Farmakológie glibenklamid (maninil): šanca pre uplatnenie na pokraji storočia XXI

L.V.Nedosugova

Moskva Medical Academy. IMSechenov

Diabetes mellitus typu II, iliinsulinonezavisimy diabetes mellitus (NIDDM), -geterogennoe ochorenie charakterizované inzulínu narusheniemsekretsii, ktorý sa stane nedostatočný dlyapreodoleniya periférnu rezistenciu na inzulín tkaneyk hormónov. To znižuje biologicheskiyeffekt inzulín a rozvíja hronicheskayagiperglikemiya. Dva hlavné odkaz INSD- patogenézy inzulínovej rezistencie periférnych tkanív sekrécie inzulínu inarushenie - v závislosti vretsiproknoy sú: čím nižšia je citlivosť kinsulinu, tým vyššia musí vyrabatyvatbeta hormón-buniek prekonať túto bariéru, a naopak, čím vyššia je koncentrácia inzulínu v krvi sa nizhechuvstvitelnost nej periférnych tkanivách , Vrezultate vyvíja bludný kruh, výsledkom kotorogostanovitsya relatívny nedostatok inzulínu zlyhanie vsledstviegeneticheskoy beta buniek na ďalšie egogipersekretsii. Existujú dva podtypy NIDDM, aj keď provestichetkuyu hranica medzi nimi je pomerne ťažké a) NIDDM ubolnyh normálnej hmotnosti, zatiaľ čo kotorompreobladaet sekrécia porušení insulina- b) ubolnyh NIDDM obézny, keď viac vyrazhenainsulinorezistentnost periférne tkanivá, akompensatornaya hyperinzulinémie charakteristická tuchnyhbolnyh, je nedostatočná ,

liečenie NIDDM vyžaduje primeneniyatakih finančné prostriedky, ktoré by mohli narushennuyusekretsiyu normalizáciu citlivosť na inzulín a zvýšiť nemuperifericheskih tkaniva. Zo všetkých arsenalaprotivodiabeticheskih prípravky (Tab. 1) tolkoproizvodnye sulfonylmočoviny môže pôsobiť na obaosnovnyh patogenetické odkaz NIDDM. Jeden naiboleeeffektivnyh sulfonylmočoviny ostaetsyaglibenklamid dodávajú prevažne&ldquo-Berlin-Chemie&rdquo- (Nemecko) pod nazvaniemManinil. Glibenclamid - proizvodnoesulfonilmocheviny II generácie. Bol syntetizovaný ivnedren do praxe v roku 1969. Do konca svoje aplikácie tretegodesyatiletiya mnogoneodnoznachnyh nazhromaždených informácií o lieku, ktorý trebuetpodvedeniya nejaké výsledky a na kontrolu vyhliadky.

Tabuľka 1. Skupina peroralnyhprotivodiabeticheskih prípravky

Gruppapreparatov

Vsasyvanieglyukozy
Utilizatsiyaglyukozy
Sekretsiyainsulina
citlivosť kinsulinu

Biguanidy (metformín)

nadol

hore

;

hore

inhibítory Kishechnyha-glukozidázy (acarbose, miglitol)

nadol

;

Sensitayzery""inzulín (troglitazón)

;

hore

Proizvodnyesulfonilmocheviny

Aj generácie (tolbutamid, chlórpropamid, karbutamid)

;

hore

II generácie (glibenklamid, gliclazid, gliquidon, glipizid,

;

hore

mechanizmus účinku

Deriváty sulfonilmochevinystimuliruyut sekréciu inzulínu interakciou sospetsificheskimi receptory membranybeta plazmatických buniek [1,2], že zosietené iliintegrirovany závislú na ATP, K + -kanalovplazmaticheskih membránová štruktúra (obr. 1) [3].

Obr. 1. Mechanizmus deystviyaproizvodnyh sulfonylmočoviny (S / M)

Ten hrajú kľúčovú úlohu vprotsesse depolarizáciu bunkovej membrány. Keď sú izmeneniikontsentratsii ATP K + kanály uzavreté, čo vedie kdepolyarizatsii membránu, otvorenie napätie-zavisimyhSa + kanálov a vstup iónov vápnika do bunky. Vrezultate vnutrikletochnogokaltsiya zvyšuje koncentráciu, pričom je tu sokraschenievnutrikletochnyh sekretsiyainsulina mikrovlákna a stimuluje beta-buniek exocytózou [4]. Privzaimodeystvii sulfonylmočoviny sretseptorami beta bunky dochádza k uzavretiu K + voľbu -channels celý iinitsiiruetsya reťazec udalostí, popísaných vyššie, sa ukončuje stimulácii sekrécie inzulínu [1] .Neodinakovoe väzby na konkrétny retseptoramiproizvodnyh sulfonylmočoviny spôsobuje ich razlichnuyusposobnost stimulovať sekréciu insulina- naiboleevyrazhen účinok glibenklamidu v [5].

Glibenclamid stimuliruetsekretsiyu inzulín v súlade s úrovňou glyukozyblagodarya zvýšenie citlivosti beta buniek kglyukozo-dependentný inzulínotropná polypeptid (GIP), [6,7]. Zvyšovanie sekrécie inzulínu a chuvstvitelnostibeta bunky na úroveň glukózy, patogeneticheskiopravdannoe u NIDDM pacientov s normálnou telesnou hmotnosťou, zdá sa, nevedú u pacientov s NIDDM iozhireniem ako hyperinzulinémiu usugublyaetinsulinorezistentnost, a my sme teda iba vyvodimporochny kruhu na vyššiu otočenie špirály. Lismysl má v tomto prípade uplatňovať glibenclamid v bolnyhozhireniem? Nie je to, či prispeje k uvelicheniyumassy telo tým, že zlepší chuť k sekréciu inzulínu vliyaniempovyshennoy?

Tieto celkom rozumné somneniyabyli rozptýliť výskum potvrdil,&ldquo-Extrapankreatická&rdquo- effektglibenklamida. Bolo preukázané, že povyshaetchuvstvitelnost tkaniva inzulínu v dôsledku povysheniyachisla inzulínovej receptory a ich afinita k gormonudazhe v podmienkach hyperinzulinémie [8,9]. Uvelicheniechuvstvitelnosti inzulín vozrastaniemaktivnosti stýkať s receptorové tyrozínkinázy initsiiruyuscheybiologichesky účinok hormónu [8], ktoré proyavlyaetsyapovysheniem aktivita glykogén vo svalovom tkanive [10], zníženie pečeňovú produkciu glukózy [11], zvýšenie využitia glukózy v periférnych tkanivách.

Tak vosstanavlivayachuvstvitelnost na inzulín v periférnych tkanivách, aby isposobnost dostatočné sekrécie inzulínu v zavisimostiot glykémie, glibenklamid klyuchevyezvenya ovplyvňuje patogenéze NIDDM. Tak dlho lechenieglibenklamidom insulinav spojená so zníženou v porovnaní s koncentráciou pred liečbou nafone zníženie glykémie a rezistencie na inzulín.

Kardiotoxicita ilikardioprotektivnost?

Diabetes povyshaetsmertnost z kardiovaskulárnych ochorení u 4 raza.V týka predovšetkým NIDDM poskolkuharakternaya pre neho hyperinzulinémiu iinsulinorezistentnost urýchliť progressirovanieateroskleroza. Kompenzácia sacharidov obmenasposobstvuet prevenciu progresie sosudistyhoslozhneny vrátane makroangiopatie [12,13]. Ako uzheupominalos, hypoglykemický účinok preparatovsulfonilmocheviny spojené so stimuláciou sekretsiiinsulina, kvôli ich schopnosti zakryvatATF závislých na K + kanály membranybeta plazmatické bunky a spôsobí otvorenie + kanálov, napätie-zavisimyhSa čím sa zvyšuje kontsentratsiyavnutrikletochnogo vápnika a iniciuje uvoľnenie ATP-dependentný insulina.Odnako k + kanály sú prítomné naplazmaticheskih membrány z mnohých tkanív, ako kakgladkaya a kostrového svalu, mozgu imiokardialnye buniek. Prirodzene predpolozhitvozmozhnost negatívny vplyv zatvárania K koncentrácie + -channels ipovysheniya intracelulárneho vápnika nasostoyanie myokardu, a to najmä za ischemických podmienok. Prigipoksii alebo zníženie ischémie myokardu vnutrikletochnogosoderzhaniya ATP vedie k objavu ATP-zavisimyhK + kanálov. Výťažok ion draslíka z buniek miokardainitsiiruet repolarizácie bunkové membrány, ktoré zabránia vstupu iónov vápnika ukorachivayapotentsial akcie a kontrakcie amplitúdy myocardiocytes, ktoré účinne znižuje myokardu spotreba kyslíka následnému poškodeniu. Ďalej otkrytieK + kanály znižuje vaskulárnu rezistenciu, povyshaetkoronarny prietok krvi a myokardu prívod kyslíka [14]. Tak ATP závislé K + kanály igrayutprotektivnuyu role pred poškodením myokardu priishemii a potenciálny negatívny dopad na stave proizvodnyhsulfonilmocheviny dostatochnovelika myokardu.

V polovici 70. rokov poyavilispublikatsii, vykazujú zvýšené riziko kardiovaskulárnych ochorení smertiot na primeneniiproizvodnyh sulfonylmočoviny prvej generácie, vchastnosti tolbutamid [15]. Veľké množstvá vyhradené issledovaniybylo a glibenklamidom. Dannyedostatochno prijal protichodné, ktorý je s najväčšou pravdepodobnosťou vysvetliť rozdiely metodológie experimenty. V vsehissledovaniyah, vykazovali účinky otritsatelnyekardialnye glibenklamid, vvysokih liek bol podávaný intravenózne alebo intrakoronárna dávok, ktoré rozhodne nie je možné v porovnaní s orálnym pacientov priemompreparata NIDDM pri glibenklamid bystrookislyaetsya a cirkuluje v krvi sa belkamiplazmy forme (väzbové 99%) [16,17] , Klinicheskieissledovaniya, naopak ukázalo kardioprotektivnyyeffekt glibenklamid [18,19]. Bolo zistené, chtochuvstvitelnost závislú na ATP, K + kanály v myocardiocytes kglibenklamidu výrazne nižšie ako VBET pankreatických buniek [20,21]. Etimobyasnyaetsya zníženie úmrtnosti u pacientov s NIDDM myokardu otinfarkta 24% na recepcii Aj preparatovsulfonilmocheviny generácie na 8% v lecheniiglibenklamidom [22].

Jedným z hlavných dôvodov gibelibolnyh v akútnym infarktom myokardu yavlyayutsyazheludochkovye arytmií vyvolaných snizheniemkontsentratsii intracelulárnu draselného v ishemii.Glibenklamid poskytuje antiarytmický účinok v porovnaní s inými derivátmi sulfonylmočoviny [23,24]. Antiarytmické pôsobenie glibenklamidaobuslovlen svoju schopnosť uzavrieť ATP-zavisimyeK + kanálov a zabrániť nadmernej strate kaliyakletkami ischémiu myokardu.

Ak zhrnieme možné vliyaniyuglibenklamida na kardiovaskulárny systém, mozhnozaklyuchit, že preparát má skoreekardioprotektivnym účinok, ako mäkké deystvieego na ATP-dependentný K + channels myocardiocytes neusugublyaet ischémii myokardu u pacientov s ischemickou chorobou srdca a predotvraschaetchrezmernuyu stratou draslíka, a tým priishemii myokardu arytmie. To všetko umožňuje rekomendovatglibenklamid na liečbu NIDDM pacientov s ischemickou chorobou srdca.

Praktická aplikácia: Nový starý alebo neznáme o slávnu

Cieľom liečby NIDDM -Vylepšenú kvality života u korrektsiimetabolicheskih porušovaniu klinicheskoysimptomatiki redukcie a prevencie neskorého sosudistyhoslozhneny. Bohužiaľ, len 20% NIDDM vnovvyyavlennogo tento cieľ je možné dosiahnuť viac ako schetizmeneniya životného štýlu, diéty a zvýšiť fizicheskoyaktivnosti. V ostatných prípadoch, máme primenyatsaharosnizhayuschie prostriedky.

Nemikronizirovannaya formaglibenklamida (Manin-5) horoscho známej endokrinologamkak účinná hypoglykemická činidlá [25] .Farmakokinetika a farmakodynamika lieku závisí otmnogih faktorov, ako je úroveň glykémie, a vozrastpatsienta dávky [25-27]. Aby sa dosiahlo potrebnej optimalnogoeffekta titrácia dávky, t.e.postepenny výber najúčinnejší minimalnoydozirovki. Bohužiaľ biodostupnostnemikronizirovannoy forma glibenklamid sostavlyaet24-69% a koncentrácie krvi dosiahne maksimumacherez 4-6 hodín po podaní absorpcii vnutr.Ckorost lieku závisí od dostupnosti skorostioporozhneniya žalúdka a autonómna neuropatia [28]. Polčas rozpadu je od 10 do 12 hodín, asaharosnizhayuschy účinok pretrváva 24 ch.Glibenklamid 99% viazaný na plazmatické proteíny. Egookislennye metabolity sa vylučujú obličkami a kishechnikomprimerno v rovnakých pomeroch. Vzhľadom k informačným ofarmakokinetike nemikronizirovannoy forme prípravy, môžeme predpokladať možnosť nekotoryhpobochnyh efektov a varovať. Najčastejšie rozvíjať explicitné priispolzovanii glibenklamid iliskrytye hypoglykemickej stave kotoryesposobstvuyut zvýšenie telesnej hmotnosti pacienta, a narastaniyuinsulinorezistentnosti zhoršiť kardiovaskulárne sosudistyhnarusheny (zrýchlenie mŕtvica, hypertenzná kríza, atď.). To všetko je v dôsledku predávkovania glibenklamidom simptomatikabyvaet, kogdanarusheniya metabolizmus sacharidov spojená srikoshetnoy hyperglykémia a prejedanie, oshibochnorastsenivayutsya lekára ako dôkaz neefektívnosti lecheniyai základ pre zvýšenie dávky. Ako je uvedené vyššie, maximálny účinok pri minimálnom riziku oslozhneniymozhno dosiahnuť len prostredníctvom postupného a medlennogouvelicheniya dávke. Nevyhnutnou podmienkou pravilnostipodbora dávka je striktné dodržanie patsientomnizkokaloriynoy (obezita v NIDDM) a isocaloric (pri normálnej telesnej hmotnosti) stravy. Nadmerné inzulín stimulyatsiyasekretsii pozorované primeneniiglibenklamida iba s prejedaním, pretože preparatpovyshaet citlivosti beta buniek GIP [16,17] istimuliruet sekréciu inzulínu v súlade s urovnemglikemii. V správne zvolená dávka glibenklamidu nafone správne diétne liečbe, na rozdiel, poskytuje pri dlitelnomprimenenii znížení tsirkuliruyuschegoinsulina, ak v dôsledku vosstanovleniyuchuvstvitelnosti periférnych tkanív na inzulín, znižuje hladinu glukózy v krvi [28]. Liečba Maninilomrekomenduetsya s 2,5 mg ráno Ranajky prineobhodimosti zvýšiť dávku v týždenných intervalamine viac ako 2,5 mg / deň, aby sa dosiahlo požadovanej dávky kompensatsii.Kogda vyššie ako 10 mg / deň, luchshegoeffekta môže byť dosiahnuté s dvojitým primeneniipreparata.

Prirodzene, že túžba spetsialistovimet účinný liek, menej vyzyvayuschiynezhelatelnye reakcie v prvom rade, hypoglykémia, zvýšenie hmotnosti a narastanieinsulinorezistentnosti. Pre tento účel razrabotanymikronizirovannye formy glibenklamidom (1,75 mg Mannino i3,5 mg), ktorá má plnú biologickú dostupnosť, farmakokinetika a farmakodynamika mäkké, bolsheyeffektiv- Nosta pri nižšom dávkovaní. Blagodaryabystromu rozpúšťania a absorpcie (plné vysvobozhdeniedeystvuyuschego látka sa v priebehu 5 minút po rastvoreniyaza účtu mikronizácie aktívne zložky), mikronizovaná forma môže mať neposredstvennopered jedlo, a bolo dosiahnuté hladkého maksimalnoykontsentratsii viac ako 1,7 hodiny (1,75 mg) a 2,5 h (3 , 5 mg), tj. na vrchole postprandiálnej hyperglykémie, pozvolyaetizbezhat riziko hypoglykémie štátov mezhdupriemami jedlo. Polčas rozpadu mikronizirovannyhform glibenclamid je 10 hodín a dlitelnostsaharosnizhayuschego akcie - 24 hodín ako unemikronizirovannoy forme. Full biodostupnostpreparata znižuje dennej potreby vglibenklamide o 30-40%. Voľba Root dozymikronizirovannogo glibenklamidu odporúča sodnokratnogo príjem 1,75 mg na raňajky-dozuuvelichivayut nie skôr ako po 7-10 dní dodostizheniya najlepší efekt. Liečivo nie je sleduetnaznachat v dávke 20 mg / deň.

Nakoniec bolnyhINSD stav sa môže zhoršiť v dôsledku zníženia sposobnostibeta-bunky k sekréciu inzulínu a / alebo progressirovaniyainsulinorezistentnosti, ktorá sa prejavuje uhudsheniemmetabolicheskogo riadiace a vývoja vtorichnoyrezistentnosti pre orálny hypoglykemické preparatam.Glibenklamid predlžuje obdobie od počiatočného narusheniyobmena až do potrebnej cieľovej zamestitelnoyinsulinoterapii sekundárne odpor Vzhľadom kperoralnym hypoglykemických činidiel [29 30] .Kombinatsiya glibenklamidu na inzulínu OAPC yaet snizitdozu druhý a zabránilo významné uvelicheniyamassy teleso [31]. Inzulín v noci dlyapodavleniya nadmernou produkciou glukózy v pečeni a priemglibenklamida denný - dnes schitaetsyanaibolee účinný režim liečby pacientov so stredným odporom srazvivayuscheysya peroralnymprotivodiabeticheskim liečiv [32]. Glibenklamideffektiven v malých dávkach (nie väčšom ako 2,5-5 mg) vsochetanii metformín [33] a akarbózou [34]. Podobnyekombinatsii možno dosiahnuť lepšie metabolicheskogokontrolya použitím oveľa menšie dozglibenklamida. Na boj proti vtorichnoyrezistentnostyu do orálnych hypoglykemických preparatamglibenklamid byť použitý v kombinácii s drugimisredstvami, ktoré zvyšujú citlivosť na inzulín (napríklad troglitazón) [35]. Tak, glibenklamid účinne vyrovnáva netolko metabolizmus sacharidov ako monoterapia, ale aj v kombinácii s inými liekmi proti cukrovke.

Možné nevýhody terapie INSDglibenklamidom, ako je riziko hypoglykémie, tela uvelicheniyamassy a zhoršenie ischémie myokardu u pacientov s NIDDM, v kombinácii s ischemickou chorobou srdca, podrobný opis rassmotreniiokazyvayutsya dôsledku nesprávneho taktikilecheniya (predávkovanie a nedodržanie dietyobuslovlivayut hypoglykémiu a priberanie na váhe), alebo príliš prehnané (predpolagaemayakardiotoksichnost lieku) , Naopak vyyavlenkardioprotektivny antiarytmická effektglibenklamida, čo nám umožňuje odporučiť etotpreparat, najmä ich mikronizirovannnye forme dlyalecheniya pacientov s NIDDM a ischemickej choroby srdca (ako u normálneho massoytela a obezita) stredného a starého výberu vozrasta.Pravilny umožňuje dávky izbezhatriska hypoglykémii a kardiovaskulárne poruchy idostignut maximum výsledok pre minimalnyhdozirovkah. Glibenklamid možno použiť vkombinatsii

saharosnizhayuschimisredstvami druhé, čo vedie k zvýšeniu effektivnostilecheniya.

1. Boyd A. Sulphonylureareceptors, iónové kanály a ovocné mušky. Diabetes, 1988,37, 847-856.

2. O&rsquo-Meara N. et al.Effects glyburidu o odpovedi beta-buniek toglucose v non-insulin dependentný diabetes mellitus. Am.J. Med., 1990, 89, 11-16.

3. Liečba Groop L. Drug ofnon-insulin dependentný diabetes mellitus. V: G.Williams, J.Pickup (eds). Učebnica Diabetes BlackwellScientific Publications, Oxford, 1997, 1-38.

4. pacienti Beck-Nielsen H. Liečba ofNIDDM s perorálnymi antidiabetikami. V: C.Mogensen, E.Standl (eds). Farmakológia diabetu: súčasná prax a vyhliadky do budúcnosti. Berlin-NewYork, de Gruyter, 1991, 75 až 92.

5. Siconolfi-Baez L., BanerjiM., Lebovitz H. Charakteristika a význam ofsulphonylurea receptory. Diabetes Care, 1990, 13 (suppl.3), 2-8.

6. Meneilly G., Bryer-Ash M. a kol. Účinok glibenklamidu na citlivosti beta buniek toglucose-dependentný inzulínotropná polypeptid. DiabetesCare, 1992, 16, 110-114.

>7. Sandberg E., Nylen A. a al.Synergistic účinky GIP a glibenklamidom na insulinand sekrécie somatostatínu. Diabetológia, 1992, 35 (suppl. 1), A85.

8. Kolterman O., Gray R., ShpiroG. a kol. Akútne a chronické účinky sulphonylureatherapy v typu II diabetikov. Diabetes, 1984,33, 346-354.

9. tanková T., Koev D., Karapeeva M. receptorov inzulínu u diabetikov withsecondary zlyhaní až sulfonylmočoviny, spracuje withinsulin a v kombinácii s inzulínom + glibenclamide.IV Intern. Sympózium inzulínových receptorov a InsulinAction. Molekulárne a klinické aspekty. Verona 1990.204.

10. Nyomba B., Freymond D. a kol. Pohybovej svalového glykogénu syntázy insubjects s non-inzulín dependentný diabetes mellitusafter glyburidu terapiu. METABO. Clin. Exp., 1990, 39,1204-1210.

11. Simonson D. Účinky ofglyburide na in vivo inzulínu sprostredkovanej Glucose disposal.Am. J. Med., 1990, 89 (suppl. 2A), 47-50.

12. Abbot R. a kol. Epidemiologyof niektorých periférnych tepien nálezov u diabetu mužov andwomen: skúsenosti zo štúdie Framingham. Am. J.Med., 1990, 88, 376-381.

13. Heine R. role ofsulphonylureas v non-inzulín-dependentný diabetesmellitus. Časť II. Zážitky. Horm. METABO. Res. 1996,28, 522-526.

14. Nichols C. et al.ATP citlivé draslíkového kanála modulácia morčaťa komorovej akčného potenciálu a kontrakcie. Circ.Res., 1991, 68, 281-287.

15. Klimt C, Knotterud G., Meinert C, štúdie Prout T. účinkov ofhypoglycemic látok na cievnych komplikácií hospitalizovaných pacientov s diabetes dospelých. Diabetes, 1970, 19 (Suppl. 2), 747-815.

16. Groop L. sulfonylmočoviny inNIDDM. Diabetes Care, 1992, 15, 737-754.

17. Olsen K., Kearns G., Kemp S.Glyburide viažuci proteín a účinok albuminglication u detí, malých detí, mladých dospelých, andolder dospelých pacientov s diabetom. J. Clin. Pharmacol., 1995,35, 739-745.

18. Fralix T. a al.Glibenclamide nie je zrušenie preconditioningeffect na omračovanie v izolovaných perfundovaných potkana heart.Cardiovasc. Res., 1993, 27, 630-637.

19. Grover G., Dzwonczyk S., Sleph P., Sargent C. citlivé na ATP channelblocker draselný glibenclamid (glyburid) nemá abolishpreconditioning v izolovaných ischemických sŕdc potkana. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 269, 559-564.

21. Leibowitz G., Ceraşu E.Sulphonylurea liečenie NIDDM pacientov withcardiovascular ochorenia: a nevýhody? Diabetológia, 1996, 39, 503-514.

22. Vonku N. účinky ofsulphonylureas na stratu draslíka počas myocardialischemia a metabolické inhibíciu. Circulation, 1989,80, 607.

23. Koltai M. et. al. KOD Koldinská, Kamila hypoglykemické sulfonylmočoviny v arrhythmiascontributing na úmrtnosti v akútnom myocardialischemia. Acta Physiol. Hung., 1990, 75, 175-176.

24. Pogatsa G., Koltai M., Ballagi-Pordany G. Vplyv hypoglycaemicsulphonylurea zlúčenín o výskyte ventricularectopic sťahov u NIDDM pacientov liečených digitalis.Curr. Ther. Res., 1993, 53, 329-339.

25. Bijlstra P. a kol. Selectiveinteraction sulfonylmočoviny derivátov vascularand pancreatis K-ATP kanály v človeku. Diabetológia, 1995, 38 (suppl. 1), A43.

26. Melander A., Bitzen P-O. a kol. Sulfonylmočoviny antidiabetiká. Aktualizácia theirclinical farmakológia a racionálnych terapeutických use.Drugs, 1998, 37, 58-72.

27. Hoffmann A. Fisher Y. et al. Účinok hyperglykémie na absorpčnú ofgllibenclamide u pacientov s non-inzulín dependentdiabetes mellitus. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1994, 47,53-55.

28. Schwinghammer T et al.Pharmacokinetics a farmakodynamika glyburidu inyoung a starších dospelých. Nediabetických Clin. Pharm., 1991, 10, 532-538.

29. Lunetta M., Leonardi R. a kol. Účinky krátkodobé a dlhodobé glibenclamidetreatment na reakciu pankreatické alfa a beta cellsto perorálnej glukózy v dospelosti diabetes.Curr.Ther. Res., 1981, 30, 50.

30. Greco A., Caputo S. a al.The funkcie beta-buniek u pacientov s NIDDM sa secondaryfailure: trojročná nadväzujúce kombinované oralhypoglycaemic a inzulínovej terapie. Horm. METABO. Res., 1992, 24, 280-283.

31. Chun Chung Chow, Tzang L., Sorensen, J., Cockram C. Porovnanie inzulín orwithout pokračovanie perorálnych antidiabetík v thetreatment sekundárneho zlyhania u NIDDM patients.Diabetes Care, 1995, 18, 307-314.

32. Shank M. Del Prato S. et al. Bedtime inzulín / deň glipizid. Efektívne therapyfor zlyhania sulfonylmočovinou u NIDDM. Diabetes, 1995, 44,165-172.

33. Clauson P., Karlander S., Steen L., Efendic S. glibenklamidom a pred spaním NPHinsulin vs intenzívnej inzulínovej liečby v sulphonylureafailure: jeden rok sledovania. Diabetológia, 1994, 37 (suppl. 1), a 163.

34. Wright A., Cull C. a al.Efficacy predčasného pridanie metformínu k sulphonylureain 614 pacientov. Diabetická Med., 1996, 13 (suppl. 7), A15.

35. Lefebvre P., Scheen A. Theus acarbose v oblasti prevencie a liečby ofhypoglycemia. Eur. J. Clin. Invest., 1994, 24 (suppl.3), 40-44.

36. Iwamoto Y., Kosaka K., Kuzuta T. a kol. Účinok kombinovanej terapie oftroglitazone a sulfonylmočoviny u pacientov s typu IIdiabetes, ktoré boli zle riadeného sulphonylureatherapy sám. Diabetes Med., 1996, 13,365-370.