Chemoterapia Liečba

• Dôvody pre kombinovanú terapiu
• alkylačné lieky
• protinádorová antibiotiká
• antimetabolity
• Cisplatina a jeho deriváty
• inhibítory topoizomerázy
• Antitubulinovye lieky
• lieková rezistencia
• intenzifikácie dávok
• chemorádiotarapia

Dôvody pre kombinovanú terapiu

Cytotoxický účinok chemoterapeutických liekov spôsobí smrť nádorových buniek. V súčasnej dobe používané chemoterapeutickej lieky majú tieto vstupné body:

• chemické transformácie nukleových kyselín;
• syntéza DNA a RNA;
• mechanizmy bunkového delenia (napr., "kužeľové valčeky valčekovej jedy").

Objav a štúdium cytostatík je rovnobežná s prehlbovaním našich poznatkov o chemických mechanizmov ich pôsobenia. Táto akcia nie je selektívne pre nádorové bunky, ktoré nie sú deliacich poruchy vyhýba a normálne bunky.

Rozdelenie cytostatík na základe týchto prvkov:

• chemické vlastnosti alebo mechanizmus účinku;
• zdroj lieku (napríklad, prírodné produkty);
• Závislosť účinku (alebo jeho nedostatku) fázy bunkového cyklu.

Prístup k takému určenie polychemoterapii.

• Každý z týchto chemoterapeutických látok, určených pre pacienta, musí mať dostatočnú účinnosť proti nádorom tohto typu.
• Pri priraďovanie viac chemoterapeutikami, musí v čo najväčšej miere majú odlišný mechanizmus účinku.
• Výhodne predpísať lieky, ktoré sa líšia v toxických účinkov.
• Mal by byť predpísané lieky, ktoré pôsobia na rôznych fázach bunkového cyklu.
• Nemalo by predpisujú lieky, ktoré sa vyvíja rezistencia podľa rovnakého mechanizmu.

Cieľom chemoterapie je zvýšiť podiel mŕtvych nádorových buniek, a teda účinnosť liečby. Zvýšenie dávky cytotoxických liečiv je sprevádzané zvýšením ich protinádorovú aktivitu, aspoň v určitom rozsahu dávok. Preto vymenovanie niekoľkých chemoterapeutických prostriedkov je nevyhnutné, aby prípadne líšia toxických účinkov, nebolo nutné znížiť dávku.

Bunky, ktoré tvoria nádor, obvykle rozdelený asynchrónne, takže teoreticky chemoterapeutickej lieky, ktoré pôsobia na rôznych fázach bunkového cyklu, by malo spôsobiť smrť viac nádorových buniek.

U niektorých typov zhubných nádorov na chemoterapiu vyvíja polyresistance, jej príčinou môže byť expresie na povrchu liekov nosný proteín buniek odstraňujúci z bunky.

alkylačné lieky

Najskôr lieky antineoplastické alkyláciou inhibujú proliferáciu buniek, pretože sa viažu na DNA alkylačné skupiny. Predpokladá sa, že v dôsledku zosieťovania medzi bázou DNA je narušený prechod z G1 fázy do S-fázy, po ktorom nasleduje opráv DNA alebo bunkovej smrti (apoptóze).

klinickej aplikácie

Alkylačné chemoterapia je široko používaný v lymfómov, ktoré sú tiež účinné pri veľkom množstve solídnych nádorov.

odpor

Základom vývoju rezistencie na alkylačné chemoterapeutickej lieky je niekoľko mechanizmov, ktoré majú rôzne triedy liekov, môžu byť rôzne (napríklad odolnosť proti nitrosomočovina deriváty, zrejme vzhľadom k expresii enzýmu 06-apkiltransferazy). Okrem zvýšenia schopnosti buniek rezistentných k oprave DNA, ale aj zvýšenú detoxikáciu alkylačné lieky.

Tieto procesy hrajú úlohu pri týchto opatrení:

• zvýšenie bunkových populácií, redukovaný glutatión;
• Aktivácia syntézy proteínov metalotioneínu;
• Zvýšená aktivita glutatión transferázy v.

Príklady alkylačných činidiel

melfalanom - fenylalanín mustard derivát (dusíkatý yperit). Zdôvodnenie vymenovanie lieku - rýchle zachytenie aminokyselín (preto, melfalan), deliacich sa buniek, ktoré poskytujú do istej miery selektívnosť jeho účinku na nádor.

chlorambucil - derivát aromatické dusíkové horčice. Dobre absorbuje do vymenovania a účinný ako v solídnych nádorov a hematologických malignít u.

cyklofosfamid široko používaný pri chemoterapii. Hlavné toxické účinky - myelosupresia, alopécia, nevoľnosť, vracanie. V neprítomnosti toxického účinku na iné orgány sa používajú vo vysokých dávkach.

ifosfamid - izomér cyklofosfamid. Výsledkom je, že rýchla biotransformácia v pečeni sa uvoľňuje aldehyd chlóroctovej pripísanej toxických účinkov liečiva. Ifosfamid takmer u všetkých pacientov a alopécia spôsobuje hemoragickú cystitída, ktorý môže byť zabránené tým, že priradí liečivá súčasne s nečistotou. Predpokladá sa, že mesny sa chemicky viaže s akroleín, metabolitu ifosfamidu, zodpovedné za toxické účinky.

Je cyklofosfamid a ifosfamid - lieky, ktoré sú aktivované v pečeni cytochrómom P450 za vzniku derivátov dusíkaté yperit.

busulfán Zaujíma osobitné miesto v liečbe chronickej myeloidnej leukémie. To sa dobre vstrebáva z tráviaceho traktu. Dávku limitujúce toxicity sú myelosupresia a venookluzívnym ochorenie pečene (venookklyuzionnaya ochorenie pečene). Droga môže tiež spôsobiť hyperpigmentáciu a menej často, intersticiálna pľúcna fibróza.

Dihloretilnitrozomochevina (BCNU - bischlorethylnitrosourea) Predstavuje lipolytickú malé molekuly. Droga používa na liečbu nádorov CNS a vysoko prípravného chemoterapie.

temozolomid - novo vyvinuté formulácie vykazujúce protinádorovú aktivitu v gliómu a melanómu.

protinádorová antibiotiká

antracyklíny

Antracyklíny (doxorubicín, daunorubicín, epirubicín a idarubicín), - skupinu liekov, ktoré majú podobnú chemickú štruktúru, mechanizmu pôsobenia a mechanizmov rezistencie na ne, ale líšiace sa v klinickej aktivity a toxické účinky.

farmakologické vlastnosti

Antracyklíny majú mnohostranné akcie, mechanizmy, ktoré sú stále nejasné.

• Je založená priamy účinok na bunkovom povrchu, rovnako ako na ceste prenosu signálu (najmä, aktivovanou proteínkinázu C). Úloha týchto mechanizmov v dodávke cytotoxického účinku sa neskúmal.
• Schopnosť antracyklínov previesť na vysoko aktívne zlúčeniny za vzniku voľných radikálov má veľký klinický význam. Charakteristické pre tieto lieky z kardiotoxicity, zrejme vzhľadom k tvorbe voľných radikálov v srdci, kde ochranného systému menej aktívne.
• Hlavným cieľom antracyklínov - topoizomerázu II. V priebehu bunkového delenia enzým väzbou na DNA, rozbije sa, čím sa eliminuje torzné namáhanie, a znovu sa zesítí. Antracyklíny viažu ku komplexu tvoreného DNA a topoizomerázy II, DNA a narúšajú proces zosieťovania, čo má za následok odpichového otvoru umiera.

Odolnosť proti antracyklíny

Niektoré nádory vzhľadom na ich biologickému vlastností pôvodne rezitsstentny na antracyklíny, iné rezistencia voči nim sa objaví v priebehu liečby.

MDR1 gén kódujúci P-170 glykoproteínu (Pgp) - prírodné membrány nosný proteín. To zohráva ochrannú úlohu tým, odstraňovanie toxických látok z bunky. Hoci jeho expresie v niektorých nádorov je zosilnený pred liečbou alebo v prípade relapsu, pokusy ovplyvniť tento proces boli neúspešné.

Sekundárne nosný proteín exprimovatelný MDR gén (MRP), v súlade s experimentmi, hrá úlohu v rozvoji rezistencie na antracyklíny.

Farmakokinetika a metabolizmus

Po intravenóznom podaní antracyklínu obsahu začína rýchlo klesať, pretože sú distribuované v tkanivách väzbou na DNA. Ďalej biotransformácie a eliminácie týchto látok je sprevádzané pomalým poklesom ich koncentrácia v plazme počas niekoľkých dní. U pacientov s abnormalitami funkcie pečene by mal stanoviť, antracyklíny, v menších dávkach, s ohľadom na zvýšené riziko toxických účinkov

klinickej aplikácie

Antracyklíny sú medzi najaktívnejšie cytotoxických liekov.

• Doxorubicín a epirubicín sú obvykle používané v karcinómu prsníka, sarkómy, a hematologických malignít. Lieky podáva intravenózne.
• Daunorubicín a idarubicín hrajú dôležitú úlohu pri liečbe akútnej leukémie. Tieto lieky sa užívajú perorálne.

toxicity

Na dávku obmedzujúce toxické účinky antracyklínov zahŕňajú nasledovné:

• myelosupresia a zápal slizníc, ktoré sa objavujú 5-10 dní po začatí liečby;
• alopécia;
• riziko krvácavých komplikácií, niekedy veľmi vážne (žiadna účinná liečba).

Kardiotoxické účinky spojené s kumuláciou, typické antracyklínov a zrejme spôsobené nahromadením voľných radikálov v myokardu. To sa zvyčajne prejavuje so srdcovým zlyhaním, závažnosť, ktorá sa zhoršuje s rastúcou dávkou. Doxorubicín v dávke 450 mg / kg riziko rozvoja srdcového zlyhania nie je vyšší ako 5%, ale pri vyšších dávkach podstatne vyššia. Vo väčšine prípadov postúpenia doxorubicínu v dávke nepresahujúcej určitej prahovej umožňuje dokončiť liečbu. Srdcové choroby alebo jej expozícia voči liečbe zvýšiť riziko kardiotoxicity antracyklínov.

• V lipozómov doxorubicín kardiotoxicita menej výrazné.
• Epirubicín, daunorubicín a idarubicín majú nižšiu kardiotoxicitu vlastnosť

mitoxantrón

Mitoxantrón sa viažu na DNA a inhibuje aktivitu topoizomerázy II, ale v menšej miere prispieva k tvorbe voľných radikálov. On je tiež substrátom Pgp. Hlavné klinické hodnota tohto prípravku je, že poskytuje alternatívnu prípravu doxorubicínu, ako kardiotoxické a blistrové mal podstatne menej výrazné, a to je menej pravdepodobné, že spôsobí alopéciu. Avšak, mitoxantrón je menej účinná ako doxorubicín. Je aktívny, pokiaľ ide o ďalších pevných nádorov, vrátane non-Hodgkinovho lymfómu, ako je používaný v nelymfocytárne leukémie.

aktinomycín D

aktinomycín D^p Viaže sa na DNA, ktoré tvoria stabilný komplex, a poskytuje RNA a proteínovú syntézu DNA-dependentnej. On je tiež proteín Pgp prenos substrát a je obzvlášť účinná pre nádory u detí.

mitomycín

Mitomycin účinný u solídnych nádorov, ale je tiež používaný ako radiosenzitizér s CRT. Súčasné chemoterapie s mitomycínom je predpísaný pre rakovinu rakoviny prsníka nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC) a rakoviny zažívacieho traktu. Ako radiosenzitizér jeho použitie v liečbe rakoviny konečníka.

Medzi závažné toxické účinky mitomycínu patrí myelosupresia (najmä trombocytopénia), nie je okamžite rozvíjať a súvisiace hromadenie lieku. V tomto ohľade, intervaly medzi injekciami sa zvýši na 6 týždňov, na rozdiel od liečby inými antineoplastickými antibiotikami, obvykle pri aplikácii 3-týždňových intervaloch. Ďalšie vedľajšie účinky, ako je hemolyticko-uremický syndróm, pľúcna fibróza a srdcové komplikácie sú zriedkavé.

antimetabolity

Prípravky, ktoré patria do skupiny antimetabolity, porušovať výmenu nukleových kyselín. Je to tsiklospetsificheskie lieky pôsobiace na bunky v S-fáze. Táto skupina zahŕňa niektoré z dobre známych cytotoxických liekov, ktorých použitie nie je obmedzené na liečbu nádorov.

Dntifolaty

Ak chcete pochopiť mechanizmy pôsobenia antimetabolitov potrebujú vedieť folátov biochémiu. Enzým thymidylátsyntázu, pôsobiaci ako odkaz, ktorý reguluje syntézu rýchlosti tymidylát sústruženie deoxyuridín-monofosfátu na dezoksitimidintrifosfat prenesením metylom skupinu CH₂-FH₄. Dodávanie zníženú folátu je udržiavaná enzým dihydrofolátreduktázy (DHFR).

metotrexát

Metotrexát je široko používaný v mnohých zhubných nádorov, to je často predpísaný pacientov s rakovinou prsníka, osteogénny sarkóm a gastrointestinálne rakoviny a choriokarcinómu orgánov.

farmakologické vlastnosti

Metotrexát sa dobre absorbuje pri priraďovaní orálna dávka 25 mg / kg, ale zvyčajne sa podáva intravenózne, a to vrátane udržiavacej terapie a liečby pacientov s difúznymi ochorenie spojivového tkaniva. Malá časť liečiva v dôsledku biotransformácie v pečeni sa stane aktívny metabolit gidroksimetotreksat 7, a približne 10% sa vylučuje do žlče. Pri porušení pečene treba metotrexátu zvyčajne vznikajú úprava dávky. Akumulácia metotrexátu v treťom priestore (pleurálny výpotok, ascites) odďaľuje elimináciu liečiva a môže mať vážne toxické účinky. Metotrexát tiež inhibujú vylučovanie probenecidu, penicilíny a cefalosporíny, rovnako ako nesteroidné protizápalové lieky (NSAID).

Medzi najčastejšie toxické účinky patrí zápaly slizníc, myelosupresiu a nefrotoxicitu.

inhibítory thymidylátsyntázu

Vývoj nových liečiv, ktorá sa priamo inhibujú thymidylátsyntázu (na rozdiel od nepriamej inhibítory, ako je napríklad 5-FU a metotrexát) a thymidylátsyntázu blokujúce časti, väzbové folátu.

Raltitreksida (Tomudex) spôsobuje predĺženú inhibíciu thymidylátsyntázy, pretrvávajúce v bunkách v dôsledku poliglutaminirovaniya svojej molekule. Jeho eliminácia po intravenóznom podaní sa vykonáva v troch fázach. Počiatočná fáza je charakterizovaná krátkym a rýchlemu poklesu koncentrácie v plazme, zatiaľ čo konečná fáza trvá veľmi dlhú dobu. Polovica podanej dávky vylučuje obličkami v nezmenenej forme. Raltitreksida používa pri karcinóme prsníka a rakoviny konečníka. Jeho najčastejšie toxicity - myelosupresia, hnačka a zvýšené pečeňové transaminázy.

fluoropyrimidínmi

Tieto formulácie sú prodrug sú aktivovaná v bunke a inhibuje syntézu pyrimidínu.

fluorouracil

Fluorouracil - široko používaný liek, obzvlášť účinný pri karcinóme prsníka a tráviaceho traktu, rovnako ako nádory hlavy a krku.

Tento proces biotransformácie sa prevedie na 5-ftoruridinmonofosfat, ktoré v prítomnosti CH2-FH4 tvoria stabilný komplex, ktorý inhibuje thymidylátsyntázu, tiež inhibuje syntézu RNA a spracovanie preribosomnoy RNA.

farmakologické vlastnosti

Fluorouracil sa podáva intravenózne alebo ako kontinuálna infúzia. Má krátky polčas rozpadu, je rýchlo odstraňovaný pečene, obličiek a pľúc. Aktívne metabolity [napr., 5-ftordezoksiuridinmonofosfat (FdUMF) a ftoruridintrifosfat (FUTF)] sa líšia v ich farmakokinetiky.

Toxické účinky patrí myelosupresia a dlhodobú liečbu - stomatitída a hnačka. Kontinuálna infúzia umožňuje kompenzovať k rýchlemu zníženiu koncentrácie liečiva na začiatku zavádzanie a minimalizovať potlačenie funkcie kostnej drene, ale zdá sa, toxické účinky na kožu, najmä exprimovaný na prstoch. Existuje kardio- a neurotoxické účinky.

Prodrug 5-FU

UFT (tegafur + uracil)

Tento prípravok, podávané orálne, je zmes tegafuru a uracilu v molárnom pomere 1: 4. UFT je patentovaná, to je použité v mnohých krajinách, ale v Spojených štátoch ešte nie je schválený na použitie. Liek je účinný predovšetkým pri karcinóme hrubého čreva a iné gastrointestinálne.

kapecitabín

Kapecitabín - prekurzor vykonáva svoju činnosť pri menovaní interiéru. Aktivuje sa najmä v nádorových tkanivách a pečeni a môže nahradiť kontinuálne infúzie. Preukázal svoju účinnosť v mnohých nádorov, je schválený pre liečbu rakoviny hrubého čreva a prsníka.

2-fluór-2'-deoxyuridín (floxuridin)

Keď sú podávané intravenózne, floxuridin premenený fluorouracilu, ako aj priamo v FdUMF že teoreticky by mal zvýšiť účinnosť lieku. V klinike sa používa hlavne vo forme infúzie do arteria hepatica, pretože to je menej toxický ako rovnaký vstup 5-fluóruracilu u pacientov s rakovinou hrubého čreva monochemotherapy.

Modulátory 5-FU

5-fluóruracilu sú je v kombinácii s radom ďalších liekov pre zvýšenie jeho účinnosti a terapeutický index.

V kombinácii s kyselinou listovou, je základom pre chemoterapiu rakoviny hrubého čreva. Kyselina listová sa podávala vo forme infúzií pred podaním alebo súčasne s ním. Ako zdroj CH₂-FH₄, kyselina listová zvyšuje interakciu medzi 5-FU a thymidylátsyntázu. Napriek tomu, že vymenovanie kyseliny listovej zvyšuje toxicita, to je, však, zvyšuje účinnosť 5-FU v liečbe veľmi pokročilej formy rakoviny hrubého čreva.

Antipuriny

Purínové analógy sú široko používané v leukémií ako imunosupresíva (azatioprín) a antivírusových látok (acyklovir, ganciklovir).

6-merkaptopurín (6-MP) a 6-tioguanín (6-TG) inhibujú syntézu purínov de novo, a produkty ich nukleotidu začleniť do molekuly DNA. Pôsobením hypoxantín (GGFRT) vytvorených monofosfát, syntézy purínov inhibičný skorá štádia, a potom sa prevádza ich do troch-fosfáty, ktoré sú zabudované do molekuly DNA, čím sa zlomí. Analógy purínov a metotrexát, pôsobí synergicky čo vedie k vytvoreniu 5-fosfo-ribozilpirofosfata uľahčovaní fosforylácie GGFRT. Odolnosť proti týchto liekov sa vyvíja pri zlyhaní GGFRT a zníženú afinitu k substrátu.

Oba lieky majú krátky polčas, a podrobiť sa primárne biotransformáciu, s 6-MP významne odlišné od 6-TG sa tým, že substrát je xantínoxidázy a vymenovanie s aplopurinolom vyžadovať úpravu dávok. Tieto lieky sú široko distribuované v tkanivách, ale nepreniká do mozgovomiechového moku.

Toxický účinok 6-MP a 6-TG sa objaví predovšetkým myelosupresia, ale 6-MP má tiež hepatotoxicita. Je tiež možné, nevoľnosť, vracanie, zápal slizníc (najčastejšie pri liečbe 6-MP). Hlavnou indikáciou pre použitie - hematologické malignity: 6-MP sa používa pre podporu liečenie akútnej lymfoblastickou leukémiou, 6-TG - pre udržiavaciu terapiu, rovnako ako pre indukciu remisie u akútnej myeloidnej leukémie

analógy cytozín

cytozín arabinozidr

Cytosinarabinosid (Ara-C), preniká do buniek aktívnym transportom. Jeho metabolitu Ara-CTP začlenené do DNA, inhibíciu DNA polymerázy a možno syntézu fosfolipidov rozdiel od gemcitabínu pridávať ďalšie obvyklé nukletida po Ara-CTP začlenenie do molekuly DNA nevyskytuje, čo umožňuje opravu DNA.

Ara-C, má protinádorovú aktivitu v non-Hodgkinov lymfóm a akútna myeloidná leukémia, ale nie je účinný v solídnych nádoroch. Deaminovaný liek sa vylučuje obličkami a vďaka svojej rýchlej klírens veľký jeho aktivita pozorovaná pri Ara-C podávať vo forme infúzie. Toxické účinky patrí zvracanie, alopéciu a myelosupresiu.

To môže tiež spôsobiť charakteristickú Aha-C-syndróm prejavuje horúčkou, bolesť svalov, vyrážka, artralgia a keratokonjunktivitída. V zriedkavých prípadoch existujú známky poškodenia pľúc a pankreasu.

2,2-Diftordezoksitsitidin (gemcitabín)

Gemcitabín - fluórovaný analóg cytozín, lepšie preniká cez bunkovú membránu a má väčšiu afinitu k deoxycytidínu ako Ara-C. Droga sa udržuje v bunke už čiastočne, pretože jeho vlastné schopnosť samopotentsirovaniya. To spočíva v tom, di a trifosfáty uľahčuje fosforylácii východiskové zlúčeniny, a potlačiť jeho katabolizmu.

Vloženie diftortsitidintrifosfata, aktívny metabolit, gemcitabín, DNA je doplnená ďalšími zaradenie do reťazca normálneho nukleotidu, ktorý vylučuje následné opravy DNA ( "maskovaný ukončenie"). Znížená aktivita gemcitabínu pri prekročení koncentrácie nasýteného roztoku diftortsitiditrifosfata vysvetliť tento liek režim.

Toxický účinok gemcitabínu je znázornené príznaky podobné chrípke, zvýšenie pečeňových transamináz, periférny edém, myelosupresia a prípadne nefrotoxicity.

Tam je dôkaz pre synergiu medzi gemcitabínu a cisplatiny, jej miera závisí na liečebnom režime.

analógy adenozínu

V klinickej praxi boli použité tri analógy adenozínu sú účinné v non-Hodgkinovho lymfómu, nízkeho stupňa, makroglobulinémia (Waldenströmova choroba) a chronickou lymfocytárnej leukémii. Všetky tieto prípravky sú podobné v ich účinku a blokovanie adenozíndeaminázou, ktorý spôsobuje závažné zlyhania imunity. Toxické účinky patrí myelosupresia, najmä inhibícia tvorby lymfocytov (a znižuje počet CD3 a CD4 lymfocytov aktivita je znížená NK-lymfocyty).

fludarabín

Fludarabin odolný voči adenozín deamináza, a je obzvlášť účinná pre chronickú lymfocytárnej leukémii. Vstupuje do bunky aktívnym transportom, je v nej fosforylácie potom začlenené do DNA (možno v RNA) vystavené tiež inhibuje topoizomerázy II. Fludarabin môže spôsobiť hemolytickú anémiu.

2'-Dezoksikoformitsin (pentostatín)

Pentostatín má silnú afinitu k adenozín deamináza a vytvorenie stabilného komplexu s tým, zachováva jeho stabilitu po dobu 24 hodín inhibuje jej aktivitu. Hlavnou indikáciou pre pentostatínom "- Volo-satokletochny leukémie. Vstupuje do bunky aktívnym transportom, po fosforylácie integrovaná do DNA, a tiež tvoria dezoksiadenozintrifosfat. Potrestaný ako syntézu a opravy DNA.

2-chlordeoxyadenosin

Prípravok je odolný voči adenozín deamináza, je fosforylovaný zabudovanie do DNA. Použiť sa leukémia z vlasatých buniek.

Gidroksimochevina1

Hydroxymočoviny menovaný interiéru. Tlmí ribonukleotid reduktázu, čím sa zníži obsah deoxynukleotidového. Prechádza hematoencefalickou bariérou (BBB), sa používa v myeloidnej leukémie. Toxické účinky patrí myelosupresia, gastrointestinálne poruchy, hyperpigmentácia kože niekedy.

Cisplatina a jeho deriváty

Cisplatina - jedna z najaktívnejších protinádorových činidiel používaných v klinickej praxi, že je účinný v mnohých nádorov. Vzhľadom k jeho relatívne vysoká toxicita vykonané početné pokusy vyvinúť analógy s menej výrazným toxický účinok a účinnejšie.

karboplatina

dostal iba karboplatiny sa získalo veľké množstvo analógov cisplatiny, ale klinické aplikácie.

Otázka ekvivalencie cisplatina a karboplatina je kontroverzný až do dnešného dňa sa však ukazuje, že v niektorých prípadoch, najmä u tumorov zo zárodočných buniek, cisplatina je stále drogou, aj keď väčšina iné nádory úspešne karboplatinou výmene cisplatinu.

Nežiaduce účinky karboplatiny

Essential.

• Trombocytopénia (najmä vyjadrené 14. deň).
• Leukopénia (najmä vyjadrené 14. deň).

Menej významné.

• Toxický vplyv na obličky.
• Neurologické poruchy.
• Ototoxické účinky.
• Nevoľnosť a zvracanie - niekedy.
• Alopécia - mierne a málo vyjadrený.
• Poruchy zraku - zriedka.
• Alergické reakcie - 2% prípadov.

dávkovanie

Prvýkrát v vymenovania karboplatiny na jednotku plochy povrchu tela často vznikajú trombocytopéniu, v niektorých prípadoch to bolo tak výrazný, že sa požadované transfúziu krvných doštičiek. V súčasnej dobe sa dávka je vybraná na základe jeho farmakokinetiku.

Jednoduché farmakokinetika karboplatinou odstrániteľné obličky takmer výhradne nechá odvodiť vzorca pre výpočet dávky.

aktivita

Carboplatin môže byť považované za menej toxický náhradou cisplatina vymenovaná pre rovnaké indikácie. Ak je nádor rezistentný k cisplatine a je odolná voči karboplatina, a naopak. Avšak sa dáva prednosť zvýšenie trombocytopénie u niektorých kombinácií môže byť nevýhodou, zatiaľ čo zníženie hematologickej toxicity, v kombinácii s inými liekmi. Okrem toho, nízke hematologická toxicita je karboplatina vhodné pre zaradenie do vysoko režimoch s transplantáciou kostnej drene alebo kmeňových buniek.

farmakokinetika

Na rozdiel od cisplatiny, karboplatiny neblokuje aktivitu cytochrómu P450 v pečeni a jeho interakcie s inými liekmi, je menej výrazný.

záver

Karboplatina má významné výhody oproti cisplatina: Pre jednoduchosť podávania menej závažné hematologické toxicity, aj keď vyšší výskyt trombocytopénie v niektorých prípadoch vážne obmedzuje liečbu. Všeobecne, karboplatina, cisplatina môže byť považovaná za alternatívu, avšak v súčasnosti dostupné údaje ukazujú, že cisplatina zostáva účinný liek pri liečbe nádorov semenníkov. Na rozdiel od cisplatiny, karboplatiny môže byť použitá v chemoterapii s vysokými dávkami. Dávka karboplatiny je vybraný na základe jeho farmakokinetiku.

cisplatina

mechanizmus účinku

Cisplatina sa viaže priamo na DNA, a tak vytvoriť vnutrinitevye a meziřetězcové priečne väzby, dá jeho syntézu.

Priečne väzby tvorené akvatirovannym komplex pôsobí ako alkylačná látka s dvoma alkylového skupinami. Cytotoxický účinok cisplatiny nemajú tsiklospetsifichnosti. V podmienkach in vitro a in klinike ukazuje synergiu medzi cisplatinou a antimetabolitov. Mechanizmus je základom tejto synergia nie je celkom jasné, najväčší počet priaznivcov hypotézy o zneužitie procesu opravy DNA.

nežiaduce účinky

Cisplatina má výrazný emetickom účinok, má nefrotoxicita závislá od dávky, spôsobujú periférna neuropatia. Má tiež ototoxické účinky, prejavujúce sa hučanie v ušiach a zhoršenie vnímania vysokofrekvenčných zvukov. Cisplatina nie je príliš toxický pre lymfocyty, a krvných doštičiek, ale je schopný spôsobiť anémiu.

dávkovanie

Vyvinula niekoľko režimov cisplatina. Základná denná dávka cisplatiny 100 mg / m². Klinické štúdie s použitím vyšších dávok v spojení s neuroprotektívne. Ak je teratom dáva prednosť intravenóznej injekcii účinnej látky v dávke 20 mg / m² do 5 dní.

Bezprostredne po podaní cisplatiny sa rýchlo vylučuje, ale potom sa spomaľuje v dôsledku väzby liečiva na plazmatické proteíny. U pacientov s insuficienciou obličiek, eliminácia cisplatiny je predĺžená. Na rozdiel od karboplatiny jasný vzťah medzi farmakokinetiku a farmakodynamiku cisplatinou chýba, takže dávka zvolená empiricky na jednotku plochy povrchu tela.

indikácia

Vznik cisplatiny je krokom vpred v liečbe zhubných nádorov semenníkov. U pacientov s metastatickým cisplatinou chemoterapie vedie k ich úplnému vymiznutiu u 80% prípadov, u väčšiny pacientov dosiahne účinok pretrváva po dlhú dobu. Cisplatina je tiež hlavnou zložkou chemoterapie rakoviny vaječníkov, zhubné nádory urogenitálneho aparátu, karcinóm skvamóznych buniek, najmä lokalizované v oblasti hlavy a krku, a NSCLC.

Kombinácii s cisplatinou a ďalších cytostatík činidiel sú dobre známe a široko používané v rôznych pevných nádoroch a v detskej onkológii.

oxaliplatina

Oxaliplatina - zlúčenina platiny, vyznačujúci sa tým, karboplatina a cisplatina ako chemické vlastnosti a prípadne o mechanizme účinku. In vitro oxaliplatiny vykazuje široké spektrum protinádorovej aktivity, vyznačujúci sa spektrom aktivity cisplatiny a karboplatiny. Je uznávanou liečivo pre liečenie rakoviny hrubého čreva, jeho účinnosť ako adjuvantnej terapie zložky a metastáz bola preukázaná v klinických štúdiách. V súčasnej dobe študuje možnosti liečby oxaliplatinou a iných pevných nádorov.

inhibítory topoizomerázy

Topoizomerázy - rodina jadrových proteínov, ktoré hrajú dôležitú úlohu v regulácii topológie DNA skrutkovica. U eukaryoty, existujú dve formy topoizomerázy.

• Topoizomerázy I - DNA spojené s krúteným časťou poruší jedno z jeho vlákien, a odvíja sa, čo umožňuje replikácie DNA, transkripcia a rekombinácia.
• Topoizomerázy II - medzera spôsobuje dočasné dvojité DNA vlákno, odstraňuje topologické stres v nej, a potom sa opäť zesítí.

inhibítory topoizomerázy I

Kamptothecin bola izolovaná z extraktu izolovaného z čínskeho stromu Camptotheca acuminata. Štúdia mechanizmu účinku tejto látky ukazuje, že stabilizuje kovalentnú väzbu medzi genomickej DNA a topoizomerázy I. skorých klinických štúdiách účinnosti na camptothecin v rade solídnych nádorov. Avšak, vysoké percento vážne a nepredvídateľné toxicity nútený prerušiť ďalšiu prácu na vytvorenie lieku.

Získaný v súčasnosti dva analógy kamptothecinu schválené u pacientov so solídnymi nádormi:

• topotekan (gikamtin) - používa sa v európskych krajinách a v Spojených štátoch v pokročilej rakoviny vaječníkov a malobunkovým karcinómom pľúc;
• CPT-11 (Irinotecan, Camptosar) - slúži na pokročilým kolorektálnym karcinómom.

Oba lieky môžu byť podávané intravenózne v rôznych režimoch. Účinnosť a frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov sa vzťahuje k výrazným výkyvom. Štúdia alternatívnych liečebných režimov ukazujú účinnosť intraperitoneálnom podaní a tiež vnútorne cieľovú.

nežiaduce účinky

• Neutropénia (často).
• Hnačka (často, ako na začiatku liečby, a neskôr).
• Trombocytopénia.
• Chudokrvnosť.
• Alopécia.
• Nevoľnosť, zvracanie.

farmakologické vlastnosti

Ako je CPT-11 a topotekánu vstrebáva pri orálnom podaní, biologická dostupnosť týchto prípravkov je 30 až 50%, ktoré sú rozdelené po celom tele, vyznačujúci sa tým, topotekán koncentrácie v mozgovomiechovom moku, je 30 až 50%, zatiaľ čo koncentrácia dosiahnuť v krvnej plazme.

Topotecan prechádza zanedbateľné biotransformácii a vylučovaný prevažne obličkami (zrejme vylučuje renálnymi tubuly). To ukazuje lineárny vzťah medzi klírensom kreatinínu a klírensu ako topotekánu, a jeho forme laktónu.

CPT-11 samotný je neaktívna. Jeho protinádorová aktivita sa prejavuje iba po premene pôsobením karboxylesterázy v SN-38 - silný inhibítor topoizomerázy I. odstránenie SN-38 sa vyskytuje v prvom rade žlčou po väzbe v pečeni s kyselinou glukurónovou. Pacienti s poruchou funkcie pečene alebo Gilbert syndróm predpísať liek, a pozornosť by mala byť použitá v menších dávkach.

Inhibítory topoizomerázy II

Etopozid a teniposid sú topoizomerázy II:

• schopnosť narušiť DNA topoizomerázy II rozpliesť po medzerou;
• čo Mnohopočetné zlomeniny DNA dvouřetězcové;
• prispieť k vzniku mutácií;
• zabránilo zosieťovania DNA dvakrát zlomov;
• spôsobiť nelegitímne rekombináciu;
• indukovať apoptózu.

Etopozid a teniposid sú zle rozpustné vo vode, takže lieková forma obsahovať množstvo pomocných látok, ako je Tween 80 (polysorbát 80), v prípade etopozid alebo Cremophor EL v prípade teniposid. Etoposid je možné podávať vnútri aj intravenózne, teniposid - iba intravenózne.

Etopozid a teniposid sú široko používané v liečbe zhubných nádorov u detí i dospelých. Etoposid sa používajú najmä malobunkový karcinóm pľúc a tumorov zo zárodočných buniek.

Spektrum toxických účinkov oboch prípravkov zahŕňa približne rovnaká a neutropénia, alopécia, mukozitída spojená s infúziou krvi kolísanie tlaku (BP) a reakcie z precitlivenosti.

Video: Prečo predpíše chemoterapiu? Preto z tejto liečby tak chorý ľudia cítia?

klinickej farmakológie

Dynamika sacie etopozid, zdá sa, že nie je lineárne, a biologická dostupnosť pri dávkach nad 200 mg je znížená. Veľká časť, ako je etopozid a teniposid sa viaže na plazmatické proteíny, a preto pri znižovaní krvný albumín systemické toxické účinky týchto liekov môžu vykazovať silnejšie v dôsledku zvýšenia voľného (neviazaného) plazmatické koncentrácie ich tvaru.

Ako etopozid a teniposid podstúpiť významné biotransformácii. Etoposid je eliminovaný rýchlejšie ako teniposid. Dospelých i detí zistilo proporcionálne vzťah medzi systémového klírensu etopozidu a klírensu kreatinínu.

Antitubulinovye lieky

Lieky aplikácie, kde je bod proteín tubulín, bežne známy ako "kužeľové valčeky valčekovej jedov" má dlhú históriu použitie v liečbe rakoviny. Váži sa na definované regióny tubulínu - proteín použitý po polymerizácii v zostave mikrotubulov.

Tubulín - dôležitý cieľ, to sprevádzaný vývoj protinádorových liečiv. Niektoré antitubulinovye lieky majú výraznú protinádorovú aktivitu na klinike. Obzvlášť povzbudivé výsledky v roku 1990, vývoj chemoterapia boli získané pri liečbe taxány [paklitaxel (Taxol) a docetaxelu (Taxotere)].

Nedávne úspechy získané použitím taxány, spôsobil novú vlnu záujmu antitubulinovym drog, alebo lieky, ktoré sa viažu na rôzne časti tubulínových molekúl. Zvlášť zaujímavé sú lieky so zlepšenými farmakologickými vlastnosťami a vykazujúce aktivitu proti bunkovej línie rezistentné na vinca alkaloidy a taxánmi ružové. Teraz prejsť niekoľkými pre-klinických štúdiách antitubulinovyh drog.

Video: Chemoterapia. Súčasná liečba rakoviny

lieková rezistencia

Väčšina zo základného výskumu rezistencie na protirakovinových liečiv vykonáva za použitia párových bunkové kultúry jedného riadku - citlivé a odolné, získané opakovaným priechodom s postupným nárastom strednej koncentrácie testovaného liečiva. To je umelá odpor, je niekedy tak silné, že pre prekonanie je niekedy nutné zvýšiť koncentráciu liečiva v 40-100 krát. Ako sa odpor získané v laboratórnych podmienkach, s odporom pozorovaný v zdravotníckom zariadení, kým nie je číry.

farmakologická odpor

Farmakologické rezistetnost znamená, že dávka je predpísané pre chemoterapiu a bezpečné pre pacienta, nie sú dostatočné na dosiahnutie účinnej koncentrácie účinnej látky v cieli.

Príčiny farmakologické rezistencia môže byť:

• toxický účinok na iné orgány;
• zvýšená klírens liekov;
• fyzická bariéra medzi krvou a nádorových buniek (veľa nádorov má avaskulárna stredná časť);
• Odolnosť proti de novo (nádor nereaguje na chemoterapiu, a to aj napriek terapeutickej dávky lieku);
• získaná rezistencia (po počiatočnom pozitívny účinok nádoru prestane reagovať na chemoterapiu a začne znovu stúpať);
• Kombinácia získanej rezistencie a rezistencie de novo.

Zmeny v cieli alebo mechanizmy dopravných

Nádorové bunky môžu mutovať, ktorá môže znemožniť prenikanie liečiva do buniek alebo spôsobiť rýchlejší, než je obvyklé, jeho inaktivácia v prípade kontaktu s bunkou. Okrem toho, v dôsledku nádorových mutácií môže dôjsť k strate citlivosti na lieky. Je tiež možné aktivácia prirodzených bežných mechanizmov, cicavčie bunky, ktoré sa rýchlo opravy eliminujú škody spôsobené cytotoxickými liečivami.

Klasická multidrug polyresistance

Klasická rezistencia - najviac študoval forma tohto fenoménu v laboratóriu. To je spôsobené zvýšenou expresiou 170 Da glykoproteínu známy ako p-glykoproteínu. Tento nosný proteín zapojený do aktívneho vylučovanie liečiv z bunky. V prípade, že produkt vstúpi do bunky difúziou alebo aktívny transport je zachytený a zobrazí sa opäť do extracelulárneho priestoru. Výsledkom je, že účinná koncentrácia liečiva v bunke znižuje a bunka sa stáva odolnou voči nej.

Odolnosť za predpokladu Pgp, najčastejšie sa vyvíja v liečbe protinádorových antibiotík, antracyklíny, taxánmi a etopozid. Bunky rezistentné na drogách jednej z týchto skupín, sú tiež odolné proti drogám inej skupiny, ktorá je základom "viac polyresistance".

Rezistencia voči viacerým liekom proteín

Tento proteín patrí do rodiny nosných proteínov zaistenie eliminácie liečiv z buniek alebo ich odlučovanie do bunkových organel a intracelulárnu vakuoly. Najviac študoval člen tejto rodiny - proteín s molekulovou hmotnosťou 190 kDa, ktorý je podobný v substrátovej špecifickosti Pgp, ale nižšie ako mu schopnosť poskytovať rezistenciu buniek na taxány. Klinický význam rezistencie vyvíja, za účasti tohto proteínu, menej ako študoval v prípade Pgp.

glutatiónu

Glutatión - hlavná bunková tiol zapojený v komplexnom metabolické cesty, ktoré ovplyvňujú aktivitu určitých alkylačnými činidlami, vrátane cisplatiny. Bunkové línie s nadmernou tvorbou glutatiónu vyznačuje zvýšenou odolnosťou voči pôsobeniu alkylačných činidiel. Ďalej glutatiónu je schopný neutralizovať voľné radikály. Možno, že mechanizmus účinku niektorých cytotoxických liekov, vrátane doxorubicínu, čiastočne v súvislosti s porušením tohto procesu. Klinické štúdie s použitím liekov, ktoré znižujú koncentráciu glutatiónu v bunke, do určitej miery potvrdzuje tento predpoklad.

Porušenie indukciu apoptózy

Konečný výsledok mnohých cytotoxických liečiv je aktivácia apoptózy. Tento aktívny proces vyskytujúce sa v bunke, môže byť charakterizovaná ako "samovražedné" bunky. Aktivácia programovanej bunkovej smrti - zložitý proces. Centrálne voči tomuto procesu je p53 gén, tiež nazývaný "strážca" genómu. V bunkách, ktoré nie sú v indukciu apoptózy, poškodenie spôsobené cytotoxickými lieky môžu byť "ignorovať", a proces bunkové delenie bude pokračovať. Klinicky sa prejavuje na odolnosti proti protinádorových liečiv. V súčasnej dobe sa študuje možnosť korekcie zhoršenia indukciu apoptózy génovú terapiou.

záver

Odolnosť proti protinádorových liečiv - dôležitý problém v klinickej onkológii. Mechanizmy základom tohto odporu by bol veľa, a určiť v každom klinického prípadu, aké mechanizmy a do akej miery sa jedná, to je nemožné. Avšak klinický význam z metód, ktoré by prekonali odpor voči drogám, je enormný. Nepochybne bude iné mechanizmy rezistencie sa otvorí s prehlbovaním našich poznatkov o regulácii bunkového delenia, životnosť buniek a jej smrť.

Intenzifikácie dávok liekov

Závislosť od dávky účinku lieku

Stratégia zvýšením liečebnej dávky lieku v onkológii na základe experimentálnych štúdií ukazujú, že odolnosť proti nádorových buniek, je často relatívne. Výsledky týchto štúdií poukazujú na nie je žiaduce zníženie náhodného dávky a potrebe profylaktické antibiotík, krvotvorných stimulanty a ďalšie lieky, ak je reálna nádej na získanie terapeutického účinku, prekročenie prípustných dávky cytostatík a zároveň zvyšuje riziko neutropénie a jeho pridružených komplikácií.

Vysoké dávky chemoterapie s podporou hematopoetických

Na klinike, eskalácia dávky v obvyklom rozsahu nijako významne zlepšiť účinnosť chemoterapie a až na niekoľko výnimiek, takmer žiadny vplyv na prežitie. eskalácii dávky zvyšuje toxicitu liečiva. Významné úspechy v rozvoji krvotvorných stimulantov a chrániče povolené začať štúdium na vysokých dávok cytostatík na klinike.

chemoterapie vysoké dávky sa zvyčajne podáva po konvenčné chemoterapii s cieľom upevniť, t. E. K upevneniu úspechy, niekedy sa vykonáva ako primárny spôsob liečby. chemoterapie vysoké dávky sa môže vykonávať jeden alebo viac cyklov.

Umiestnite chemoterapia vysoké dávky pri liečbe niektorých nádorov

Nasledujúce body použitie chemoterapie vysoké dávky pri liečbe nádorov.

• Recidivujúce high grade lymfóm - uznávanou metódou liečby.
• Lymfóm, refraktérna na konvenčnú liečbu - dosiahnuté remisie v 10% prípadov.
• Non-Hodgkinov lymfóm so zlou prognózou - prvé ošetrenie linka.
• Myelóm - prvé ošetrenie linka.
• Recidíva Hodgkinovej choroby, refraktérna na konvenčnú liečbu - 1. línii liečby.
• Akútna leukémia - najmä v prípade, že nie je vhodný darca.
• Metastatických nádorových zárodočné bunky - relaps po druhom remisii.

nútená chemoterapia

Alternatívou k intenzifikácii chemoterapie použitých dávok znižuje intervaly medzi cyklami tradičné chemoterapiou, zvyčajne za účelom faktor stimulujúci kolónie granulocytov (GCSF). Predbežné výsledky tohto prístupu v adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka s vysokým rizikom recidívy sú povzbudivé.

Video: Herbal Pharmacy !!! CHEMOTERAPIA DOMA! Byliny a korene s protirakovinovými vlastnosťami

chemorádiotarapia

Chemoterapia a rádioterapie sú komplementárne. Kombinácia týchto dvoch spôsobov liečby je možné dosiahnuť dobré výsledky v niektorých nádorov. Chemoterapia znižuje rozsah primárneho výskytu nádorov a eliminuje systémové mikrometastáz, ale je niekedy nutné účinný vplyv na lokálne pokročilého nádorového procesu na rádioterapiu.

Sekvenčné kombinačné terapie

V tradičnom poňatí kombinácia chemoterapie a rádioterapie je zistiť, čo je považované za prioritu - odstránenie systémových metastáz alebo inhibícia rastu primárneho nádoru, - a v závislosti na tom, aby uprednostňovať používanie týchto úprav. Hlavnými nevýhodami tohto prístupu je nemožnosť predvídať, ako sa správať v nádoru, a oneskorenia pri vykonávaní spôsobu ošetrenia spojené s nutnosťou čakať na dokončenie druhého. Výhody prvej chemoterapie je, že znižuje výskyt nádoru, a objem a dávka žiarenia v následnej rádioterapiu.

chemorádiotarapia

Simultánne kombinačné terapie

sekvenčné kombinovaná terapia vyššie uvedené nevýhody môžu byť odstránené, chemoterapiou a rádioterapiou vykonávané súčasne.

V ideálnom prípade sa pre chemorádioterapiu vybraný cytotoxických činidiel vykazujúcich účinnosť proti tomuto typu rakoviny, ale nemá toxické účinky, ktoré sa prekrývajú s vedľajšími účinkami ožiarenia anatomické oblasti. Z tohto hľadiska sú obzvlášť atraktívne cisplatina a 5-FU, čím radiosenzitizující účinok. Prinajmenšom, in vitro interakcie chemoterapie a ožarovania, je zložitý a závisí od spôsobu pôsobenia týchto faktorov. Je potrebné hľadať možnosti, ako minimalizovať radiačné poškodenie normálnych tkanív pri kombinovanej chemorádiotarapia.

rakoviny konečníka a močového mechúra

Chemorádiotarapia na rakovinu konečníka a močového mechúra umožňuje, aby tieto subjekty a zabrániť prekrývaniu ostomie. Najúčinnejšia bol súčasne kombinovaná terapia s žiarenia panvou a vymenovanie ako 5-FU a mitomycín s análny rakoviny. Podľa klinických štúdií fázy II chemorádioterapiu, ožarovanie panvy vymenovanie cisplatinou chemoterapie bola účinná s invazívnym karcinómom prechodného močového mechúra.

Rakoviny hlavy a krku a rakoviny pažeráka

Možnosť rozšírené používanie chemoradiation liečby rakoviny hrudnej dutiny je obmedzená vzhľadom na riziko vzniku závažnej komplikácie, ako je zápal pľúc a ezofagitídy. Pri rakovine pažeráka chemorádiotarapia je účinnejší ako samotná rádioterapia, ale frekvencia lokálnej recidívy je stále vysoký. Chirurgické odstránenie postihnutej časti pažeráka po chemoradiation by mohol pomôcť vyriešiť problém.

Primárne chemorádiotarapia je široko používaný v nádory hlavy a krku, spôsobuje dobré účinky a v niektorých prípadoch umožňuje dosiahnuť vyliečenie. Jeho výhodou oproti viac radikálna operácia je schopnosť zachovania orgánu a jeho funkciu a znížiť výskyt komplikácií. V prípadoch, keď chemoradiation liečba je neúčinná alebo tumor pretrváva, je vhodné sa uchýliť k chirurgickému zákroku.