účinky z gastrointestinálneho traktu. Etokasaetsya všetky PC. Vyhodnotená odpoveď z centrálneho nervového systému, by mali venovať pozornosť ofloxacín z hľadiska zreniyavozmozhnyh vzácnych kŕčovité reakcie alebo narusheniypsihiki. Reakcia terapia CNS týmito liekmi FC obyasnyayutsvoystvom sretseptorami kompetitívne viažu GABA. V experimente znázornenom na vsehFH, stupeň tejto aktivity sa líšia pre raznyhFH. V tejto súvislosti možno predpovedať usileniereaktsy CNS v kombinovanom použití PC inesteroidnyh protizápalových liekov (NSAID), ale klinické pozorovanie nepotvrdili etipredpolozheniya (zvlášť pri použití PC a NSAID ubolnyh reumatizmu).
Kožné reakcie byť FC razdelitna kožné alergické a fototoksicheskie.Fototoksichnost FC a následne razvitiefotodermatoza spojený s fotodegradácii molekúl PC v dôsledku pôsobenia ultrafialového žiarenia na pokožku posleduyuschimobrazovaniem toxických voľných radikálov, ktoré poškodzujú štruktúru pokožky [1, 2, 30, 31]. Vnaimenshey stupeň fototoxicita charakteristické novyhFH - levofloxacín, moxifloxacín itrovafloksatsina (< 0,01 - < 1%), затем длянорфлоксацина, пефлоксацина, ципрофлоксацина иофлоксацина (0,04-2%)- достаточно высокий уровеньфототоксичности отмечается у ломефлоксацина,спарфлоксацина и флероксацина (от 2 до 10%)- наиболеевысокая фототоксичность отмечена у клинафлоксацина– до 14% [25-31].
Osobitnú pozornosť zasluzhivayutochen zriedkavé vedľajšie účinky, ktoré registriruyutsyapri FC liečba 0.01-0.001% prípadov, a niekedy aj menej (tabuľka. 10). Spravidla boli identifikované iba poitogam širokú dlhodobú používanie počítača v meditsinskoypraktike. Možné, ale veľmi redkimpobochnym reakcia by mala zahŕňať vozniknovenietendinitov a tendovaginitis, Onycholýza, intersticiálna nefritída a kryštalúriu reakcie sostorony kardiovaskulárneho systému, komplexné kompleksgematologichekih reakcií v kombinácii s uropatie (opisanytolko pre PC), ťažké hepatitídy (popísané pre druhý PC), pseudomembranózna kolitída anafilakticheskiereaktsii (anafylaktický šok) [1-4, 11-13, 25-29].
Zápalové reaktsiiso ručné šľachy - zápal šliach a tendovaginitah, často Achillovej šľachy, šľachy menej plechevogosustava identifikovanej v tomto procese má široké uplatnenie FH.Oni zahŕňajú porušenie syntézy peptidoglykánu vstrukture šliach, poznamenať, častejšie u pacientov pozhilogovozrasta, a na pozadí hormonálna terapia, ale mogutnablyudatsya a dostatočne mladších pacientov. Pervyesoobscheniya o tendovaginitah primeneniyapefloksatsina o prípady (pozorovanie popísané 100) [11]. V publikáciách boleepozdnih označených tendovaginitis lecheniitsiprofloksatsinom (62 pozorovanie), v jednom sluchayah- pre norfloxacín a ofloxacín [32]. Pri vývoji ryadenablyudeny tendovaginitis poznamenal razryvysuhozhily ktorá vyžadovala chirurgickú vmeshatelstva.V preto odporúča so zvýšenou opatrnosťou primenyatFH u starších pacientov podstupujúcich gormonalnoyterapii a vzhľad šliach zrušiť PC. Takzhene vymenovať FH športovcov počas trenirovok.Rekomenduetsya (najmä pri dlhodobej liečbe), sledovať stav šliach (najmä obrazomahillova a ramenného kĺbu).
Onycholýza zostáva medzi edinichnyhnablyudeny, a je ťažké analyzovať príčiny etoypatologii.
Intersticiálna nefritída a kryštalúria môže proyavlyatsyav dostatočne vzácne prechodné reakcie.
Medzi dobre ochenredkih ale možné reakcia by mala zahŕňať hypo-alebo naopak hyperglykémia u diabetických pacientov.
Po zavedení vshirokuyu klinickej praxe niektoré nové FH staloochevidna je potrebné venovať pozornosť stavu ubolnyh hematopoetického systému, zrážanie krvi, reakcie z srdcovej činnosti v chastnostina predlžovaní QT interval, ako aj o stave funktsiipecheni.
Slozhnyykompleks účinky spojené s poruchou syndróm svertyvaemostikrovi uremického a vývoja je použitie vysoko prichinoyzapreta FC temafloksatsina.V počas jeho široké využitie v 95 pacientov s ťažkými poruchami byliobnaruzheny krovetvornoysistemy strane hemolýzou, ťažkou renálnou insuficienciou sletalnymi výsledkov [1, 2, 11-13 25-27]. Tento jav sa nazýva kompleksreaktsy "sindromtemafloksatsina", Jej príčiny nie sú jasné, mechanizmus jeho výskytu je spojená so štruktúrou liečivá a osobennostyamihimicheskogo vozmozhnyminarusheniyami s imunologické reakcie. Keď bol primeneniidrugih temafloxacinu syndróm FH nie je pozorovaný žiadny prípad vody.
Príprava trovafloxacín - jeden poslednihvysokoaktivnyh PC, vrátane vysoko votnoshenii anaeróbne baktérie a dobrú penetráciu do CSF ​​[1, 2, 6]. V súčasnej dobe je liek obmedzená kprimeneniyu v USA, neplatí v Európe. Izuchaetsyavozmozhnoe negatívny vplyv spekaného trovafloxacín v súvislosti s registrovaná v 140 pacientov (0,005%), v štádiu hepatitídy shirokogomeditsinskogo liečivá, a v neskolkihnablyudeniyah smrtiace [33]. Aj keď to nie je v vsehsluchayah možné čerpať priamu súvislosť s primeneniemtrovafloksatsina, pretože hovoríme o pacientov s tyazheloysoputstvuyuschey patológie (vrátane pacientov snarusheniyami funkcie pečene), avšak preparatostavlen len na použitie na špeciálnej pokazaniyamv nemocnice, u pacientov s neporušenou funktsieypecheni. Vzhľadom k tomu, príčiny hepatitídy priprimenenii trovafloxacín nevylučuje vozmozhnuyusvyaz so súčasným použitím iných prípravkov. Pochastote vývoj hepatitídy trovafloxacín bol sopostavims amoxicilín / klavulanátu a flucloxacillin [28] .Given skúsenosť trovafloxacín sleduetobratit upozorňuje na skutočnosť, že známa PC priprimenenii približne 2-3% bolnyhotmechaetsya prechodné zvýšenie transamináz 1,5-3raza v porovnaní s normou bez klinických simptomatiki.Uroven transamináz normalizačne po ošetrení prekrascheniyakursa. V chisleredotah v preskúmaní dokladov, vrátane vzácnych nežiaducich účinkov otmechayutvozmozhnost rozvojovej holeletiaza [11-13, 26-29].
Medzi nové FC dole aktivitu proti gram-pozitívne koky (najmä pneumokokovej), Mycoplasma, Chlamydia bylpreparat grepafloksatsin ktorý úspešne proshelmnogotsentrovye klinických štúdií horoshimklinicheskim účinok hlavne pri vnebolnichnyhinfektsiyah dolných dýchacích ciest, vrátane priklinicheskom štúdiu v Rusku [1 2, 6, 34]. V roku 1999 však grepafloksatsin bol zrušený a neodporúča sa, pre použitie ako liečivá v shirokogoispolzovaniya u niektorých pacientov bylizaregistrirovany reakciu zo srdca sosudistoysistemy ako predĺženie QT intervalu (vrátane priterapii grepafloksatsinom pozorované 7 prípadoch neozhidannyhletalnyh výsledky), vrátane niekoľkých sluchaevzheludochkovoy typ arytmie torsade de pointe, ktorý sotritsatelnym vznik podujatia je možné práve vďaka grepafloksatsina [26-28,35].
Sgrepafloksatsinom situácia okamžite zvýši interesissledovateley analyzovať možné nezhelatelnyhserdechno-vaskulárne odozvy v priebehu terapie FH. Ak vmonografiyah a názorov až 1998 a znášanlivosti ipobochnym reakcie pri použití PC voprosukardiotoksichnosti obdržal malú pozornosť v revízie rabotahi 1999-2000. je už považovaný za v detaile, a najmä z hľadiska udlineniyaintervala hodnôt QT v klinickej praxi [26-28, 35] V súlade s tým vozniknoveniyazheludochkovyh odhadovanej riziko tachykardia a arytmií a torsade depointe najmä v prípadoch významné intervale Predĺženie QT intervalu (500 ms). Torsade de pointe týka opasnymformam arytmií (závrat, rytmy, mdloby, srdcová zástava) [36, 37]. Je známe, že predĺženie intervalu QT môže byť dedičná, atakzhe vyvinúť v dôsledku ryadalekarstvennyh prípravkov pre koronárne ochorenia serdtsai myokarditída.
Predklinické štúdie u mačiek a sobakahpokazali, že FH môže spôsobiť snizheniekrovyanogo tlaku alebo tachykardia, označený erytém vozmozhnostvozniknoveniya kože, tras a svalová slabosť [2, 12, 13]. Pri štúdiu kardiotoxické účinky FHV pokusy na králikov a psov s ispolzovaniemelektrokardiograficheskih metódy bolo zistené, chtoprakticheski všetky FC v rôznej miere môžu vyzýva zvieratá predĺženie QT intervalu [13]. Dozozavisimyyeffekt a stupňa jeho závažnosti spojené s strukturoyFH. Najmenej pervyhvvedennyh to je typické pre prax FC a je uvedené v experimente vochen vysoké dávky (pre ciprofloxacín ilomefloksatsina abnormálny srdcový rytmus zhivotnyhotmechali iba v dávke 300 mg / kg). Medzi ďalšie pozdnihFH experimentu najvýraznejší účinok udlineniyaintervala QT na diftorhinolona sparfloxacín, potom umonoftorhinolonov - grepafloksatsina igatifloksatsina [26-29, 35]. Sparfloxacín bol pervympreparatom táto skupina, pre ktoré sa rozšírenie intervalaQT bola prvýkrát popísaná v súvislosti s klinicheskoysimptomatikoy. Predĺženie QT intervalu a v terapii je vozniknoveniearitmy PC možné, ale tento effektotnositsya veľmi zriedkavé vedľajšie účinky, teda pre tých, ktorí sú zapísané v 0.01-0.001% prípadov a menej. Prilechenii ciprofloxacín 250 miliónov US Zdravotnícka poruchy ritmaotmechalis u 1 pacienta s 1 milión pozorovaní v lecheniilevofloksatsinom (aktívny izomér ofloxacínu) - 11sluchaev až 3 miliónov amerických Medicare. Pri použití sparfloksatsinaetot účinok bol pozorovaný u 14,5 až 1 milión prípadoch bolnyh- priprimenenii sparfloxacín na boli pozorované u 7 pacientov 750 Sereznyekardiovaskulyarnye pacientov nezrovnalostí tis., A vo všetkých týchto pacientov mala na cieľovú FC mestota alebo iné srdcové patológie. V terapii FHtrovafloksatsinom neuvádza žiadne klinicheskihsimptomom srdcová arytmia [26-29, 35].
Podľa hodnotenia [26-28, 35], aplikácia moxifloxacín -New vysoko FC - v shirokihmnogotsentrovyh štúdiách overené údaje potvrdení výskytu klinických symptómov spojených s poruchami srdcového rytmu, ktoré nie sú vyznačené. Vnablyudeniyah 1500 pacientov predlžovanie QT intervalu ochenneznachitelnoe (priemer 6 + 26 ms) došlo u 9,5% pacientov liečených moxifloxacínom, a z 9,2% vkontrolnyh skupiny pacientov, ktorí užívajú iné antimikrobnyepreparaty- teda potrebné chápať, že do nachalalecheniya u 6,5% pacientov sme už poukázal na predĺženie intervalaQT. Pri analýze výsledkov z 2650 pacientov etipokazateli pre moxifloxacínu 2,7%, dlyaklaritromitsina - 3,7% pre ostatné antimikrobnyhpreparatov - 2,2%. Zvýšený dohľad na 6000bolnyh nevykazovali zvýšenie frekvencie nezhelatelnyhreaktsy na moxifloxacínu vrátane z hľadiska zreniyaudlineniya QT intervalu. Zároveň je potrebné uviesť, že ťažké arytmie boli pozorované 1 83let pacienta, je na jednotke intenzívnej starostlivosti, ktorý trpel závažnou srdcovej nedostatočnosti, hypoglykémiu, a súčasne sa moxifloxacín poluchalalechenie digoxín [35]. Moxifloxacín g.zaregistrirovan v roku 2000 a je schválený pre použitie v Rossii.Preparat vyznačujúci horosheyperenosimostyu dostatočné frekvencie pre nezhelatelnyhreaktsy na moxifloxacín-terapii je uvedený v tabuľke 11.
FHgrepafloksatsin v širokom meditsinskogoispolzovaniya bola použitá vo viac ako 30 krajinách (v Európe, Kanade, Strednej Ameriky, Austrálie) takmer 3 milióny pacientov so zmiešanou populáciou, a skreslil počet starších pacientov sserdechno-cievne patológie. Pri analýze rezultatov 2.650.000 US Medicare registrované 7 prípadov letalnogoiskhoda kde to bolo možné úplne isklyuchitprichinno efekt vzťah s týmto FH.Razvitie torsade de pointe pozorované vo 2 prípadoch sletalnym výsledku av 1 prípade bez vážnych následkov je frekvencia torsade de pointe v žiadosti FHvozmozhna to zrejme, menej ako 0,001% sluchaev.Sleduet poznamenať, že na základe eksperimentalnyhdannyh že zaznamenané QT udlinenieintervala vyjadrené u zvierat v dostatočne nízkych dávkach (30 mg / kg), bolo liečivo kontraindikovaný u pacientov sserdechnoy patológiu. V Rusku grepafloksatsin prohodilklinicheskoe štúdii 273 pacientov s vnebolnichnoypnevmoniey pri podávaní liečiva do 600 mg 1 krát za deň [34]. V rovnakej publikácii zhŕňa výsledkydrugihklinicheskih štúdie pričom účinnosť grepafloksatsinapri liečbe respiračných infekcií komunitných získal puteysravnivali aktivitu amoxicilínu, amoxicilín / klavulanát, klaritromycín, ofloxacín, ciprofloxacín (celkovo 2979 pacientov) - nablyudeniyapokazali vysoké terapeutické effektivnostgrepafloksatsina (7 publikácia analyzované za1996-1999 g). grepafloksatsina výhoda bola vsuschestvenno v dennej dávke 1 a časy schôdzok vsutki. O účinnosti lieku bolo porovnateľné skontrolnymi antimikrobiálne látky. Tým itogamklinicheskogo štúdii sa preukázalo, dostatochnohoroshaya znášanlivosti s prevahou reakciou s storonyZhKT (11-15%), CNS (4-5%), vyrážka (12%), fototoxického účinku (1-2%), - reakcia s storonyserdechno- cievny systém nie je označený.
Tieto údaje klinicheskoyeffektivnosti grepafloksatsina otázka prekrascheniivypuska tento liek z dôvodu potentsialnoyvozmozhnostyu vo veľmi zriedkavých prípadoch spôsobiť sereznyenarusheniya tepová frekvencia ukazuje, aké dôležité Keď sú podávané v klinickej praxi výdavkov kazhdogonovogo PC neustále sleduje egoperenosimostyu a bezpečnosti, ako aj vzácne iosobenno veľmi zriedkavé vedľajšie účinky identifikovať tolkopri vyjadrenie k stovkám tisícov pacientov, a ďalšie. Posuschestvu ide o každej novej lekarstvennogosredstva.
Charakteristickým Udlinenieintervala QT na PC, ale klinicky mozhetproyavlyatsya naozaj veľmi vzácne, čo nevylučuje, ale naopak vyžaduje zásah lekára, ak naznacheniipreparatov túto skupinu pacientov s kardiovaskulárnym sosudistymizabolevaniyami, a to najmä v prípade ťažkého poškodenia a takzhepri terapeutickej kombinácii s inými liekmi, ktoré môžu tiež spôsobí tento efekt. Ak by mala byť naznacheniiantimikrobnyh prostriedky pripomenúť, že etosvoystvo vlastné niektoré makrolidy (ako je erytromycín a klaritromycín), lieky gruppynitroimidazolov (metronidazol), skupina antimalyariynyhsredstv predĺženie QT interval pozorovaný vo formuláciách majúcich určitú štrukturálnu podobnosť s FC (hinolinovyytsikl v molekule). Vzhľadom k tomu, FC je dostatočne široký primenyayutv klinickej praxe a prípadne ich naznacheniesovmestno antihistaminikami a v prípade potreby k dispozícii tyazhelyhinfektsiyah primeneniyaantiaritmicheskih nekotoryhantidepressantov a prípravky by mali brať do úvahy aj sposobnostudlinyat QT intervalu a príslušne ovládať EKGpri kombinované použitie s PC. Problematika CNF s etoytochki pohľadu sa neskúmal, ale vzhľadom k chinolónu štruktúry spoločné pre tých, a iné zlúčeniny, nemožno vylúčiť, že CNF effektdlya. Pri aplikácii formulácie sposobnyhudlinyat QT interval, s cieľom znížiť ťažnosť riskaznachitelnogo interval, a teda riziko torsade de pointerekomenduetsya možné vyhnúť etihpreparatov pacienti s ochorením srdca (ishemicheskayabolezn, myokarditída), s označením na kombinirovannomunaznacheniyu tieto prípravky na ich použitie v minimalnyheffektivnyh dávkach, v prípadoch vysokej riskavozniknoveniya arytmií liečivo pôvod zrušiť sledovanie mohlo dôjsť k zníženiu pod normálnym obsahom draslíka, vápnika a horčíka v sére, a vyznačujúci sa tým, EKG monitorovanie QT intervalu pretiahnutie vo viac ako 500 ms alebo epizód komorovej tachykardie pripoyavlenii otmenyatsootvetstvu sprievodcovia lieky
Oftalmotoksichnost že otmechenav zriedkavé prípady u niektorých