Hematológie, a to najmä poškodenia pečene u pacientov s hematologických malignít v dlhodobej klinickej remisie

V súčasnej dobe nahromadené rozsiahly klinického materiálu svidetelstvuyuschiyob určitý úspech pri liečbe hematologických malignít [9, 14]. Osnovnyedostizheniya v tejto oblasti v súvislosti s chemoterapiou, napravlennoyna úplnú eradikáciu nádorového klonu. Avšak protivoopuholevympreparatam inherentnú a významné nevýhody, ktoré by mali byť podľa pervuyuochered nedostatok nádoru selektívne tolkona [5, 7]. Bočných nárazov cytostatiká preparatovna zdravé tkanivá vedie k prehĺbeniu imunosupresie a razvitiyuoslozhneny z rôznych orgánov a systémov, ktoré neredkoyavlyaetsya príčinou úmrtia u pacientov v priebehu provedeniyapolihimioterapii a výrazne znižuje kvalitu života dlhodobej liečby bolnyhv [3, 5, 7, 11].

ochorenie pečene v hematologických malignít zaujímajú osobitné miesto takkak pečene je orgán najviac metabolizujúcich cytostatiká [19, 27, 33]. Okrem toho, že pečeň drží kľúčové pozície v podderzhaniigomeostaza v tele, hrá dôležitú úlohu v adaptívnych reakcií, ktorá je daná jej účasti pri vykonávaní metabolických funkcií, zachovanie mezhorgannyh a prepojenie [18].

Jedným z hlavných problémov u pacientov s hematologickými malignitami yavlyaetsyarisk infekcie vírusom hepatitídy, ktorá je spôsobená aplikáciou vysokoychastotoy transfúzií, a to najmä u pacientov ostrymleykozom, rozšírené zavedenie metódy gravitačnej operácie (plazmaferéza), parenterálnej časté zásahy [6, 8, 9, 12, 14, 15,25] , Okrem toho u týchto pacientov je tvorený depresívna sostoyanieimmunokompetentnoy systém spôsobil hlavné zabolevaniemi podporovaný masívne použitie cytotoxických liekov, ktoré môžu vytvoriť priaznivé prostredie pre replikáciu a persistentsiivirusa [6, 32]. Literatúra obsahuje údaje o funkciách techeniyavirusnyh hepatitídy u detí s hematologických malignít [8, 12, 15, 28, 29], zatiaľ čo v rovnakom čase, najmä pečene u pacientov s rakovinou poranenia dospelých, príspevok vírusových infekcií iné faktory, diagnostika a liečba týchto zabolevaniypredstavlyayut nevyriešený problém.

Študovali sme funkčný stav pečene morfologických ubolnyh hematologických malignít v dlhodobých klinických gematologicheskoyremissii.

Klinické a biochemické známky poškodenia pečene v bolnyhgemoblastozami v dlhodobej klinickej remisii.

Do štúdie bolo zaradených 57 pacientov s hematologických malignít - 40 Hodgkinova choroba (IgM), 11 - non-Hodgkinov lymfóm (NHL) U6 - akútna leukémia (AL). Priemerný vek pacientov bol 35,5 +/- 1,73let a stredná doba trvania remisie - 24,8 +/- 5,1 mesiaca. Bolnyena etapa indukciu remisie, konsolidácia obdržal štandardné programmyterapii: LGM - Coppa protokoly, Coppa-ABVD, BEACOPP: ZARIADENIE NHL- COP, kotleta, NHL-3, COP-Bleo- na OL, v závislosti na tsitohimicheskogovarianta, 7 + 3, 7 + 3 + VP-16, TAD-9 Heltsera protokol. Ďalej kursovtsitostaticheskoy terapia, kilocuritherapy získané u pacientov s NHL a LGM, v priemere 42,5 a 26,9 v oblasti nad šedej diafragmy- 40,7 30,5 Gray v priestore pod membránou, resp.

Klinická remisia na konci terapie podtverzhdalaspolnym komplexné vyšetrenie pacienta (počítanie myelograms, biopsia, röntgen hrudníka, ultrazvuk brucha, na nutnosť počítačová tomografia a nukleárna magnetická rezonancia). Vposleduyuschem, 1 krát za rok, riadil restagingu.

V štúdii pacientov ukladá rad sťažností, skreslil počet a závažnosť bolesti v pravom hornom kvadrante (47,4% respondentov), ​​znížená chuť do jedla (15,8%), horkú chuť v ústach (12,3%), nevoľnosť (u 14 , 0%) (obr. 1).

Obr. 1. Frekvencia základných klinických symptómov bolnyhgemoblastozami pri dlhodobej liečbe

(Obr. 2), keď biochemické štúdie cytolýze bola zistená 64,8% subjektov (35 pacientov), ​​sa ukázalo významné transamináz povysheniemurovney - ALT a AST, ako aj vzrastajúca kontsentratsiizheleza sérum. mezenchýme zápal syndróm označený u61,1% pacientov (33 osôb). Jeho ukazovatele boli povyshennyeurovni fibrinogén, IgG, IgA, celkového proteínu, gama globulinov.Priznaki cholestáza detekovaná u 55,6% pacientov (30) .Ego markery boli zvýšené hladiny celkového cholesterolu, triglyceridov, beta lipoproteíny, gammaglutamilt-ranspeptidazy (GTTP ) obschegobilirubina a alkalickej fosfatázy. Znížená pečeňové proteín-sinteticheskoyfunktsii bola nájdená v 22,2% pacientov (12 osôb). To harakterizovalossnizheniem úrovne indexu prothrombin a cholesterol. Teda ochorenie, sa dlhodobo chorých klinickej hematológie remissiipolovina majú klinické a biochemické rysy porazheniyapecheni.

1. cytolýze syndróm
2. hepatodepressive syndróm
3. cholestáza syndróm
4. syndróm zápalu medenhimalnogo

Obr. 2. Základné biochemické syndrómy pacientov Poškodenie pečene s hematologických malignít v dlhodobej liečbe

Obr. 3. Zmena veľkosti a ehostruktury pečene dannymultrazvukovogo štúdii u pacientov s hematologickými malignitami v otdalennomperiode liečbe

Porušenie funkcie pečene podľa dopplerograficheskogoissledovaniya

Táto štúdia bola vykonaná na prístroji "ALOK-2000" s tsvetnymkartirovaniem prúdu.

Ultrazvuk systém gepatolienalny otdalennyyperiod klinickej remisie gepatomegaliyanablyudalas u 23 pacientov z 57, ktorý predstavoval 40,4%, a U37 osôb (64,9%) malo amplifikácie ehostruktury pečeň (vkontrolnoy skupiny (obr. 3) - 13,3 % a 6,7% v uvedenom poradí). Je potrebné poznamenať, že v začiatku ochorenia, a to pred chemoterapiou, gepatomegaliyaopredelyalas 28,7% opýtaných a ehostruktury zosilnenie pecheni- 26,6%.

V štúdii ukázalo významné prúdenie krvi pečeňou v narusheniyakrovoobrascheniya gepatolienalny systéme onalichii ukazujúci jednotlivé znaky portálnou hypertenziou (obrázok 4): Rasshireniepechenochnyh žily - v 22,8% pacientov, zníženie lineárne (v 29,8%) a veľkosť (na 45,6% ) rýchlosť v portálnej žile a povyshenieobemnoy (47,4%) a vedenia (8,8%) v selezenochnoyvene rýchlosti. Tiež pozorovalo zníženie rýchlosti toku krvi 1 / 3bolnyh celkom pečene (31,6%) a sleziny (24,6%), zmeny arteriyah.Vyyavlennye by mohlo byť výsledkom shuntiruyuschegokrovotoka u pacientov s chronickou hepatitídou a pečeňové fibrózy izmeneniyv. Pokles periférnej vaskulárnej rezistencie rezultateumensheniya citlivosťou na endogénne vazokonstriktornymstimulam uľahčené žilovej preťaženia a prípadne spôsobuje hepatomegália yavlyalosodnoy [4], podanej u nás takmer polovica opýtaných.

Obr. 4. Vyhodnotenie prietoku krvi pečeňou u pacientov s dopplerovských dát gemoblastozamipo gepatolienalny systému výskumu

Miera detekcie hepatitídy B a C markery u pacientov s dlhodobo sledovať gemoblastozamiv klinickej remisie.

Stanovenie markerov vírusu hepatitídy B (HBV) a C (ťažký) provodilis s použitím komerčného imunoenzymatická testovacie systémy proizvodstvaZAO "Vector-Best" (NGO "Koltsovo"). Okrem toho, parallelnyhpostanovkah použité testovacie systémy "Orto HCV ELISA" (USA) dlyavyyavleniya protilátky proti HCV, a "Hepanostica HBsAg obk-Form II" ("Organon", The Netherlands) pre detekciu HBsAg.

V sére pacientov sme študovali HBV DNA a HCV RNA metodompolimeraznoy reťazovej reakcie (PCR). vzorky biopsie pečene tiež issledovaliHBV DNA a HCV RNA pomocou PCR [20]. Oligonukleotidové praymerybyli syntetizované z automatického syntetizátora 8700 N ("Biosearch", Spojené štáty). Izolácia a amplifikácie HCV DNA a HCV RNA postupom opísaným provodilipo Netesova IG a kol. [10].

Pred HBV markery liečby boli zistené u 4,6% pacientov, aHCV - 1,3%, celkovo - na úrovni 5,9% pacientov. V remisii, od skončenia chemoterapie, boli objavené ubolshego počet pacientov - v 18,5% prípadov (HBV - do 9,7%, 8,8% -v HCV), čo je dôsledkom krvných transfúzií a parenteralnyhvmeshatelstv.

(Obr. 5), pri štúdiu frekvencia detekuje vírusy markery hepatitídy v 50bolnyh hematologických malignít v dlhodobých klinických gematologicheskoyremissii aspoň jedno sérum mapker HBV bola detekcia 26 pacientov (52%), HCV - u 8 pacientov (16%) a u 2 pacientov (4%) a zistilo sa, markery HBV a HCV. To znamená, že celková markeryHCV a HBV boli detekované u 36 pacientov (72% pacientov).

Obr. 5. Výskyt HBV markerov a ťažkých pacientov gemoblastozamiv neskoré obdobie liečby

Tak u 19 pacientov (38%), infekcia bola zistená vo fáze replikatsiivirusa (HBV DNA v sére alebo v pečeňovej biopsii, HBeAg, anti-HBc IgM, anti-HCV IgM). Ak chcete mať 1/3 pacientov v remisii periodkliniko-hemoblastózy pokračuje replikatsiyavirusov. Hepatitída B je spôsobená poškodením immuno-kompetentnymikletkami, ktoré rozpoznávajú vírusové antigény [2, 17, 25]. Keď FGP patogenézy ochorení pečene predpokladanej kombinácia dvoch mechanizmov: priamy cytopatický a imuno-sprostredkovaná bunková poškodenie vyvolané vírusom [1, 16, 24]. A to má vnepechenochnayareplikatsiya vírus hodnoty, a to najmä v monocytov makrofágy, a to vedie k dlhodobej antigénne stimuláciu a telo môžu hrať pri vzniku opredelennuyurol B-lymfoproliferatívne procesov [2, 17,22, 23, 30, 31].

Zaujímavé je, že ak sa u niektorých pacientov LGM prevažovali virusnyygepatit B (62,8%) v skupine pacientov a RL NHL vyyavlyaemostiGS frekvencia bola vyššia u 66,7% a 55,6% v uvedenom poradí. Prichinoyetogo je pravdepodobne väčší objem pacientov transfúzia krvi terapiám s AL a NHL počas sacieho-konsolidatsiiremissii.

Na 4 osoby (8%), identifikovaných DNA vírusu hepatitídy B v bioptatepecheni alebo séra bol jediný HBV markerom chtosoglasuetsya s iných autorov, ktorí uvádzajú, otsutstviiparallelizma medzi ELISA a PCR diagnostikoyu detí s hematologickými malignitami a preukázal významný preimuschestvatestirovaniya RNA ísť vírusovú DNA [ 12, 13].

Dôležitým bodom je skutočnosť, že markery hepatitídy C Vie definovať Veľa pacientov len niekoľko months dokonca roky po skončení chemoterapie (medián prodolzhitelnostremissii je 2 roky). Dôvodom pre toto je pravdepodobne yavlyaetsyanizkaya citlivosť skríningových metód preskúšanie takzheglubokaya imunosupresie v indukcii remisie u rezultatvozdeystviya cytostatickej liečbe, ktorá je uvedená drugieavtory a [6, 8, 13, 32].

Ťažkosti identifikácia vírusovej hepatitídy markerov gemoblastozahsvidetelstvuet nasledujúcich klinických napr.

L. trpezliví, vo veku 35 rokov, bol prijatý do hematologického oddelenia vdekabre 1996 sťažností na ťažkosti v pravom hornom kvadrante, umerennuyuslabost, znížená chuť do jedla, niekedy - nevoľnosť nesúvisí spriemami jedlo, búšenie srdca, nepravidelná doba do srdca, dýchavičnosť pri námahe, emočnú labilita, snizheniepamyati.

Registrovaný hematológ je od apríla 1993, kedy poyavilislihoradka na 39,5 °, slabosť, závraty, krovotochivoct ďasná, gingivitída, bolesť hrdla, krvácanie na koži. Analýza vyšetrenie krvi všeobecne detekované Blastemia (69%), anémiu (HB -70 g / l), trombocytopénia (70h10⁹/ L). V mielogramme- 78% vysokých prvkov cytochemically - myelomonoblastic prevedenie (M4), akútna leukémia. Pacienti, ktorí podstúpili 2 kurzy indukciu remisie programu konsolidácie 2 7 + 3 + VP-16. Oslozhnilsyaagranulotsitozom prvý chod po dobu 38 dní, obojstranná pneumónia kapillyarotoksikoz, DIC-syndróm, hepatitída, druhý - enteropatie, paraproktitom.Posle druhá rýchlosť dosiahnutá úplnej klinickej gematologicheskayaremissiya (v myelogram 1,25% tryskacie prvkov P - 110 g / l, doštičky -100h10⁹/ L ,, L - 2,1h10⁹/l,).V pri indukcii remisie dostala 122 dávky krvných doštičiek, červených krviniek a 42 dávok po 44 dávkach čerstvej zmrazenej plazmy, 3. a 4. ykurs podstúpil chemoterapiu dostatočne rýchlo vyhodilaiz agranulocytózu. Následne som chemoterapiu predmetov 1 krát v programe 2mesyatsa 7 + 3 ako udržiavacia terapia. V dekabre1995 rokoch vybraté z liečby, remisie bola udržiavaná.

Počas chemoterapie - po 1 mesiaci od začiatku liečby (máj 1993) - došlo k zvýšeniu hladín transamináz - v1,5-2,5 krát vyššia, než je obvyklé, prechodné hyperbilirubinémie. Predpolagalsyavirusny genéza týchto zmien však viacnásobné štúdie markery vírusu hepatitídy bežnými spôsobmi (HBsAg a summarnyeantitela HCV), vykonaných v každom nemocničnej pacient (do decembra 1995), dal negatívne výsledky.

Objektívne vyšetrenie: subikterichnost beľmo, tahikardiya108 1 min. Brucho bolo mäkké, citlivé v pravom hornom kvadrante. Razmerypecheni Kurlov 13 / 2-11-8 cm, slezina Nehmatné.

Krvný test: Er. - 4,1h10¹²/ L, P - 135 g / l, CS-0,96%, retenčné. - 2%, Tr. - 200h10⁹/ L, L - 4,2h10⁹/ L e - 1, n - 6, s - 65, LF - 23, m - 5, ESR - 10 mm / hod, AST -1,05 mmol / l, ALT - 2,5 mol / l, celkový bilirubín - 21,6 mmol / l, železo séra - 34,8 mmol / l, fibrinogénu - 2,5 g / l, obschiybelok - 86 g / l, albumín - 51,8 g / l globulín: alfa 1 - 5,6 % alfa 2 - 10,1%, beta - 13,8%, gama - 18,7% tymol proba- 4,2 jednotiek, IgG. - 20,2 g / l alfa-cholesterolu - 2,08 mmol / L protrombinovyyindeks - 76%, celkový cholesterol - 4,36 mmol / l, 140 IU alkalické fosfataza-, gama-glutamyl - 27 ME, beta lipoproteidy- 3,12 g / l, triglyceridy - 1,27 g / l. V študijnom mielogrammyi trepanobioptate udržuje kompletné klinické gematologicheskayaremissiya.

Ultrazvukové vyšetrenie: mierny nárast diffuznyeizmeneniya a pečeň. Aby bolo možné posúdiť prietok krvi v pečeni provedenareografiya pacienta: pozorovať prudký pokles pulzné krovenapolneniyapecheni (67% normálnej hodnoty), hypertónia arteriálnej posteľ nádobu, predstavuje ťažkosti venózny odtok.

Keď dopplerovské vyšetrenie gepatolienalny systémy: zníženie lineárnej rýchlosti pečeňové tepna neznachitelnoeuvelichenie vaskulárnej rezistencie v sleziny tepna snizhenielineynoy rýchlosti a prietoku v portálnej žile.

V štúdii vírusových hepatitíd markerov viac chuvstvitelnymimetodami ELISA diagnostický tretiu generáciu PCR syvorotkekrovi nájdených anti-HCV IgM a HCV RNA. Okrem toho, obnaruzhenaDNK cytomegalovírus v krvnom sére.

V snahe objasniť povahu patologického procesu v pečeni, stanovenie stupňa aktivity pacienta a stupeň vykonáva punktsionnayabiopsiya pečene. Výsledkom štúdie: pečeň Strunová stroenienarusheno. Všetky hepatocyty boli schopné vakuolárna a gidropicheskoydistrofii. Binucleate hepatocyty málo veľké giperhromnymiyadrami nie je sínusový obloženie viditeľné na všetkých portálových trakte protyazhenii.V množstvo zrelých vláknité pramene soedinitelnoytkani prenikajú na plátky. Reakcia buniek je mierny. Distrofiya- 4 body, infiltračné - 3 body, fibróza - 3 body. gistologicheskoyaktivnosti index - 7 bodov. Biopsie pečene vzorka HCV RNA bola detekovaná.

Pacient s diagnózou chronickej hepatitídy C stredne vyrazhennoyaktivnosti, fibróza tretej etapy vírusovej replikácie fáze. Ostryyleykoz myeloidná voľba (M4), kompletné klinické a gematologicheskayaremissiya.

Tento klinický prípad demonštruje ťažkosti diagnostikivirusnogo hepatitídu u pacientov s akútnou leukémiou všeobecne prijímanou metodamiissledovaniya. Hlboká imunosupresia v dôsledku chemoterapie opuholevogoprotsessa a podpore protsessovantitelo porušenie vzdelanie, viedol k tomu, že prvé protilátka VGSbyli nájdených 3 roky po prípadnej infekcii v periodkliniko-odpustenie. Za zmienku stojí, že íva fibrózy podmienok pacient je oveľa menší v porovnaní s tými, ktoré sú opísané v literatúre (~ 20 rokov). Zdá sa, že určitý príspevok k rozvoju fibrózy a robí gepatotoksichnosthimioterapepticheskih prípravy.

Rysy morfologické zmeny v pečeni u pacientov s dátovým biopsia gemoblastozamipo

Identifikovať klinické, biochemické a inštrumentálne priznakiporazheniya pečene u pacientov s hematologických malignít vo vzdialených periodlecheniya upozorňujú na potrebu skúmať patomorfologicheskihizmeneny štruktúry a funkcie orgánu. Na spresnenie diagnózy, stanovenie stupňa aktivity a fázy patologického procesu [21, 26], sme vykonali pečeňovej biopsie ihly 47 vzdialený chelovekv dobu ošetrenia. Štúdia bola vedená kontrolemgemostaza.

Výsledky tejto štúdie sú uvedené v tabuľke 1. ploty stroeniepecheni bola rozbitá v 61,7% pacientov (29 osôb). Všetky subjekty (100%) sa pozorovala hydropický degeneráciu hepatocytov, miernejší (36,2%), alebo slabo exprimovaný&Shy-zhennaya (40,4%). Hepatocytov nekróza jednotka, s výhodou v obvodovej časti pozdĺžne&Shy-Ki, obnaruzhenyu 28 subjektov (59,6%). Lympho-histiocytická infiltrácie portalnyhtraktov došlo u 87,2% pacientov (foto 1). Fibrotické izmeneniyapecheni zaznamenané na 51,1% skúmané s 14,9% bolnyhvyyavlen fibrózy 3. kroku (fibróza s portotsentralnymiseptami), čo ukazuje, že vznikajúce CKD tsirrozepecheni (foto 2), doba vývoja bola významne nižšia (3- 5 rokov) ako u pacientov bez hemoblastózy. V 46,8% obsleduemyhvyyavlen cholestáza - fokálnej (19,1%) alebo difúzna (27,6%).

Tabuľka. 1. Štruktúra morfologické zmeny pečeňových malignít ubolnyh podľa biopsia

Obrázok 1. pečeňovej biopsiu Hodgkinov pacienta. Vportalnom traktu lymfocytárnej stepenivyrazhennosti miernu infiltráciu. Hepatocyty sú schopné vakuolárna degenerácie. Okraskagematoksilinom a eozín. Zväčšenie: 160 krát

Obrázok 2. Pečeňová biopsia pacientov s akútnou leukémiou. Hepatocytoch schopný vakuolárna a hydropický dystrofia. Má mestogruby a periportálna fibróza porto-stredná (3. etapa), vytvorené cirhóza. Sfarbenie van Gieson. Zväčšenie: 140raz

Podľa indexu histologické aktivity (HAI), hronicheskiygepatit (CG) bola zistená minimálna aktivita u 12 pacientov (25,5%), IGA predstavovali 2,2 +/- 0,24 ± hCG mierne aktivnostidiagnostirovan do 26 osôb (55,3 %) - IGA = 5,9 +/- 0,29 a hCG umerennoyaktivnosti - v 9 pacientov (19,2%) - IGA = 9,6 +/- 0,24 (obrázok 6) ..

Obr. 6. Rozdelenie chronickou hepatitídou stepeniaktivnosti (podľa indexu histologické aktivity - IGA)

Tak, v dlhodobej liečbe v kroku klinických gematologicheskoyremissii mali všetci pacienti morfologické zmeny pecheni- dystrofia, zápalová infiltrácia, fibróza, nekróza, chtopozvolilo diagnózou chronickej hepatitídy v 100% obsleduemyh.U 72% pacientov, poškodenie pečene bolo výsledkom ako vírusovej (hepatitída B a HS) a toxické účinky himioterapevticheskihpreparatov a 28% - iba lieky vyvolaný.

záver

Tak, v dlhodobom horizonte porušenie klinickej gematologicheskoyremissii funkčné a morfologické stavy pecheniopredelyayut 100% pacientov. To je výsledkom niekoľkých spekaných vyrovnávacích faktorov - toxické vliyaniyahimioterapii, lézií pečeňového parenchýmu procesu v dôsledku sobstvennoonkologicheskogo, ako aj vírusových infekcií, razvivayuscheysyau osôb s ťažkým imunosupresie. Detekčná frekvencia markerovvirusov hepatitída B a C, u pacientov s hematologickými malignitami v odľahlých periodelecheniya vysoká a dosahuje 72%. Veľký rasprostranennostiGV a HS u pacientov s hematologických malignít sposobstvuetvysokaya frekvenčných parenterálnej zákroky a masívnych gemotransfuzionnayanagruzka.

Získané výsledky umožňujú zdôrazniť vlastnosti, porazheniyapecheni hematologických malignít u pacientov v dlhodobých klinických gematologicheskoyremissii: nenápadné klinické príznaky, zahalená mnozhestvomzhalob z iných orgánov, a oveľa viac bystroerazvitie systémových fibrotické zmeny, až do vývoja cirhózy pečene, a slabo vyjadrené morfologické vysokiyprotsent vírusovej aktivity protsessa- lézie (hepatitída B a C) - ťažkosti vyyavleniyamarkerov vírusovú hepatitídu v akútnej fáze ochorenia, ktorú možno pripísať oddialenie príznakov antivírusových protilátok, väčšina informativnostmetoda PCR (detekcia vírusovej genetického materiálu) pre diagnostiku comparisonwith ELISA.

Tieto vlastnosti určujú potrebu možných boleeranneyu začať dostatočnú detoxikáciu, metabolické antivírusovú terapiu u týchto pacientov sú etapeaktivnoy chemoterapie, a v dlhodobom horizonte liečby. Samozrejme, že liečbou voľby u pacientov s hematologických malignít, infekčné virusamigepatita sú alfa-interferónmi vykazujú ako antivírusovú a antiproliferatívne a imunomodulačné účinky.

Referencie:

1. Aprosina 3.G., Ignatova TM, Krell PE Vírusové gepatitS: preskúmanie. Arch. Patológia, 1994, T. 56, 6: 79 - 82.
2. Aprosina 3.G., Serov VV Chronická vírusová zabolevaniyapecheni: patho- a morfogeneze, klinické charakteristiky. Ter. Arch., 1995, 5: 77-80.
3. Vorob'ev AI, Gorelov VG, VM Gorodetsky, Shulutko E.M.Kriticheskie stáť v hematologických malignít (typický tvar a vyzhivaemostv o jednotku intenzívnej starostlivosti). Ter. Arch., 1993, 7: 3-7.
4. Garbuzenko DV Hemodynamické poruchy spôsobené tsirrozompecheni. Klin. Liek, 1996,2: 5-7.
5. Hershanowitsch ML Komplikácie chemoterapia a hormonálna terapia zlokachestvennyhopuholey. M :. Medicine, 1982, 224 s.
6. Golosova TV., Somova AV, Kovalev EP Organizácia a strategiyaprofilaktiki vírusovej infekcie v službe krv inštitúcií. Problemygematologii a krvné transfúzie, 1996, 1: 5-10.
7. Gorodetsky VM Komplikácie protinádorové terapiu. Gematologiyai transfuziológie, 1998, 1: 11-15.
8. Gander EN Volkov VO, Ivanov VV et al., Viral a toksicheskieporazheniya pečene u detí s akútnou lymfoblastickou leukémiou, za použitia intenzívnej chemoterapie programov. Bakteriálne-virusnyeinfektsii. Saratov, 1993, T 43: 19-22.
9. Kovaleva LG Akútnej leukémie. M :. Medicine, 1990, 272 s.
10. Netesova IG Kiselev NN, Losev MI et al., Vstrechaemostserologicheskih markery vírusovej hepatitídy B a C pacientov imeditsinskogo personál hematologické oddelenie bolnitsyN2 Novosibirsku. Problémy. Virology, 1997, 1: 27-30.
11. Perevodchikova NI Zabezpečenie kvality života pacientov v protsesseprotivoopuholevoy terapii. Ter. Arch., 1996, 10: 37-41.
12. Reyzis A. P. Vírusovej hepatitídy u detí s onkogematologicheskimizabolevaniyami. Zdravie pre všetkých, 1996, 1: 24-27.
13. Reyzis AR Drondina AN, Nikitina TS Polymerázová tsepnayareaktsiya v diagnostike vírusovej hepatitídy B a C u detí. Epidemiologiyai infekčných chorôb, 1996, 2: 27-30.
14. Savchenko VG, Parovichnikova EN, Isaev VG, liečba Kucher R.A.Strategiya akútnej myeloidnej leukémie dospelých. Ter. Arch., 1993, 7: 4-16.
15. Samochatova EV, Michajlov MI, Maschan AA et al., Etiologicheskayarol vírusy hepatitídy B a C, pečeňové lézie u detí s onkogematologicheskimizabolevaniyami. Gematol. a transfuziol, 1996, T. 41., 3: 9-13.
16. Sorinson SN, NA Selivanov, Korochkina OV atď GepatitS:. mechanizmy dlhodobého pretrvávanie vírusu a fázových prúdov infektsionnogoprotsessa. Klin. Liek, 1997, 10: 27-30.
17. Khazanov AI, Vasiliev AP, Rodin Yu atď. Výstupy ostrogovirusnogo hepatitída, cirhóza a cirhóza. - rakoviny pečene. Ross. zhuri.gastroenterologii, hepatológ, 1995, 5, 2: 10-15.
18. Shuvalova EP, Antonov T. Metabolické disadaptative vpatogeneze vírusová hepatitída (Review). Ross. Zh. Gastroenterology, hepatológ, 1995, 5, 2: 53-55.
19. VM Shcherbakov, AV Tikhonov Izoformy cytochrómu P-450 pechenicheloveka. - M., 1995, 102 s.
20. Chromezynsky P, Sacchi N. Single - krok spôsob RNA isolationby quanidinum Tiokyanatan - fenolu a chloroformu exctraction // Analyt.Biochem, 1987, 11, 2: 156-159.
21. Desmet V., Gerber M., Hoofnagle J. H. a kol. Klassifikatsiyahronicheskogo hepatitída, diagnózy, stanovenie závažnosti toku stupne: Prehľad. Ross. Zh. Gastroenterology, hepatológ, 1995, 5, 2: 38-45.
22. Ferri C, Caracciolo F., Zignego A. L. a kol. Hepatitída C virusinfection u pacientov s non-Hodgkin`s lymfómu. Br. J. Haematol, 1996, 3: 771-773.
23. Ferri S., La Civita L., Monti M. a kol. Chronická hepatitisS a B-buniek non-Hodgkin`s lymfóm. Qjm, 1996, 89, 2: 117-122.
24. Gerber M.A. Pathobiologic účinok hepatitídy C. J. Hepatol, 1995, 22, dodatok 1: 83-86g.
25. Janben G., Schwamborn D., Hornschuh F. a kol. Hepatitídy B infectionenbei zytostatisch behandelten Kindern. Klin. PADI, 1986 Bd 198: 285-290.
26. Knodellovho R. G., Conrad M. E., Dienstag S.L. a kol. Etiologicalspectrum z posttransfusion hepatitídy. Gastroenterology, 1975,69, 6: 1278-1285.
27. Lindros K..D. Zonácie cytochrómu P-450 expresie. Drugmetabolism a toxicitu v pečeni. Gen. Pharmacol, 1997, 28, 2: 191-196.
28. Locasciulli A., Pontisso P., Cavalletto D. a kol. Evidenceagainst úlohu vírusu hepatitídy C v závažné poškodenie pečene occurringearly v priebehu akútnej leukémie u detí. Leuk.-lymfóm, 1994, 13, 1-2: 119-122.
29. Lopez-Jimenez, J., J. A. Cancelas, Garcia Larana J. a kol. Posttransfusionhepatitis po indukčnej chemoterapii u akútneho nonlymphoblasticleukemia: emplications pre dlhodobé riadenie a výsledku. Transfúzie, 1995, 35, 4: 313-318.
30. Luppi M., Grazia-Ferrari M., Bonaccorsi G. a kol. infekcie vírusom HepatitisS do podskupín neoplastické lymphoproliferationsnot spojené s crioglobulinemia. Leukémie, 1996, 10, 2: 351-355.
31. Luppi M., Longo G., Ferrari M.G. a kol. Dodatočné neoplasmsand HCV infekcie en nízkym stupňom lymfómu MALT typu. Br. J. Haematol, 1996, 94, 2: 373-375.
32. Húlky I. P., Chúra C. M., Roll F.S. a kol. Sériové štúdie ofhepatitis spojeného antigénu a protilátky u pacientov receivingantitumor chemoterapiu myeloproliferatívnych a lymphoproliferativedisordes. Gastroenterology, 1975, 68: 105-112.
33. Watkins M. D. Role ofcytochromes P-450 v metabolizme liečiv andhepatotoxicity. Cvičenie s ochorením pečene, 1990, 10, 4: 235-250.