Antihypertenzný liečba: riziká a prevenciu diabetes mellitus 2. typu

Video: Diabetes / Príčiny, príznaky, liečba

V predchádzajúcich kapitolách v charakterizácii antihypertenzív boli špecifikované ich metabolické vlastnosti, tj. E Vplyv sacharidov a metabolizmu lipidov. Pri analýze dlhodobých skúseností v uplatňovaní niektorých antihypertenzív zistené, že niektoré látky môžu zvyšovať riziko metabolických porúch (vysoké dávky tiazidy, neselektívne BB), ostatné - metabolicky neutrálne (AK), iní, naopak, môže zlepšiť citlivosť na inzulín (AB, ACEI, ARA). Táto charakteristika liečiv musí byť považovaná za prvý menovanie antihypertenznej terapie u pacientov s metabolickým syndrómom (IGT, obezity, dyslipidémie), pretože riziko cukrovky 2. typu u týchto jedincov je obrovský.

Najnebezpečnejšie z hľadiska rizika vzniku diabetu 2. typu bol tradične považovaný za lieky zo skupiny tiazidov a BB.

tiazidové diuretiká vo veľkých dávkach (50 až 100 mg / deň) robil zvýšenie periférnych tkanivách IR viesť k rozvoju hyperglykémie a dyslipidémie, ktorá často končí rozvoju cukrovky typu 2. diabetogénny účinky tiazidov dokázaná v štúdiách ALPINE štúdie ALLHAT a tiazidov v porovnaní s ACE inhibítory alebo AK. Avšak, v štúdii Aric, tiazidy, na rozdiel od BB, neprispievajú riziko vzniku cukrovky typu 2 v skorších štúdií MRFIT, Shep a TOMHS bolo zistené, že dismetabolic účinok tiazidových diuretík je závislá od dávky. Tak je preukázané, že užívanie drog v malých dávkach (menej 25-12,5 mg / deň) nie je sprevádzaný dyslipidémiou a diabetogénny účinok, pri zachovaní dostatočne výrazný antihypertenzný účinok.

&beta - blokátory môže zvýšiť riziko vzniku cukrovky typu 2 u osôb s odlišnými prejavmi metabolického syndrómu (obezita, dyslipidémia, prítomnosti R & D). Diabetogénny účinok je najtypickejšie pre neselektívny BB, ktorá je spojená s blokádou &beta-2 adrenoreceptorov. Štúdia ARIC, riziko vzniku cukrovky typu 2 u pacientov liečených BB, po 6 rokoch sledovania bola o 28% vyššia, než na uliciach bez antihypertenzívnej liečbe. v &beta-1 selektívny BB diabetogénny účinok je vyjadrený v menšom rozsahu, ale zvýšenie dávky môže viesť k strate selektívnosti a vývojových porúch dysmetabolický. Lieky, ktoré kombinujú vlastnosti nielen &beta--, ale &alfa - blokátory (karvedilol, celiprolol, dilevolol), ktorá im poskytuje vazodilatačný účinok, môže znížiť MI tkaniva a zlepšiť sacharidov a lipidov metabolizmus. To povedie k prevencii cukrovky 2. typu, zatiaľ čo ťažko predvídať. To bude vyžadovať dlhodobé randomizovanej klinickej štúdie.

&alfa - blokátory majú priaznivý vplyv na sacharidov a metabolizmu lipidov: zníženie IR, normalizovať dyslipidémie. V poslednej dobe však kulminovať randomizovanej klinickej štúdii štúdie ALLHAT ukázali, že použitie AB doxazosínu u pacientov s hypertenziou vedie k zvýšeniu výskytu kardiovaskulárnych príhod, vrátane zlyhania srdca, v súvislosti s ktorými táto skupina liekov, nie je v súčasnej dobe odporúča ako základná terapia pre liečbu hypertenzie. Predčasné ukončenie liečby pacientov s doxazosínu v štúdie ALLHAT štúdie nie je možné posúdiť jeho vplyv na riziko vzniku cukrovky 2. typu.

antagonisti kalcia v sredneterapevticheskih dávkach nemá žiadny vplyv na sacharidov a metabolizmu lipidov. Navyše, niekoľko veľkých nedávno uzavretej klinické štúdie preukázali, diabetes znížené riziko typu 2 s dlhšom používaní. Tak, v štúdii INSIGHT, po 3 rokoch typu vyplývajúce riziká diabetu 2. u pacientov liečených AK nifedipín Gits skupiny dihydropyridínu, bola o 24% nižšia ako u pacientov liečených diuretikom to-amilozid. Dve ďalšie štúdie (presvedčiť a investovať), založené na použití AK z cukrovky typu frekvencie verapamil 2 skupiny nedigidropiridinov bol významne nižší ako u pacientov liečených BB.

RAS blokátory

RAS blokátory používané v klinickej praxi dnes, sú dve skupiny liekov - inhibítorov ACE a ARA. Po dlhú dobu sa tieto lieky boli považované metabolicky neutrálne, nemá významný vplyv na metabolizme sacharidov a lipidov. Avšak podrobná analýza údajov z veľkých randomizovaných klinických štúdií založených na užívanie týchto liekov u pacientov s vysokým krvným tlakom a ďalšími prejavmi metabolického syndrómu, z nádejí a optimizmom, aby prehodnotila pozíciu lekárom Ras blokátory. Prakticky všetky štúdie ukázali významné zníženie rizika u diabetu typu 2, pri dlhodobom používaní ACE inhibítorov alebo angiotenzín. A tam je silná teoretické zdôvodnenie, potvrdené experimentálnych štúdií.

Mechanizmy "anti-diabetické" akčná blokátory PAC

Úplne nové poznatky získané v poslednom desaťročí o štruktúre a fungovaní RAS lokálne tkanivo, navrhol, že hlavnou zložkou PAC - AT II - môže inhibovať syntézu inzulínu bunky ostrovčekov, ako aj nastaviť citlivosť tkanív na inzulín. V experimentálnych štúdií ukázali, že zvýšenie dávky na II inhibujú syntézu inzulínu v reakcii na vysokou koncentráciou glukózy. Počas inkubácie izolovaných ostrovčekov pankreasu u myší, keď sú vystavené hyperglykemické roztoku (16,7 mmol / l) z AT II, došlo na dávke závislú inhibíciu sekrécie inzulínu.

Angiotenzín II znižuje sekréciu pankreatického inzulínu

Koncentrácia AT II, ktorá sa rovná 100 nmol / l, kompletne blokuje sekréciu inzulínu. Ak sa pridá do inkubačnej médium blokátorom lozaratan AT1 receptor, sekrécia inzulínu je plne obnovená. Dospelo sa k záveru, že AT II špecificky blokuje sekréciu inzulínu p-buniek ostrovčekov pankreasu podľa väzby na AT1 receptory.

V experimente Tikellis S. et al. Je dokázané, že vysoká expresia RAS zložiek v pankrease potkanov úzko koreluje s narušenou architektonickými buniek ostrovčekov, ktoré sa prejavuje zvýšenou fibrózu a apoptózu &beta - bunky, ako aj zvýšená aktivita oxidačného stresu markerov.

Vysoká aktivita RAS komponentov je základom iný mechanizmus sa podieľa na vývoji cukrovky typu 2 - inzulínovej rezistencie. Je zistené, že pri druhej blokujúci účinok primárne metabolické inzulín - transport glukózy do buniek - a potencuje proliferačnej pôsobenie inzulínu a aterogénne.

To znamená, že vysoká aktivita zložka PAC ovplyvňuje dve hlavné patogénne mechanizmus tvoriaci základ pre vývoj diabetu typu 2: Zvyšuje TS periférne tkaniva a znížená syntéza inzulínu pankreasom. Preto je oprávnené predpokladať, že blokáda RAS bude mať preventívny účinok na rozvoj cukrovky 2. typu.

Tiež opisuje úlohu lokálneho RAS tukového tkaniva vo výskyte diabetes mellitus typu 2. Adipocyty viscerálny tukové neobvykle bohaté receptorov AT II. Blokáda týchto receptorov vedie k narušeniu diferenciáciu a dozrievanie tukových buniek. Výsledkom je, že veľké zrelé bunky sa stáva väčšie ako množstvo nových nezrelých adipocytov. Zrelé bunky sú schopné lepšie zachytiť a hromadiť tuk, ktorý je sprevádzaný zodpovedajúcim spôsobom menšie hromadenie tuku v pečeni a kostrových svalov.

Teda zmena diferenciáciu tukového tkaniva a prerozdeľovanie tuku pod vplyvom RAS blokátory môžu zvýšiť citlivosť periférnych tkanív na inzulín. Avšak platnosť týchto predpokladov vyžaduje potvrdenie magnetickú rezonančnú spektrometriu brušný tuk, pečeň tuku a kostrových svaloch pri dlhodobom ošetrení RAS blokátory.

Medzitým, v klinickej praxi, veľký počet randomizovaných štúdií hodnotiacich účinnosť blokátorov RAS u pacientov s hypertenziou ukázali, že sa u pacientov liečených blokátormi RAS (ACEI alebo ARA), riziko vzniku cukrovky typu 2 bol významne nižší ako u pacientov, ktorí dostávajú iné antihypertenznú liečbu alebo placebo.

Zhrnieme-výskumných dát vyššie uvedené, možno tvrdiť, že ACE inhibítory a ARA majú podobnú preventívne proti rozvoju cukrovky typu 2 tým, že obmedzuje jeho riziká v priemere o 23%.

Pri analýze prvé dáta k zníženiu rizika diabetu typu 2 v nádeji, že štúdia SARRR a naznačuje, že tento účinok je spojený s inhibítorom ACE vazodilatačný pôsobenie, zlepšenie mikrocirkulácie tkaniva (hlavne sval) a zvýšené zachytávanie svalovej glukózy. Ale nie vždy odstránenie IR v liečbe RAS blokátorov možno vysvetliť zmenami v mikrocirkuláciu. Bunkové mechanizmy ovplyvniť blokátory RAS o citlivosti na inzulín boli transkribovaných v experimentálnych štúdiách. Bolo dokázané, že zlepšujú citlivosť tkanív na inzulín pri osvitu RAS blokátory tiež sa vyskytuje v bunkovej kultúre, ktorá môže byť spôsobená zmenou mikrocirkulácie.

V tomto prípade je zníženie kultúra svalových buniek TS je v dôsledku zvýšenej aktivity glukózového transportéra typu 4 (GLUT-4), a hexokinasové aktivity - kľúčový enzým v metabolizme glukózy vo svaloch. Okrem toho modelové ZDF krysy (obezita a diabetes) blokátory PAC eliminovať inhibičný účinok na II na PI3-K (enzým nevyhnutné pre intracelulárnu prenos signálu inzulínu na glukózu transportér), ktorý tiež zvýšenú účinnosť endogénneho inzulínu.

Ďalšie experimentálne štúdie na potkaním modelu s diabetom a obezitou, zistili, že použitie RAS blokátorov (perindoprilu a irbesartanu) nielen obnovil prvej fázy sekrécie inzulínu, ale tiež sprevádza architektonicky zlepšenie &beta - buniek pankreasu: došlo k poklesu fibrózy a zvýšenie ich proliferáciu.

Tak, experimentálne štúdie vysvetliť mechanizmus ochranného účinku RAS blokátorov vo vzťahu k rozvoju cukrovky 2. typu.

V súčasnej dobe záujem na RAS blokátory činnosti ako potenciálny "ochrancov" cukrovky typu 2 sa zvýšila ešte viac. Začaté nové rozsiahle randomizovanej klinickej štúdie u pacientov s hypertenziou, na základe uplatnenia najsľubnejších skupiny drog - ARA, ktoré majú niekoľko výhod oproti v súčasnosti široko používané inhibítory ACE.

Medzi najvýznamnejšie patrí:
• viac kompletný blokáda tkaniva v II;
• súčasné stimulácia receptora AT2 na pozadí blokády AT1 receptorov, čo vedie k ďalším vazodilatačné účinky;
• absencia stimulácia bradykinínu, ktorý sa vyhýba takých nežiaducich účinkov typicky pre inhibítory ACE, ako je kašeľ, žihľavky, alergickej edém;
• nie "uniknúť účinok" od pôsobenia ARA, typické ACE inhibítorov a sa prejavuje v znížení ich účinnosti pri dlhodobom používaní.

Prospektívnej klinickej štúdie

Medzi nové dlhodobé štúdie skúmajúce účinnosť ARA nielen ako cardioprotectors, ale aj ako liek, ktorý môže zabrániť rozvoju cukrovky typu 2 zahŕňajú Navigator OnTarget, Transcend.

Navigátor štúdie je základná liek valsartanu (Diovan), ktorá sa ukázala ako vysoko antihypertenzívny, kardioprotektívne a renoprotektívnych aktivita predstavuje významnú výskumu VAL-Syst, Marval, ABCD-2V, VALIANT, VAL-váha. HODNOTA Štúdia trvala 4 roky a zahŕňajú pacientov s hypertenziou, použitie valsartanu v dávke 80-160 mg / deň viedlo k významnému zníženiu diabetu 2. typu rizika o 23% v porovnaní s použitím amlodipínu v dávke 5 až 10 mg / deň. Okrem toho, anti-diabetická účinok valsartanu bol o to zreteľnejšie, čím viac diabetes rizikové faktory boli pacienti.

V novej NAVIGATOR štúdie, primárne problém bol prvýkrát na vyhodnotenie účinnosti valsartanu v prevencii cukrovky typu 2 u pacientov v stave pre-diabetu, t. E. IGT. Ako sekundárny sledovaný parameter hodnotí riziko kardiovaskulárnych komplikácií. Valsartan podávaný v dávke 160 mg / deň. Trvanie sledovania bolo 6 rokov. Výsledky sa očakávajú do roku 2008

V OnTarget a TRANSCEND štúdií zásadité liečivo je telmisartan (Mikardis). Tento liek je najnovšia generácia ARA má celý rad zásadných výhod oproti ostatným členom tejto triedy. Telmisartan má vysokú špecifickosť a vysokú pevnosť väzbové (afinitou) na AT1 receptoru je lipofilný liečivo prestupujúce priamo do cieľového tkaniva s vysokou aktivitou lokálneho RAS, prakticky vylučuje obličkami, čo je bezpečné u pacientov so zlyhaním obličiek a má 24 profil -chasovym aktivitu.

Okrem toho, v štúdiách Benson S. S. a kol. Bolo zistené, chch`o telmisartanu na rozdiel od iných sartany má ďalšie vlastnosť, na odstránenie tkaniva inzulínovej rezistencie. Táto vlastnosť je spôsobené nielen k blokáde RAS, ale navyše s vplyvom drogy v konkrétnom PPAR&gama - bunkové receptory, ktoré hrajú kľúčovú úlohu v rozvoji inzulínovej rezistencie. Tieto receptory sa nachádzajú predovšetkým v jadrách buniek tukového a svalového tkaniva. Pri liečbe cukrovky typu 2 aplikované prípravky - tiazolidíndiónmi - sú spojené s PPAR receptorov v jadre buniek a mení transkripciu génov, ktoré regulujú metabolizmus tukov a sacharidov.

To zvyšuje transport glukózy a voľných mastných kyselín z krvi do tkaniva. Tým, tiazolidíndiónom povolených na liečbu T2DM patrí pioglitazón (Actos) a rosiglitazón (Avandia). Benson S. S. a kol. Ukázalo sa, že telmisartan bol ako tiazolidíndiónmi, je agonista RRAK&gama - receptory. V dôsledku väzby na tieto receptory, pripúšťa tiazolidíndiónmi iba 3 krát, ale lepšie ako všetky ostatné sartany vo viac ako 10 krát.

Telmisartan aktivuje RPAR & Co. gama - receptory

Telmisartan aktivuje RPAR&gama - receptory

Vzhľadom k tomu, schopnosť telmisartanu eliminovať inzulínovú rezistenciu, je zrejmé, pozitívny vplyv na metabolizmus lipidov, preukázaný v štúdiách G. DeRosa (2004), kde liečba telmisartanom ukázali významné (20%) zníženie hladiny triglyceridov v krvi bez ďalších hypolipidemická činidla.

Prebiehajúce OnTarget a Transcend skúšky, kde je základný prostriedok používaný telmisartan, bude zvláštna pozornosť venovaná vyhodnotenie rizika vzniku cukrovky typu 2. Výsledky sú naplánované pre príjem do roku 2007.

Takže v okamihu uplatnenia blokátory PAC získané v randomizovaných klinických štúdií ponúknuť nádej, že stretnutie tejto skupiny liekov u pacientov s hypertenziou s rizikom vzniku metabolických porúch umožnia včasné prevenciu nielen kardiovaskulárnych ochorení, ale tiež na blížiace sa hrozbu diabetu celosvetovo epidemických ,

Dedov II, Shestakova MV

Delež v družabnih omrežjih:

Podobno