Antagonistu Leikotrienovyh receptorov pri liečbe bronhialnoyastmy

Bronchiálna astma - chronické zápalové ochorenie dyhatelnyhputey, je závažný zdravotný problém vo všetkých stranmira [2]. Astma je bežné vo všetkých vekových skupinách a chastoimeet závažné fatálne. Viac ako 100 miliónov. Ľudská stradaetetim choroba, a ich počet sa neustále zvyšuje.

Vedúca úloha zápalu v rozvoji astmy - uznávanou skutočnosťou, že sa časť vvozniknovenii mnoho buniek: eozinofily, žírne bunky, T-limfotstiy [25]. U citlivých jedincov je to vospalenieprivodit k opakujúcim sa epizódam piskot, dýchavičnosti, tiaže v grudnoykletke a kašľa, najmä v noci a skorých ranných hodinách [3, 4] .Tieto príznaky sú sprevádzané rozšíreným obštrukcie bronhialnogodereva, ktorý je aspoň čiastočne reverzibilné liečby spontannoili. Zápal tiež spôsobuje nárast otvetadyhatelnyh ciest na rôzne podnety.

Pri vývoji zápalu sú dôležité genetické faktory, ako atopie. Zároveň veľká kolichestvodokazatelstv že faktory životného prostredia sú faktoramiriska a môže viesť ku vzniku ochorenia.

Inhalačné alergény roztočov, pasívne fajčenie yavlyayutsyaosobenno dôležité. Medzi rizikové faktory patrí vozdeystvievybrosov automobily a profesijné senzibilizátory. Razvivayuscheesyavospalenie vedie k rozvoju bronchiálna hyperreaktivity, ich upchatiu, ktorý je podporovaný spúšťacie mechanizmy [5].

Chronický zápal je charakteristická pre astmu, bez ohľadu na otee gravitácie. Zápal je spojený s vývojom giperreaktivnostibronhov a bronchiálnou obštrukciou, čo sú dve opredelyayuschimifaktorami prítomnou poruchou pľúcne funkcie. Giperreaktivnostdyhatelnyh spôsoby prejavuje v nadmernom bronhokonstriktornoyreaktsii na rôzne podnety. Priedušky sú dôležité komponentomv túto reakciu. [5].

Bronchiálna hyperreaktivita - povinný funkcie bronhialnoyastmy a úzko súvisí s závažnosti ochorenia a frekvencie vozniknoveniyasimptomov. Dáta ukazujú, že existuje tesnayasvyaz medzi bronchiálna hyperreaktivity a zápalu slizistoydyhatelnyh spôsoby [22] a ich infiltráciou zápalových efferentnymikletkami stien, ktoré sú ovládané žírne bunky, eozinofily a lymfocyty aktivivirovannye. Eosinophilic infiltratsiyadyhatelnyh ciest je charakteristickým rysom astmy a pozvolyaetdifferentsirovat toto ochorenie od iných zápalových protsessovdyhatelnyh ciest. [28]. Bunky uvoľňujú rôzne mediatoryvospaleniya vrátane leukotriénov - LTC4, LTB4, tromboxan, kislorodnyeradikaly, bázický proteín, eozinofilná kationický proteín, kotoryetoksichny do bronchiálnej epitelu [23].

V patogenéze astmy zahŕňa rôzne mediátory sú produkované bunkami, ktoré prispievajú k povysheniebronhialnoy reaktivity a klinické prejavy astmy. Takiemediatory je histamín, prostaglandíny a leukotriény neposredstvennoprivodyat zníženie hladkého svalstva dýchacích ciest povysheniyupronitsaemosti cievy, zvýšenej sekrécie hlienu v lumen dyhatelnyhputey aktivovať iné zápalové bunky vysvobozhdayuschievtorichnye zápalové mediátory.

Jedným z mechanizmov porúch respiračné funkcia je bronhialnayaobstruktsiya.

Podľa P.Devillier et al. [17] na základe obštrukcie je dyhatelnyhputey kontrakcie hladkých svalov priedušiek, sliznice edém, zvýšené sekrécie hlienu a infiltrácie dýchacích ciest kletkamivospaleniya (prevažne eozinofily).

V posledných rokoch sa v patogenéze astmy rolposrednikov identifikoval novú triedu zápalu, tzv leukotriény.

História leukotriény otvor [15, 22] je spojená s issledovaniemmedlenno reagujúce látky anafylaxia (SAS-A), Broklekast 1960.

V roku 1983 B.Samuelsson indentifitsiroval LTC4, LTD4 a LTE4. V roku 1993, L.Laltlnen a kol. a v roku 1997 Z.Diamant et al. [19] popísali reakciu pri spúšť aktiváciou receptora-cysteinyl leykotrienovv dýchacích ciest zápalových buniek a účinok bronchokonstrikcie, edém tkaniva, sekréciu hlienu v dýchacích cestách a stimulácia kletokvospaleniya v pľúcnom tkanive. Cysteinyl-leukotriény boli mediatoramiobstruktsii dýchacích ciest u astmy.

Leukotriény sú tvorené z kyseliny arachidónovej zahŕňajúce lipoksigenazy.Leykotrieny syntetizovať rôznymi bunkami [31, 26] za vozdeystviemspetsificheskih podnety: IgE, IgJ, endotoxínov, fagocytózy faktory.

Hlavným miestom syntézy leukotriénov v ľudskom tele - pľúc, aorty a tenkého čreva. Najintenzívnejšie syntézy leykotrienovosuschestvlyaetsya alveolárnych makrofágov, neutrofilov a eozinofilov.

Úloha leukotriénov v patogenézy bronchiálnej astmy zaklyuchaetsyav zvýšenie sekrécie hlienu, potlačenie jeho klírens uvelicheniivyrabotki katiónové proteíny, k poškodeniu epitelu kletki.Leykotrieny zvýšenie príliv eozinofilov, je zvýšené pronitsaemostkrovenosnyh cievy. Vedú k zníženiu bronchiálneho hladkého svalstva, podporujú migráciu buniek zapojených do rozvoja vospalitelnogoprotsessa (aktivované T bunky, žírne bunky, eozinofily) [13, 35, 39]. Niekoľko štúdií ukázalo, že u pacientov bronhialnoyastmoy detekované v moči leukotriénov E4 [20].

LTC4 a LTD4 majú silnú bronchokonstrikčný účinok. Effektbronhospazma, na rozdiel od histamínom vyvolané razvivaetsyamedlennee, ale je dlhšia. Leukotriény plavidlá usilivayutpronitsaemost 1000 krát účinnejší ako histamín. Povysheniepronitsaemosti žiliek je vzhľadom k tvorbe trhlín v dôsledku sokrascheniyaendoteliya. LTD4 aktívnejší vplyv na proces upevňovania sekretsiislizi bronchiálna sliznicu.

Je zistené, že leukotriény B4, C4, D4, E4 hrajú dôležitú Rolv mechanizmy zápalu a spôsobiť zmeny charakteristické dlyabronhialnoy astma [6, 35]. Leukotriény C4, D4 a rannimizmeneniyam vedenie spôsobiť migráciu buniek v zóne dyhatelnyhputey zápalu.

Klinické účinky leukotriénu B4 spôsobuje chemotaxiu leukocytov, neutrofilov priľnavosť k endotelu a uvoľnenie proteázy obrazovaniesuperoksida neutrofily. Podporuje pronitsaemostikapillyarov. Leukotriény D4, C4 a E4 viesť ku kŕčom priedušiek gladkoymuskulatury, rozvoj edému, pritiahnuť eozinofily, zvýšenú sekréciu hlienu a narušenie jeho preprave.

Bolo zistené, že receptory viažu leukotriénov, lokalizovannymina plazmatické membrány buniek, [7]. Pridelené tri osnovnyhtipa leukotriénové.

1. LTI receptora pre leukotriénov LTC / D / E4. Tento receptor oposreduetbronhokonstriktorny efekt leukotriény.

2. receptor pre LT2 LTC / D / E4, že hrá dôležitú úlohu v kontrolenad vaskulárnej permeabilitu.

3. LTB4 receptor sprostredkováva chemostatický účinok leukotriénov.

Inhibítory leukotriénových receptorov

Vnímanie leukotriény ako mediátory zápalu, pozvolilirazrabotat koncepciu vytvorenie novej triedy liečiv, známy ako "antileukotriény substancie" [7, 12].

Antileukotriény látky zahŕňajú antagonistu retseptorovk cysteinové leukotriénov a liečivá, ktoré inhibujú syntézu leukotriénov [24].

Video: Kardiovaskulárne ochorenia a chronická choroba pochek.Arutyunov GP MD, kardiologa.2014 School

Vytvorenie liečivá ovplyvňujúce syntézu leukotriénov sa vykonáva nasledujúcim spôsobom. [1, 9, 21, 34, 36].

1. Vytvorenie antagonistu receptora leukotriénu. Tieto otnosyatsyazafirlukast (akkolat, látka 1S1204219) pranlukast (substantsiyaONO-1078), pobilukast (látka SKF 104353), montelukastu (singulární, ML-0476 látka).

2. Nájdite inhibítory 5-lipoxygenázy. Je predstaviteľom tohto gruppypreparatov zileuton (F-64077 látka).

Experimentálne štúdie ukázali, že retseptorovleykotrienov antagonisti zabránil rozvoju bronchospazmu znížená kolichestvovospalitelnyh (lymfocytov a eozinofilov) v bronhoalveolyarnoyzhidkosti. Údaje z klinických štúdií naznačujú, že antagonisty receptora leukotriénov zabrániť razvitiesimptomov bronchiálna astma, zlepšenie pľúcne funkcie [40].

Je ukázané, že in vitro antagonistu cysteinyl-leukotriény konkuriruyuts leukotriénu D4, pre pripojenie k receptorom, ktoré prisutstvuyutv pľúcne bunkovej membrány morčiat a ľudí [16]. Ich skhodstvos leukotriénu D4 je väčší, než je prirodzený ligand o dvaraza. antagonistu leukotriénu (zafirlukast, montelukast, pobilukast) blokovanie leukotriénov D4 a E4, čo spôsobuje kontrakciu hladkého muskulaturyizolirovannoy priedušnice morčaťa, ale neblokujú spazmu vyzvannyyleykotrienom C4. Pod vplyvom ich koncentrácia znižuje mediatorovvospaleniya zónu v rozvoji zápalu, tormozitsyazaklyuchitelnaya fázu bronchokonstrikcie antigénom indukovanej pri rôznych obespechivaetsyazaschita provokáciu. [8, 10, 11, 30, 32, 33, 36]

Všetky inhibítory receptora leukotriénu s rôznou aktivnostipreduprezhdayut LTD4 indukovanej bronchokonstrikcie [30]. Oniblokiruyut skoré a neskoré reakcie na antigén effektyna vplyv chladu a aspirínu, zvýšiť FEV na umerennoyastme svetlo a znížiť použitie beta-agonistov zvýšenie efektu antigistaminnyhpreparatov.

Antileukotriény lieky sú dobre znášané pacientmi, je nesnížitelný k rozvoju závažných komplikácií [38]. Yavlyaetsyato dôležitý fakt, že sa používajú v tablete formeodin alebo dvakrát denne.

Nedávne štúdie ukazujú, že antagonisti leykotrienovmogut byť použité ako alternatívy kortikosteroidnoyterapii pod stabilným astma pľúc toku [21, 27]. Antagonistyleykotrienov znížiť dávku inhalačných kortikosteroidov v obostreniiastmy.

Video: GP Arutyunova Aktuálne odporúčania pre diagnostiku a liečbu zameranie AF antitrombotickej terapii

D4-leukotriénu, pôsobiace na hladké svaly priedušiek bez vliyaetna syntézu DNA, RNA obsahu, kolagén, elastín, fibronektín biglykan [29]. Niektoré anti-leukotriény aktivovaný pechenimikrosomalnuyu činnosti a aminotransferázy.

Antileukotrienes účinné pre indukciu bronchospazmus alergénov, studený vzduch, cvičenie, aspirín. Klinicheskienablyudeniya prenesené čo najkratšie a dlitelnogonablyudeniya [23].

antagonistu leukotriénu môže znížiť dávkovanie ďalších liekov používaných na liečbu prieduškovej astmy, najmä, B2-agonisty [18]. V súčasnej dobe je známe, že najlepší protivovospalitelnymeffektom majú kortikoidy. V rovnakej dobe, keď dlitelnomprimenenii môže dôjsť k vážne vedľajšie účinky [40]. Mnogiepatsienty ťažkosti pri použití zariadenia dlyaingalyatsii, pretože musí byť vykonané niekoľkokrát v den.Otmecheny prípadoch lokálnej a systémovej tolerancie kkortikosteroidam [18, 41]. Ďalšie skúmanie za účelom zistenia ich efektívnosti v spoločnej primeneniis IKS [14, 39].

To znamená, že objav novej triedy mediátorov zápalu -leykotrienov, identifikácia väzby ich receptory pozvolilisozdat nový smer v liečbe bronchiálnej astmy osnoverazrabotki liekov, ktoré sú inhibítory leykotrienovyhretseptorov. Klinické použitie liekov tejto skupiny - montelukastanatriya, zafirlukast, pranlukast naznačujú nesomnennoyterapevticheskoy účinnosť. Zabraňujú bronchokonstrikcii (vrátane, v noci), inhibovať vývoj zápalu, edému, znižujú vaskulárne permeabilitu, sekrécia hlienu sa znižuje, uluchshayutkachestvo spánku, znížené použitie beta-agonistov. Preparatyeffektivny pri liečbe pacientov s miernou astmou umerennovyrazhennoy. Je extrémne vazhnyms podmienky prevenciu progresie ochorenia a razvitiyatyazhelyh formy astmy.

Video: Komplexné diuretiká otázky v každodennej praxi. Arutyunova G.P.2014

literatúra

1. Ado VA, Mokronosova MA, perla Yu Alergia a leukotriény: revízia // Clinical Medicine, 1995, 73, N2, 9-12
2. Aktuálne problémy Pulmonology (ed. AG Chuchalina) // M., "Nakladateľstvo Universum"2000
3. Babak C. L., Chuchalin AG Nočná astma // rusky. med. Journal, 1998, 6 je N7, s 11080-1114
4. Babak SL Klinické aspekty liečenie pacientov s sindromomobstruktivnogo apnoe-hypopnea použitie neinvazívnej ventilyatsiilegkih kontinuálne pozitívny tlak v dýchacích cestách .// Abstrakt Diss. cand. med. Sciences, Moskva, 1997
5. bronchiálna astma. (Ed. AG Chuchalina). M.,"agar"1997
6. Bulkina LS Chuchalin AG Antileukotriény lieky lecheniibronhialnoy astma // rusky. med. Ž., 1998, zväzok 6, N 17, p 1116-1120
7. Kovalev VL Chuchalin AG, Kolganova NA Antagonistu a ingibitoryleykotrienov v liečbe bronchiálnej astmy // Pulmonologie, 1998.1, s 79-87
8. Kolganova NA, Osipov, GL, et al Goryachkina LA ąkola - .. Antagonistleykotrienov nové liečivo pre základné terapiu bronhialnoyastmy // Pulmonologie, 1998, N 3, s 24 až 28
9. Mokronosova MA, Ado VA, perla Yu Leykotrienovv úloha patogenézy alergických ochorení: // Prehľad Immunology, 1996, N 1, str 17 až 28
10. Sinopalnikov AI "ąkola" - antagonistu leukotriénu, preparatnovogo trieda pre základné terapiu bronchiálnej astmy // Mosk.med. časopis, 1999, február 28-29, s
11. Fedoseev GB, Emel'yanov AV Krasnoshchekova OI Terapevticheskievozmozhnosti antileukotriény bronhialnoyastmoy lieky u pacientov: prehľad // terapeut, knižnica, 1998, 78, N8, s 81-84
12. Tsoi Shore OA Novinkou v liečbe bronchiálnej astmy: ingibitoryleykotrienov: recenzia // terapeuta, knižnica, 1997, 69, N 2, s 83 až 88
13. Busse W. Úloha a podiel leukotriénov v asthma.Ann Allergy. Astma Immunol., 1998, 81 (1), str 17 až 26
14. Chanes P., Bougeard Y., VACHIER I. a kol. Leukotriénu antagonists.A nový terapeutický prístup v astmy // Presse Med., 1997, 26 (5), str 234-239
15. Chung C., Holgate S. Leukotriény: prečo sú importantmediators u astmy? // Eur. Resp. Rev., 1997, 7, 46, p 259-263
16. De Lepebire I, Reiss T., Rochette F. a kol. Montelukast causesprolonged, silný antagonizmus leukotriénu D4-receptora u pacientov s astmou airwaysof // Clin. Pharmacol. Ther., 1997, 61 (1), str 83 až 92
17. Devillier P., Baccardi N., Advenier C Leukotriény, leukotrienereceptor antagonistu a inhibítory syntézy leukotriénu u astmy: aktualizácie. Časť 1: syntéza, receptorov a úloha leukotrienesin astmy // Pharmacol. Res., 1999, 40 (1), str 3-13
18. Devillier P., Millart H., Advenier C. Les anti-leukotriény-leur posifionnement dans Aj yasthma // Rev. Med. Brux., 1997, 18 (4), str 279-285
19. Diamant Z., Grootendorst D., veselice-Charvát M. a kol. Theeffect montelukastu (MK-0476), a cysteinyl leukotriénov receptorantagonist, na odpoveď dýchacích ciest indukovaných alergény a spúta Cellino astma // Clin. Exp. Allergy, 1999, 29 (1), str 42 až 51
20. Drasen L.M. Účinky cysteinyl-leukotriénov o ľudských Airways // SRS-A na leukotriény. Svitanie nová liečba Proceedingof vedeckom stretnutí sa konala v Oakley Cour, Londýn, 8-10 October1996, str 189-201
21. Gani F., Senna G., Givellaro M. a kol. Nové drogy v treatmentof dýchacieho - alergické discases. Nuovi Farmaco nella terapiadelle allergopatie respiratorie // Recent-Prog. Med., 1997, 88 (7-8), str 333-341
22. Holgate S.T, Dahlen S-E. Z pomaly reagujúce látky, ktorá má leukotriénu: svedectvo o vedecké úsilie a úspech // toLeukotrienes SRS-A. Svitanie nová liečba postupuje časti scientificmeeting konala v Oakley Cour, Londýn, 8 až 10 10 1996, p 1
23. Ind P. Anti-leykotriene zásah: je tam deguate informationfor klinické použitie pri astme // Respiro. Med., 1996, 90 (10), str 575-586
24. Izrael E. leukotriénov Inhibítory // astma, 1997, sv. 2, p1731-1736
25. MacKay TW, Brown P, Walance W, et al Má zápal playa úlohu nočného astmy? // Am. Rev. Resp. Dis., 1992, 145, A22.
26. Manisto J, Haahtela T. Nové lieky v liečbe asthe. Leukotreienereceptor blokátory a inhibítory syntézy leukotriénu // Nord, Med., 1997, 112 (4), str 122 až 125
27. S. Marr Ruolo Degli antagonisti di un singolo Mediatore nellaterapia dell Asma // Ann. Talian. Med. Int., 1998, Jan-Mar, 13 (1), p 24-29
28. Oosterhoff Y, Kauffman HF, Rutgers a kol. Zápalové mediátory cellnumber a m tekutine získané bronchoalveolárnej lavážou a peripheralblood u pacientov s astmou so zvýšenou nočné airwaysnarrowing // Allergy Clin. Immunol., 1995, 96 (2), str 219-229.
29. Panettiere R., Tan E., Ciocco V. a kol. Účinky LTD4 onhuman dýchacích ciest proliferácie buniek hladkého svalstva matrice expressionand kontrakcií in vitro diferenciálnej Sensitivity na cysteinylleukotriene antagonistov receptora // Am. J. Resp. Cell. Mol.Biol, 1998, 19 (3), str 453-461
30. Pauwels R. Treayment astmy s anti-leukotriény: currentand budúce trendy // SRS-A na leukotriény. Úsvit NewTreatment pokračovaním vedeckého stretnutie sa konalo v Oakley Cour, Londýn, 8-10 10. 1996, p 321-324
31. Pauwels R., Joos J., J. Kips Leukotriény ako therapentic Targetin astma // Allergy, 1995, 50, str 615-622
32. Reiss T., Chervinsky P., Dockhorn R. a kol. Montelukast, antagonisty receptora leukotriénu aonce-denne v liečbe astmy ofchronic: multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia / Montelukast Clinical Research Study Group // Arch. Intern. Med., 1998, 158 (11), str 1213-1220
33. Reiss T., Sorkness S., Stricker W. et al. Účinky montelukastu (MK-0476): efektívny antagonista receptoru leukotriénu systeinyl, na bronchodilatácie u astmatických sybjects spracuje a withoutinbhaled kortikosteroidmi // Thorax, 1997, 52 (1), str 45 až 48
34. Samuelsson B. Objavenie leukotriénov a StructureElucidation SRS-A // SRS-A na leukotriény. Svitanie ofa New Liečba Rokovania vedeckom stretnutí sa konala v OakleyCoury, Londýn, 8-10 10. 1996, p 39-49
35. Smith J. leukotriény u astmy. Potenciálny therapeuticrole ofantileukotriene agentmi // Arch. Intern. Med., 1996, 156 (19), str 2181-2189
36. Spector S. liečbe astmy s zafirlukust. Clinicalexperience a znášanlivosti Profily // Drugs, 1996, 52, Suppl6, s 36 až 46
37. Tan R. Tieto roly ofantileukotrienes vo vedení astmy // Curr. Opin. Pulm. Med., 1998, 4 (1), str 25 až 30
38. Tan R., S. Spector antileukotriény činidlá // Curr. Opin.Pulm. Med., 1997, 3 (3), str 215-220
39. Taylor L.K. Meranie leukotriénov pri astme // SRS-Ato leukotriény. Svitanie nová liečba postupuje OFA vedeckom stretnutí sa konala v Oakley Cour, Londýn, 8-10 October1996, str 203-234
40. Wagener M. Neue Entwicklungen in der Asthma therapic, Wiewirken die sinzelnen leukotriénov antagonisten // Schweiz.-Rundsch.Med Prax., 1998, 87 (8), s 271-275
41. Wenzel S. Nové prístupy k protizápalovej liečby forasthma // Am. J. Med 1998, 104 (3), str 287-300