Neurológia a neuropatológia stratégie a taktiky liečby Parkinsonovej choroby

Parkinsonova choroba (PD) - vytrvalo progresívne neurodegeneratívne ochorenie, ktoré ležia Vosnove postupné smrti (apoptóza) nigrostriarnyhneyronov. V posledných rokoch intenzívne skúmajú poruchy sleduyuschiemetabolicheskie PD: 1) oxidačný stres melaninsoderzhaschihneyronov dôsledku degradácie dopamínu, ktoré sa zúčastnili ionovzheleza, čo vedie k produkcii voľných radikálov, snizheniyuaktivnosti ochranné proteázy, zvýšiť superoxid-2) inhibíciu enzýmov dýchacieho reťazca so stratou mitohondrialnoyDNK spôsobujúce inhibícia okislitelnogofosforilirovaniya- elektrónový lúč a 3) aktivácia K + -ATP-kanalov- 4) porušenie gomeostazakaltsiya- 5) aktíva ce elementovs fosforylácii cytoskeletu tvorby Lewyho telieskami. Tieto faktory prispievajú k strate zaschitnyhkletochnyh mechanizmov proti endogénnych a exogénnych škodlivé účinky, čo vedie k dysfunkcii neurónov.
Biochemické substrát patogenézy PD yavlyaetsyanarushenie bilancie hlavných neurotransmiterov, ktoré poskytujú funktsiibazalnyh gangliá - dopaminergnej a atsetilholinergicheskoysistem. Vzhľadom k progresívnej degenerácii neurónov dochádza dofaminergicheskihnigrostriarnyh nedostatok dopamínu. Znížené tormoznoyfunktsii dopaminergných neurónov znamená disinhibition funkčnej aktivity cholinergného nerovnováhy sistem.Etot zvýšená v dôsledku zvýšenej aktiviruyuschegovliyaniya excitačný neurotransmiter - glutamátu - na holinergicheskieneyrony až N-metyl-D-aspartátových receptorov cholinergných neurónov.
Hlavné smery liečby PD sú:
1. Farmakoterapia:
- neuroprotektívne terapiu;
- symptomatická liečba.
2. Lekárske a sociálnej rehabilitácie.
3. Liečebný kultúra (LFK), fyzioterapia.
4. neurochirurgické ošetrenie.
5. adjuvantnej terapie (korekcia pobochnyheffektov farmakoterapie, autonómne, kognitívne poruchy a kol.).

farmakoterapia
neuroprotektívne terapia To sľubuje znížiť rýchlosť progressirovaniyaBP. Prostredníctvom domnelým neuroprotektívne účinkov priBP zahŕňajú:
- látky s antioxidačným účinkom (ingibitoryMAO typu B, tokoferol, lipoová kyseliny, desferoxamín);
- agonistov, dopamín (DA) receptory;
- inhibítory dopamín dopravy;
- antagonisti excitačných aminokyselín (amantadín, budipin, remacemid, riluzol);
- trofické faktory (gliální neyrotroficheskiyfaktor, rastový faktor mozgu, fibroblastový rastový faktor);
- protizápalové látky (ingibitorysintetazy dusíka imunofilín oxid, talidomid).
V súčasnej dobe sa v klinickej praxi zistené naibolsheeprimenenie terapia inhibítorov MAO, sympatomimetík typ B Da retseptorovi amantadín ako prostriedok k údajnej neyroprotektornymeffektom.
symptomatická liečba BP napravlenana normalizáciu nerovnováhu neurotransmiterov. Pre tento primenyayutantiholinergicheskie produkty-blokátory vzrušujúce vliyaniyaglutamata na NMDA-receptor - amantadiny- prekurzory dofamina- levodopasoderzhaschie-produkty činidlá znižujúce katabolizmuzhe neporušené vytvoreného dopamínu v dopaminergných neurónov (MAO-B inhibítorov, inhibítory katechol-O-metiltransferazy- COMT) - áno-agonistov receptory priamo stimuliruyuschiepostsinapticheskie receptory.
Tabuľka 2. Formulácia amantadín

V zásade sú formulácie niektorého z perechislennyhgrupp možno priradiť ako prvá línia pre lecheniyanachalnoy stupeň PD, ale voľba počiatočné terapia vliyaetryad faktory: vek, stupeň pohybové poruchy klinicheskayaforma ochorenia, individuálne účinnosti liečivá, nalichiepobochnyh účinky liečby, súčasne inými chorobami, kognitivnyenarusheniya a a Farmakoekonomické a subjektívne yatrogennyeaspekty.
Liečba Printsipetapnogo PD zahŕňa použitie na začiatku zabolevaniyamonoterapii, a v prípade, že znižuje jeho účinnosť v progressirovaniibolezni - kombinačné terapie.
Ak nie je skoro PD funktsionalnyenarusheniya a kvalita života sa nijako výrazne narušená môže ogranichitsyanaznacheniem lieky s domnelým neuroprotektivního účinku (selegilín), pohybové liečby a psychoterapie.
V prítomnosti funkčných porúch a uhudsheniikachestva života v ranej fáze, v závislosti na veku a nalichiyakognitivnyh porušovaniu predpísať monoterapiu niektorého protivoparkinsonicheskimpreparatom (viď obr.).
Ak pacienta vek menej ako 50 rokov a negootsutstvuyut kognitívne poruchy, ako je počiatočný terapiimozhno zvoliť ÁNO agonistmi receptora alebo amantadín, liboholinolitik, alebo ich kombinácie. Ak bolnogobolee veku 50-60 rokov, liečba by mala začať s DA-agonistami retseptorovili amantadínom. Vo veku 70 rokov, kedy sa strednou dĺžkouživot pacienta je malý, a takzheimeyutsya kognitívne poruchy, liečba môže začať okamžite sDOFA prípravky obsahujúce v minimálnej účinnej dávky kotoruyupodbirayut postupne.

preparatyDOFA prípravky obsahujúce dopa obsahujúce (DSP) yavlyayutsyanaibolee účinné antiparkinsoník. Srokinaznacheniya levodopaterapii závisí na rýchlosti progresie ochorenia, druhu odbornej činnosti pacienta a jeho nastroennostiprodolzhat pracovného, ​​rodinného a komunitného stavu. Celkové naznachatDOFA obsahujúce lieky sú nevyhnutné, ak existujú vyrazhennyedvigatelnye porušenie sa nezastaví ďalšie protivoparkinsonicheskimisredstvami.
V súčasnej dobe používané prostriedky soderzhaschielevodopu s inhibítorom periférnej DOPA dekarboxylázy prietom ktoré obsahujú formulácie s predĺženým uvoľňovaním a bystrogodeystviya (Madopar GSS a Madopar okamihu) (tabuľka. 3 nám. 240). Adekvátne vymenovanie drevotriesky stabilný effektivnostlecheniya udržiavaná po dobu 7 a viac rokov, kachestvoi zlepšila životnosť.
Avšak, v dlhodobom priebehu ochorenia voznikayutizmeneniya typický klinický obraz PD objavia dvigatelnyeflyuktuatsii (kalenie, akonáhle opotrebenie jav a sutochnoydozy, fenomén "on-off") A liečivé diskinezii.Patogeneticheskimi faktory týchto javov sú progressiruyuschayadegeneratsiya nigrostriatálnych neurónov, denerváciu striata, izmeneniefunktsii DA receptory, zhoršená schopnosť neyronovk zachytenie levodopa, syntézu dopamínu levodopy, zhoršené hraneniyadofamina a jeho uvoľnení do synaptickej štrbiny.
Za účelom korekcie motorickým a použité lekarstvennyhdiskinezy znamená podporovať úroveň dofaminav intaktné dopaminergných neurónov - inhibítory MAO-B, inhibítory COMT a agonistami DA receptory. Okrem toho, vprogramme výkyvy korekcia motorových pomocou nasledujúcich techník:
1) korekcia jeden a každý deň dozy- 2) korekcia multiplicity liekov počas deň-3) kombináciou korekcia preparatov- 4) priradenie prolongirovannyhi okamih tvorí Dopa-obsahujúce prostriedky.
Nežiaduce účinky sa vyskytujú častejšie neurologické drevotriesky (dyskinézy, nepokoj, halucinácie, dissomnii, depresia), zriedkavo - gastrointestinálne, kardiovaskulárne poruchy.

KOMTOdnim inhibítory perspektívnych smeroch v kolísaní terapiidvigatelnyh a dyskinéza PD liečivá yavlyaetsyanaznachenie zásadne novú skupinu liekov, inhibítor COMT. Zníženie levodopy a dopamínu môže bytrezultatom metylácie vplyvom COMT enzýmu. Protsessmetilirovaniya sa vyskytuje v tráviacom trakte a mozgu krovenosnomrusle. Metylácia môže byť inhibovaný inhibítory COMT putemnaznacheniya periférnej alebo centrálnej COMT deystviya.Ingibitory zvýšiť biologickú dostupnosť levodopy umenshayauroven jeho aktívnych metabolitov v krvnom riečisku a golovnommozge.
metylácie To môže byť inhibovaná priradením KOMTperifericheskogo alebo centrálne pôsobiace inhibítory. COMT Inhibítory preimuschestvennoperifericheskogo akcie neprechádzajú gematoentsefalicheskiybarer a inhibujú metyláciu levodopy v gastrointestinálnom kishechnomtrakte a krvného obehu. Takéto inhibítory sa rozumie entakapon (tab. 5). Inhibítory COMT prechádzajú hematoencefalickou bariéru a konať v periférii a v mozgu. Tieto otnositsyatolkapon, ktorého použitie v Európe náležitým gepatotoksichnostiochen obmedzené.
Entakapon sa podáva v dávke 200 mg každý priemomDSP, pretože polčasom drog sa pohybuje v rozmedzí 1,5 až 3 hodín. Denná dávka entakaponu je závislá na prijímacie frekvencie levodopyi sa líši v rôznych pacientov, od 600 do 1400 mg. Ispolzovanieentakapona ako adjuvantnej terapie znižuje dvigatelnyenarusheniya, predĺžiť účinok dávky raz drevotrieskové pozvolyaetumenshit dávky drogy Dopa obsahujúce a závažnosti lekarstvennyhdiskinezy, čím sa zlepší kvalita života patsientov.Entakapon zriedka spôsobuje vedľajšie účinky (nevoľnosť, vracanie), nemá žiadny hepatotoxicitu.

MAO inhibítory tohto VPreparaty skupiny typu tormozhenieokislitelnogo spôsobiť štiepenie dofamina- inhibíciu reverznej zahvatdofamina- zvýšenie obsahu dopamínu striatum- povyshayutsoderzhanie fenylethylamínu v mozgovom tkanive, ktorá stimuliruetvysvobozhdenie a inhibuje spätné vychytávanie dopamínu. Okrem toho existujú dôkazy o možných neuroprotektívne mechanizmus deystviyapreparata, ktoré sa viažu s antioxidantom aktivnostyu.Selegilin môžu byť podávané ako neuroprotektívne činidlá v ranom stadiizabolevaniya, ale to je viac účinné ako adjuvans terapiipri liečenie neskorého štádia ochorenia. U niektorých pacientov s motorickým umenshaetsyavyrazhennost, je možné snizitsutochnuyu dávka levodopy a znížiť závažnosť lekarstvennyhdiskinezy. Priemerná terapeutická dávka selegilínu vzhľadom vtable. 6.
To znamená, že začatie liečby v ranom stadiiBP vykonáva v monoterapii, nasledované prevodom na kombinirovannoelechenie. Ako monoterapia predpísané inhibítorov MAO agonistyDA receptory, amantadín alebo anticholinergiká. Pri nedostatočnej effektivnostimonoterapii predpísanej kombinácie Antiparkinsonova pridá-Dopa prípravky obsahujúce. S voľbou individualnoyeffektivnoy dávky nemožno uponáhľať, ale zdvihol pomaly techeniemesyatsa. Jednorazová dávka by mala byť v rámci "farmakoterapevticheskogookna", Nemal by priradiť maximálne tolerované dávky, dávky optimalnoymozhno predpokladať, že poskytuje dostatočné uluchsheniedvigatelnyh funkcie a kvality života, zlepšuje aj vzhľad bolnogo.Pri fluktuácií motorických funkcií a dyskinéza korrigiruyutodnokratnuyu liek alebo denná dávka, frekvencia dávkovania prípravky peresmatrivayutkombinatsiyu Antiparkinsonova pridaný prolongirovannyeDOFA obsahujúce lieky a rozpustné formulár. Keď akineticheskihkrizah predpísať intravenóznu infúziu formu amantadínu.

Lekársko-sociálnej rehabilitácie
Vysoký stupeň postihnutia pri stabilne progressiruyuscheyBP, sociálnym a ekonomickým stratám pre spoločnosť sú zodpovedné neobhodimostsozdaniya systém zdravotnej a sociálnej rehabilitácie, ktorá dolzhnavklyuchat klinické vyšetrenie pacientov so skupinou odborníkov (neurológa, fyzioterapeutov, terapeut, sociálny pracovník, meditsinskayasestra) - zriaďovanie škôl pre pacientov a ich príbuzných s vnedreniemobuchayuschih programami, vedenie psychoterapie Sessions organizatsiyagrupp podporu aktívnych pacientov.
Veľmi dôležité je LFK ktorý podbiraetsyaindividualno v závislosti od závažnosti ochorenia a pacient vyrazhennostiposturalnyh porúch a liečby chorôb z povolania, fyzikálnej terapie.

vyhliadky neurochirurgickú lechenieOgranichenie prisnizhenii farmakoterapie účinnosť liečby, vznik liek motora flyuktuatsiyi dyskinéza a iných vedľajších účinkov použitie yavlyaetsyapokazaniem neurochirurgické liečby. Katalyzátory sú v súčasnej dobe používajú tri typy intervencie v PD: destruktivnyemetody (Actinolateral thalamotomy, pallidotomy, ich kombinácia subtalamotomiyai) spôsoby stimulácie (implantáciu elektrodovv subkortikálne štruktúry s následným chronickej elektrickej stimulácie) a intracerebrálne transplantáciu dopaminergných neurónov mezentsefalonaembriona človek.
Stimulácia a zničiť stereotaksicheskievmeshatelstva musieť ukončiť abnormálne funktsioniruyuschihpallidotalamicheskih a thalamokortikální spojenia v PD. Vysokochastotnayaelektrostimulyatsiya jadrách thalame má inhibičný účinok a natserebellotalamicheskuyu tserebellospinalnuyu Systems igrayutopredelennuyu úlohu pri vzniku chvenie v PD. Ak sa predpokladá, vnutrimozgovoytransplantatsii mesencephalon fetálny tkaniva, ktorá transplantované dopaminergné samotné alebo sa množstvo produtsirovatneobhodimoe neurotransmiteru alebo schopný uvelichitsintez dopamínu z levodopy neuróny, prijatých pacientov. Tento typ je neyrohirurgicheskogovmeshatelstva do klinickej a experimentálnej ieffektivnost vyžaduje ďalší výskum.
Všeobecne povedané, všetky neurochirurgické vmeshatelstvapri BP znížiť stupeň pohybových porúch, dyskinéza vyrazhennostlekarstvennyh, môže znížiť dennú dávku protivoparkinsonicheskihsredstv, závažnosť vedľajších účinkov, tj, perspektivydalneyshey zlepšiť farmakoterapiu PD.
Sľubné výzvou v liečbe PD je statrazrabotka smermi farmakoterapie prostredníctvom korekciu oxidačného stresu, ako aj lieky, ktoré ovplyvňujú niektoré časti syntézy dopamínu. Prodolzhaetsyapoisk lieky schopné oddialiť progresiu ochorenia.