Onkologiya-

VM Moiseenko

Oncology Institute. prof. NN Petrov, St. Petersburg

zdroj RosOncoWeb.Ru

Napriek značnému pokroku v oblasti klinickej onkológie v posledniegody pre chirurgicky udržal vedúcu úlohu v lecheniibolnyh rakoviny hrubého čreva.

V západnej Európe, napríklad v súvislosti s aktívnym správania programmskrininga asi 75% pacientov s rakovinou hrubého čreva majú nádory, ktoré môžu byť chirurgicky odstránené. Avšak, ako pokazyvayutrezultaty dohľadu, aj v tomto prípade aspoň 50% nihpogibayut z ďalej vzdialených metastáz. To znamená, že v okamihu detekcie primárneho nádoru (aj v ranej fáze) u mnohých pacientov s metastatickým karcinómom buniek davnonachalsya procesu, a tam sú už vzdialené mikrometastáz. Nedávna dalekone môže vždy byť detekovaná najmodernejších diagnostických metód.

Teoreticky existuje možnosť metastáz do nachalomangiogeneza v nádoru, to je, keď sa dostane diametre1 mm. Načasovanie klinické prejavy metastatického ochorenia (tzv iliprodolzhitelnost bez relapsu obdobia, primárne ošetrenie estvremeni klinickú manifestáciou metastáz), závisí na rade biologických vlastnostiach nádoru, vrátane prahovú chisleot metastázy a rýchlosť rastu. To znamená, že chtov prípad neskorej štart a bude trvať dlhšie ako v prípade predčasného šírení rýchleho rastu spomalenie rastu metastatického metastazovbezretsidivny obdobie.

Vysoká pravdepodobnosť prítomnosti vzdialených metastáz v mnohých karcinómu hrubého čreva bolnyhpervichnym umožňuje dospieť k záveru, že choroba je systémová vesmachasto časovým hirurgicheskogolecheniya. Z toho vyplýva dôležitý praktický záver: adekvatnogolecheniya pre túto kategóriu pacientov nestačí výkon tolkooperativnogo zásah. Vyžadujú dodatočné ošetrenie systémová (liečivo) adjuvantnej.

Adjuvantná terapia - terapia, ktorá sa vykonáva po radikalnoyoperatsii a je zameraná na deštrukciu vzdialených mikrometastazovs zvýšiť bez progresie a celkové prežívanie pacientov.

Pozorovanie pacientov s rakovinou hrubého čreva ukazuje čas chirurgia Chthon šírenie proiskhoditdaleko nie vždy. V tejto súvislosti prirodzene vyvstáva otázka, jeden z pacientov v čase počiatočnej liečby sú už otdalennyemikrometastazy?

Bohužiaľ, absolútna známky dávnej mikrometastazovneizvestny. Pre pravdepodobnostné funkcie patrí:

metastázy v regionálnych lymfatických uzlín (N +) -
Nežiaduce Morfologické charakteristiky primárneho nádoru (low grade, inváziu krvných ciev it.d.) -
Obsah vyššie ako normálne hodnoty rakovoembrionalnogoantigena (CEA alebo CEA) v sére po 4 týždňoch po operácii.
Za posledných 40 rokov najúčinnejší tsitostaticheskimpreparatom je 5-fluorouracil pri rakovine hrubého čreva. V osnoveego protinádorového účinku je inhibícia deleniyakletki postup blokovaním syntézy DNA v dôsledku inhibície thymidylátsyntetázy aktivnostifermenta a štrukturálne nesovershennoyRNK formácie v dôsledku zavedenia fluorouracilu v jeho štruktúre.

Avšak, výsledky z 5-fluorouracilu v mono nelzyaschitat uspokojivé.

Prvý zlom vo vývoji adjuvantnej terapie je identifikovať rakaobodochnoy črevo biochemických modulátorov aktivnosti5-fluóruracil (leukovorín alebo kyselina listová), ktoré zvyšujú aktivitu obladayutsposobnostyu cytostatiká. Mechanizmus usileniyatsitotoksicheskogo účinok 5-fluóruracilu sú je folinievoykisloty schopnosť pracovať v rôznych fázach metabolizmu pyrimidínov, a predovšetkým, schopnosť zosilňovať aktivitu enzýmu antimetabolitaugnetat thymidylátsyntetázy.

Druhým kľúčovým bodom adjuvantnú liečbu rakoviny obodochnoykishki je zavedenie prvkov bioterapie - monoklonalnyhantitel a autológne vakcíny.

Rovnako ako u nádorov na iných miestach, štúdie effektivnostiadyuvantnogo liečenie rakoviny hrubého čreva vykonali u pacientov s vysokým rizikom recidívy ochorenia (III alebo štádium Duke`sC).

Poďme býva na najdôležitejšie štúdií. V prvej štúdii ocheredeto C.Moertel et al., (1990), čo má za následok v US kombinácie pozvolilirekomendovat "5-Fluorouracil + levamisol (dekaris)"ako štandard pre adjuvantnú liečbu pacientov s hrubého čreva rakomobodochnoy regionálnych metastáz. V tomto issledovaniebyli zahrnuté 929 pacientov, ktorí boli randomizovaní razdelenyna troch skupín: Skupina I bola podávaná po operácii Levamisol v skupine II - "5-Fluorouracil + levamisol" a skupina III (kontrolné) pacientov bol pozorovaný bez adjuvantnej liečby. Prianalize prežitie a recidívy frekvencia kombinácie"5-Fluorouracil + levamisol" To bolo výrazne effektivneemonoterapii levamisol, alebo sledovanie (tabuľka 1).

Tabuľka 1.
Randomizovanej kontrolovanej rakoviny skúšobnej adyuvantnogolecheniya hrubého čreva pacientov (Moertel C. a kol., 1990).

	ovládanie	levamisol	5FU + levamisol
počet pacientov	315	310	304
konkurzy	49%	48%	34% *
prežitie	58%	57%	71% **

* - p = 0,0001- ** - p = 0,0064
systém "5-Fluorouracil + levamisol" je štandardom v Spojených štátoch pre pacientov s rakovinou hrubého čreva s regionálnymi metastazamii zahŕňa:

5-fluóruracil 450 mg / m2 / deň. intravenózne počas 5 dní v intervale posle28 fluorescenčné liek podávaný v dávke 450 mg / m2 jedenkrát týždenne po dobu 11 měsíců-
levamisol (dekaris) dostala 150 mg / deň. 3 dneykazhdye 2 týždne po dobu 12 mesiacov.
Presný mechanizmus účinku Levamisol v tomto režime nie je známy, predpokladá sa, takzvaný "imunomodulačnej"Účinok lieku.

V západnej Európe a USA, spolu s predchádzajúcim štandardným rozložením s adjuvantnej liečbe pacientov s rakovinou hrubého čreva ispolzuetsyakombinatsiya 5-fluóruracil a kyselina folínová (leukovorín). Vtablitse 3 ukazuje výsledky randomizovanej issledovaniys za použitia 5-fluorouracil v kombinácii s kyselinou levamisol ilifolinievoy. Problém s použitím uprednostňovaného nízke dávky vysokihi kyselinu folínovú zostáva otvorená (MichaelM., Zalcberg J., 2000).

Prakticky pohodlné a je považovaná za menej toxický režim "5-fluóruracil + nizkiedozy kyselinou listovou":

kyselina folínová (leukovorín) 20 mg / m2 intravenózne 1 až 5den-
5-fluóruracil 425 mg / m2 intravenózne deň 1 až 5 sa zavedie struynosrazu po kyselinou listovou. Koná spravidla adyuvantnoyterapii 5 cyklov v intervale 4 týždňov.
Vážnou nevýhodou kombinácia 5-fluóruracilom a folínovou kislotyyavlyaetsya pomerne vysoká toxicita, predovšetkým gematologicheskayai gastrointestinálne (tabuľka 2). Ako ukazuje tabuľka, 1 / 3bolnyh vyvíja hlboko leukopénia mať? - vyjadril diareyai 1/5 - závažnú stomatitídu.

Tabuľka 2.
Výskyt nežiaducich toxických účinkov III a IV v. na himioterapii5-fluóruracil a kyselinu folínovej (leukovorín).

Nežiaduce účinky III-IV art.	% Pacientov
leukopénia (<2000)	29
trombocytopénia (<50.000)	3
zvracanie	8
hnačka **	18
stomatitída **	24

Až do nedávnej doby sa predpokladalo, že kombinácia 5-fluóruracilu sú slevamizolom a 5-fluóruracilu kyseliny folínovej je blizkuyueffektivnost (Wolmarc N. a kol., 1996) (tabuľka 3). Avšak nedavnobylo ukázané, že 12 mesiacov liečby kombináciou"5-Fluorouracil + levamisol" menej efektívne ako 6 mesyatsevterapii 5-fluóruracil a kyselinu folínovú s vysokými dávkami (Figueredo. et al., 1997). Tiež kombinácia priaznivcov "5-fluóruracil + folinievayakislota" Domnievame sa, že 6 mesiacov liečby prijateľnejšie dlyabolnyh a ľahšie pre systém zdravotnej starostlivosti, ako liečba techenie1 rok. V rovnakej dobe, ale uznávajú, že u starších pacientov a tých, ktorí trpia závažnými sprievodnými chorobami, predpochteniesleduet dať kombinácia 5-fluorouracilu s Levamisol. Preto v súčasnej dobe v odporúčaní pre liečbu rakoviny adjuvantnej obodochnoykishki uvádzajú ako liečebné režimy.

Tabuľka 3.
Účinnosť adjuvantnej chemoterapie režimov použitie"5-Fluorouracil + levamisol" a "5-fluóruracil + folinievayakislota",

5FU + levamisol - efektívny režim pre pacientov s regionálnymi metastázami (N +)	&darr- o 40% riziko recidívy ochorenia &darr- o 33% riziko úmrtia na rakovinu &uarr- 12-15% absolútnej prežitie
5-FU + folínová kyselina - efektívny režim pre pacientov s regionálnym metastázami (N +) a, prípadne, bez regionálnych metastáz (N0)	&darr- o 35% riziko recidívy ochorenia &darr- o 22% riziko úmrtia na rakovinu &uarr- 11% absolútnej prežitie

Podľa všetkého, odborníci, adjuvantnej chemoterapie dolzhnabyt začala počas prvých 5 týždňov po operácii. Avšak etomozhet vykonať aj neskôr, napr. V prípade posleoperatsionnyhoslozhneny.

Vzhľadom k tomu, že najčastejším miestom metastáz sú pečeň rakaobodochnoy črevá, po mnoho rokov predprinimayutsyapopytki zníženie výskytu metastáz lokalizácia pomocou použitia pomoschyuadyuvantnogo regionálneho portálu prekrvenie a oblucheniyapecheni. Prvá štúdia v tomto smere sa zdalo povzbudivé, ale ďalšia veľká skupina Study NSABP, klinikiMayo neodhalilo možnosť zníženia frekvencie metastáz v pechens používajúcich regionálny portál prekrvenie alebo ožarovanie pechenis súbežné chemoterapia s 5-fluorouracilom. V súvislosti s touto metódou obaeti nie je v súčasnej dobe považované za štandardné a mogutrassmatrivatsya len ako experimentálne. Avšak, výskum v tejto oblasti sa zdajú byť veľmi sľubné.

Súčasné odporúčania na adjuvantnú liečbu pacientov s hrubého čreva operabelnymrakom takto:

štádium	liečba
Duke`s A a B1 *	Prevádzka pozorovanie +
Duke`s B2-3 *	Prevádzka + pozorovaní alebo chemoterapia (individuálne)
Duke`s C	Chirurgia + chemoterapia adjuvantnej 5-fluóruracil + folínovou kyselina (leukovorín), alebo levamisol (dekaris)

* - Modifikácia Duke`s klasifikácia rakoviny hrubého čreva
B1 - klíčenie epitelové vrstvy do svalu, ale svalová vrstva udrel
B2 - klíčenie epitelových a svalových vrstiev
B3 - pučania epitelu, svalových vrstiev a serózu
Kontraindikovaný u adjuvantnej chemoterapie u pacientov s nádorovým ochorením obodochnoykishki sú:

závažné súbežných porúch (kardiovaskulárne, renálne, pečeň, diabetes) -
nekontrolované zápalové Změny-
Crohnova choroba, ulcerózna kolit-
tehotenstvo.
V posledných rokoch sa do výzbroje cytostatík effektivnyhpri rakovina hrubého čreva dopĺňané ďalšie cytostatiká. Medián: špecifický inhibítor syntetázy tymidylát - raltitreksida (Tomudex), inhibítor topoizomerázy I irinotekanom (kampto) platinovyyanalog tretej generácie - oxaliplatiny (Eloxatin), selektivnyyopuholeaktiviruemy fluorpyrimidinu kapecitabín (Xeloda) a kombinirovannyypreparat ftorafura a uracil - UFT. Tieto lieky nastoyascheevremya intenzívne študovaná ako mono, av kombinatsiis 5-fluorouracilu, vrátane ako pomocná látka lecheniya.Predvaritelnye výsledky ukazujú, že pravdepodobne v blízkej budúcnosti, štandardná adjuvantná liečba hrubého čreva bolnyhrakom byť zmenené.

Ako už bolo zdôraznené, že je potrebné pre adjuvantná terapiibolnym s regionálnymi metastáz (Duke`s C) nie je pochýb, ale žiadna taká istota u skupiny pacientov bez regionarnyhmetastazov (Duke`s B). Príčinou nesúlad effektivnostiadyuvantnoy heterogenity chemoterapie dát u pacientov tejto skupine kotorayavklyuchaet ako s vysokým grade nádory a relatívne neškodný. Cez provedenieryada rozsiahlych štúdií problemapoka nevyriešila (IMPACT B2, NSABP C01-04).

Jedným z možných riešení problému výberu pacientov s štádiu Duke`sB pre adjuvantnej chemoterapie je nájsť rôzne značky, ktoré určujú prognózu ochorenia a účinnosti liečby. By nimotnositsya definície:

mikrosatelitních nestabilita nádoru
hladina expresie tymidylát sintetazy-
hladina expresie dihydropyrimidín (DPD) -
úroveň expresie tymidínfosforyláza.
Použitie adjuvans bioterapie pre rakovinu obodochnoykishki účel sa javí ako veľmi sľubné. V súčasnej dobe dlyaetogo použiť autológna vakcíny a monoklonálne protilátky.

Najviac presvedčivý dôkaz o účinnosti vaktsinoterapiibyli získanej v randomizovanej kontrolovanej issledovaniiJ. Vermorken et al., (1997). V tejto štúdii pacientov poluchalaautologichnuyu vakcína pripravená z ožiarené bunky opuholibolnogo (4 intradermálne vakcinácii), na strane druhej - nablyudalasi neobdržal adjuvantnú liečbu. Adjuvantná autologichnoyvaktsiny povolené výrazne znížiť frekvenciu recidív a počet pacientov, ktorí zomreli z tohto nádoru. A effektivnostetogo metóda bola porovnateľná s adjuvantnej chemoterapiou.

Tieto výsledky boli potvrdené v meta-analýzy 3 randomizirovannyhissledovany zahŕňajúcej 723 pacientov (Hoover H. a kol., ASCO, 1999) .Ak tejto liečených pacientov vaccinotherapy, konstatirovanouvelichenie PFS je 1,59 násobok a 1,45 násobok celkové prežívanie ,

Vážnou nevýhodou tohto spôsobu je, že je potrebné prigotovleniyavaktsiny individuálne pre každého pacienta v súlade s opredelennymistandartami. To je dôvod pre jeho vysokej cene, takže kakpo nevyhnutne vyžaduje individuálnu výrobu lekarstvennogopreparata všetkými vysokými požiadavkami na štandardizáciu a sanitárne gigienicheskimusloviyam. Z tohto dôvodu v súčasnosti je táto metóda ostaetsyasugubo experimentálne.

Ďalší výskum v oblasti vakcíny u zlokachestvennyhopuholyah (najmä s upraveným univerzálnej vakcíny) sa zdajú byť veľmi sľubné.

Ďalšie nové a tiež veľmi zaujímavé rakovina smer bioterapiipri hrubého čreva je použitie monoklonálnych antitel.Edrekolomab (panoreks) je myšia monoklonálna antitelomk povrchový antigén 17-1 adenokarcinóm. Effektivnostedrekolomaba je v súčasnej dobe skúmaný vo veľkom meradle randomizirovannyhissledovaniyah.

Komerčne dostupné monoklonálne protilátky pre liečbu hrubého čreva bolnyhrakom doteraz.

Zdanlivý výhodou monoklonálnych protilátok pred himioterapieyyavlyaetsya terapeutických účinkov na nedelyaschiesyakletki v G0 fáze, ktorá je zvyčajne citlivý na rovnakého dôvodu tsitostatikam.Po mimoriadne zaujímavá je kombinirovaniestandartnoy chemoterapia s monoklonálnymi protilátkami.

Tak, sumarizuje vyššie uvedené údaje, možno dospieť k záveru, že dnes adjuvantnej terapia by mala byť vykonávaná po pacientov s rakovinou hrubého čreva operatsiivsem s regionálnymi metastázami (N +), pretože umožňuje významne zvýšiť rýchlosť všeobecného PFS. Otázka, či provedeniyaadyuvantnogo liečiť pacientov bez regionálnych metastáz (N0) reshaetsyaindividualno v prítomnosti iným nepriaznivým prognosticheskihpriznakov:

mladý vek patsienta-
nežiaduce prognostické funkcie histologické (prorastaniestenki čreva, nízky stupeň diferenciácie) -
Chirurg neistoty radikálnej vmeshatelstva-
zvýšenie karcinoembryonálneho antigénu úrovni nad normálnu cherez4 týždňov po operácii.