Onkologiya-

Z.G.Kadagidze, V.M.Shelepova, AV Sokolov

Cancer Russian Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

Je dobre známe, že v priebehu posledných 15 rokov, dosiahol veľký úspech ošetrujúceho Trofoblastické novotvary a klíčky opuholey.V onkologických centier špecializujúcich sa na liečbu týchto ochorení, kúra sadzby vyššie ako 90% pacientov. Hlavné prichinaminablyudaemogo významný pokrok sú, spolu s vnedreniemnovyh liekmi - cisplatina, VP16-213 atď. -. Ratsionalnoeispolzovanie aj nádorových markerov.

Väčšina informatívne s tumormi zárodočných buniek schitayutsyaa-fetoproteínu (AFP) a ľudského choriogonadotropínu, b-podjednotku (b-hCG).

AFP je glykoproteín s molekulovou hmotnosťou 70kD. Ide o fyziologický produkt žĺtkového vaku, pečene, gastrointestinálneho traktu plodu. Zvýšené hladiny syvorotochnogoAFP u pacientov s tumormi semenníkov zárodočných bol najprv obnaruzhenAbelevym v roku 1997. tumory zárodočných buniek AFP produtsiruetsyaelementami endodermální sinus (žĺtkového vaku). V deteystarshe rok, ako u dospelých, sérum AFP má verhnyuyugranitsu normu 15 ng / ml (~ 10kE / l). Jeho koncentrácia môže bytpovyshennoy v benígnych ochorení pečene a nekotoryhzlokachestvennyh malignity. Najčastejšie sa zvýši urovninablyudayutsya s tumormi zo zárodočných buniek a hepatocelulárneho karcinómu, ale niekedy - pre rakovinu žalúdka, čriev, žlčníka, pankreasu a pľúc (približne 20% pacientov), ​​.Poluperiod životnosť v sére AFP po orchidektómia sostavlyaet4-5 dní.

HCG sa odkazuje na glykoproteinový hormón, MM 46 KD. To sostoitiz dve nekovalentne spojené podjednotky - A a B, z kotoryhposlednyaya určuje jeho unikátny imunologické svoystva.Fiziologicheski hCG vyrába v Syncytiotrofoblast platsenty.V germinomas je tvorený konštrukciou ilisintsitiotrofoblasticheskimi Trofoblastické obrie bunky. Kontsentratsiyasyvorotochnogo hCG je priamo závislá na hmotnosti nádoru môže dosiahnuť niekoľko miliónov E / l pri rasprostranonnomzabolevanii. Odhaduje sa, že koncentrácia 1 U / L 10000 sootvetstvuetpriblizitelno nádorových buniek. Niektoré netrofoblasticheskieopuholi tiež syntetizovať hCG. Veľmi vysoké koncentrácie pozorované pri syvorotochnogoHGCh môzū ("stolička" tehotenstvo) a horionkartsinoma (97%). Hladiny sérového hCG môže bytpovyshennymi s pankreatickými adenokarcinómov a kletochnyhopuholyah ostrovčekov, nádory hrubého čreva a tenkého čreva, pečene, žalúdka, pľúc, vaječníkov, prsníka a obličiek. Pri použití hCG kachestveopuholevogo markeru je vysoko žiaduce pre určenie jeho svobodnoyb podjednotku (b-hCG), pretože väčšina klíčkov opuholeysposobny produkciu b-hCG. Poľné znacheniysyvorotochnogo normálne hCG pre mužov a ženy v pre-menopauze - priblizitelno5 U / L, u žien po menopauze - 10 U / L. Polovičná zhizniintaktnogo hCG je 16-24 hodín.

V klinickej praxi sú tieto markery sa používajú pre diagnostiku, monitorovanie a prognóze testikulárnych zárodočných buniek nádorov.

Úloha AFP a b-hCG v diagnostike.

Screening zárodočných buniek nádorov sa neodporúča pre biochemické testamv všeobecnej populácii. Keď klinicheskompodozrenii nádory zárodočných buniek (na základe ultrazvuku údaje semenníkov pohmat) určenia nádorové markery môžu byť inogdapoleznym v diferenciálnej diagnostike zhubných nádorov epididymitída u pacientov s bezbolestným opuchu izyaichek. Použitie markerov okrem rentgenologicheskomui brušnej ultrazvuk zvyšuje diagnosticheskuyuchuvstvitelnost proti ako pohlavných žliaz a vnegonadnyh (mediastínu, retroperitoneálne, centrálneho nervového systému), zárodočných buniek nádorov.

Komunikácia s patológie markery. diagnostike rakoviny yaichkasostoyala problém, najmä v diferenciácii a neseminomnyhgerminogennyh Seminoe nádory. V súčasnej dobe je tento problém riešený použitím bolshoymere AFP a b-hCG. (Tabuľka 1).

Tabuľka 1.
Prítomnosť AFP a b-hCG v sére v závislosti na gistologicheskogostroeniya nádoru.

Histologická štruktúra nádoru	AFP	b-hCG
Seminoe čistý typ	-	-
Embryonálne karcinóm čistý typ	-	-
nezrelý teratom	-	-
teratokarcinomu	+	+
Žĺtkový vačok tumor (endodermální sinus z)	+	-
Žĺtkový vačok + ostatné	+	+/ -
horionkartsinoma	-	+
Horionkartsinoma + ďalšie	+/ -	+
Rakovina zle diferencované	+/ -	+/ -

Ako je možné vidieť z údajov, všetci pacienti s testikulárne germinogennymiopuholyami v závislosti na prítomnosti markerov môže byť razdelenyna dve skupiny. Prvá skupina (~ 20%), zahŕňajú pacientov opuholikotoryh neprodukujú AFP a hCG. Tento Seminoe (typický, anaplastický spermií), zrelé teratomy a tzv čistý typ embrionalnyekartsinomy. V prípade, že obsahujú Syncytiotrofoblast obrie bunky, môže byť detekované malé množstvo hCG koncentrácie kotorogoredko presahuje 75 mIU / ml najmä u pacientov s štádiu III zabolevaniya.Takim, absencia značiek nevylučuje prítomnosť opuholevogoprotsessa. Druhá skupina (asi 80% pacientov s tumormi zo zárodočných buniek), zahŕňajú "markornye" pacienti. Jedná sa o pacientov s opuholyamizheltochnogo tašky produkujúce AFP horionkartsinoma, produtsiruyuschimiHGCh a zmiešané nádory (karcinóm embryonálnych alebo teratokartsinomys prítomnosť iných histologických prvkov) obychnoAFP produkujúce a / alebo hCG. Údaje o citlivosti markerov podľa histologického typu EÚ nádoru sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2
Frekvencia testikulárne tumory zárodočných buniek s AFP>10kE / l, b-hCG>5E / l.

histologické štruktúra	AFP +	hCG +
Neseminom
Nízko a stredne diferencovaný malígne teratom	70-72%	55-60%
zrelý teratom	0%	0%
žĺtkového vaku	64%	0%
trofoblastická diferenciácie	0%	100%
enclavoma	50-80%	50-60%
všetko	60-80%	40-60%
gonioma
gonioma	0%	15-20%

Vzhľadom k tomu, prístupy k liečbe seminómy a neseminomnyh germinogennyhopuholey líšiť, stanovenie AFP a b-hCG je veľmi vazhnoeprakticheskoe hodnota, a často tieto markery sú viac informácií než Pathology správe. Tým, že celkové literaturnymdannym, vysokej hladiny hCG umožňujú rozpoznávanie trofoblasticheskiestruktury, nerozpoznané rutinným pathohistological správy, asi 10% seminoma a približne 30% neseminomnyh germinogennyhopuholey. Prakticky nie je pochýb o tom, že v prípade zvýšenia hladiny patsientovs Seminoe hCG, nádory majú svoje miesto, aby bol neseminomnyeelementy ktoré majú vplyv na účinnosť liečby a prežitia.

Použitie markerov stagingu. V klinickej operatívne liečbe štádiám. Druhá definícia markerov provodyatcherez 5-6 dní po operácii vypočítať polčas rozpadu zhiznisootvetstvuyuschego marker. Takto inštalovaný klinicheskistadiya ochorenia môže byť potvrdená spätne eslikontsentratsiya značky v súlade s polovičným egozhizni znižuje. Až do roku 1997, klinický a patologický staging germinogennyhopuholey založené iba na prevalenciu zabolevaniyav podľa TNM systému. Preto vedenie orchidektómia bola nevyhnutná pre nádorový stadirovaniyapervichnoy pre klassifikatsiiN a M - rádiografia hrudníka, panvy a bryushnoypolosti. Stanovenie začiatku (pred liečbou), úrovňou AFP, hCG a LDH bolo doporučené pre klinickú prax v osnovaniirezultatov získané v priebehu rozsiahleho výskumu, vklyuchavshego5000 pacienti s tumormi zo zárodočných buniek a držal podegidoy medzinárodnej skupiny pre štúdium kľúčika opuholey- IGCTCG (Medzinárodná germinálne tumor Collaborative Group ) .Tieto markery nie sú formálne zahrnuté, ako je požadované v stagingu tumorov zo zárodočných buniek Mezhdunarodnuyusistemu, ale vďaka ihopredeleniyu pred, tak ihneď po orchiektómii, chybovosť kli icheskogostadirovaniya možné znížiť z 50% na menej ako 15%.

Úloha markerov v liečbe a sledovaní pacientov.

Racionálne využitie markeru umiestnených časov v závislosti na stupni ochorenia.

Kroky 1A a 1B. Po trieslová orchiectomy prednostné cez retroperitoneálne lymfadenektómia, je sledovať bolnym.Naryadu klinické vyšetrenie a rádiologické issledovaniemorganov hrudníku by mali byť vykonávané rutinne opredelenieopuholevyh značiek: raz mesačne v priebehu prvého roka po orchiektómii, a potom každých 6 mesiacov v druhom a treťom roku , Ak sa po orhektomiiurovni AFP a b-hCG zostáva zvýšená a polčas markorovuvelichen, a to napriek skutočnosti, že podľa počítačovej tomografie, nemožno detekovať reziduálne tumor, je tu vysoká veroyatnostotdalonnyh metastazov- zatiaľ čo systémová chemoterapia sa predpochtitelneepo porovnaní s retroperitoneálna lymfadenektómia ,

Krok II. Po odstránení retroperitoneálnych lymfatických uzlín, a to buď a) provedeniya3-4 chemoterapiou, alebo b) z 2 adyuvantnoyhimioterapii cyklov bezprostredne po sekcii - v oboch sluchayahmonitoring pacientov by mala obsahovať, spolu s fyzickou a rentgenologicheskimobsledovaniem, stanovenie nádorových markerov: mesačné techeniepervogo rok každé 3 mesiace v priebehu druhého roka a 1 izolátora 6 mesiacov v priebehu tretieho roka.

Spoločný fázy II a III. Miera poklesu opuholevyhmarkorov po chemoterapii predpovedá odpoveď na liečbu. Úroveň Ustoychivoepovyshenie markeru alebo predĺženie polovičnú dobu života prvých 6 týždňov po určitom chemoterapii naznačujú narezistentnost nádory a zlú prognózu. Pacienti s ostatochnoyopuholevoy hmotnosti po liečbe chemoterapiou môže byť podvergnutyoperativnomu. Avšak v prípadoch, keď hladina markorovustoychivo zvyšujú, pacienti často sú nefunkčné, a namiesto nich ukazuje operáciu chemoterapie.

Neseminomnyh tumory zárodočných buniek obsahovať rôzne typy kletok.Pomimo, tumor, kde syntetizovaný ako markeru v hodelecheniya môžu prejsť na výrobu iba jedného z nich. Stáva sa, že bezmarkornaya pred začatím liečby pri relapsu nádoru produtsirovatodin alebo oboch markeru vo veľkom množstve. Preto neobhodimovesti monitoruje za použitia oboch značiek - ako AFP, b-hCG rovnaké. Treba tiež poznamenať, že v nádorových bunkách s smeshannymtipom zníženie koncentrácie AFP a hCG po B- rezektsiiotrazhaet zodpovedajúci pokles hmotnosti nádoru, zníženie hladín vremyakak markery po chemoterapii odráža lishpovedenie markeru-pozitívny bunkový typ.

Po úplnom odstránení nádoru hladiny markerov by snizhatsyado normálne hodnoty v súlade s ich polčasmi: pre AFP <5 дней, для ХГЧ - 1- 2 дня. При стадии I в случаенесеминомных опухолей рецидив после операции наблюдается с частотойпримерно 30%- поэтому требуется тщательное наблюдение за пациентом.При наблюдении, если маркёры в норме, заболевание отсутствует.Если же наблюдается выход клиренса маркёров на плато или его замедление,то это свидетельствует об остаточной активной болезни. Устойчивоеповышение уровней АФП и ХГЧ после орхэктомии показывает, что опухольне ограничена яичком, и необходимо проведение первой линии химиотерапии.Общепризнанно, что повышенные концентрации опухолевых маркёровнесовместимы с ремиссией и свидетельствуют о прогрессированиизаболевания задолго до клинического диагностирования рецидива(за 1-6 месяцев). "Положительные" маркёры или нарастаниемаркёров даже в отсутствии клинических или радиологических находокподразумевают активную болезнь. Повышение маркёров является основаниемдля начала лечения. При мониторинге больных повышение АФП и /илиХГЧ является первым индикатором рецидива приблизительно в 50%случаев. Параллельное определение АФП (верхняя граница нормы 10кЕ/л) и ХГЧ (верхняя граница нормы 5 Е/л) даёт диагностическуючувствительность в отношении рецидива 86% при специфичности 100%-положительное прогностическое значение 100%.

Avšak hladiny markery sú v normálnom rozmedzí, nie je vždy bráni progresiu. Opakujúce sa nádor mozhetpriobretat iné biologické vlastnosti, takže pervonachalnomarkor-pozitívny nádor marker môže stať otritsatelnoy.Pri veľmi malý objem nádoru, alebo A mikrometastáz zreloyteratome môžu byť tiež pripravené falošne negatívne správanie rezultaty.Neadekvatnoe (pokles nádorových markerov preháňania nádoru) sa vysvetľuje tým, selektívne razrusheniemmarkor produkujúce bunky vystavené chemoterapii. Otritsatelnoeprognosticheskoe hodnota je 87%.

K dispozícii sú aj falošne pozitívne výsledky markorov.Chasche často sú spojené s lýzy nádorových buniek v reakcii naintensivnuyu liečby a sú prechodné. Zvyšovanie urovnyaAFP môže tiež dôjsť pri zlyhaní pečene.

Úloha markerov v predikciu.

Nálezy v lymfatických uzlinách retroperitonea indikujú zlú prognózu, vklyuchayuschiymetastazy do pečene, kostí a mozgu, AFP > 1000 CFU / l, hCG >10000 / l, hmotnosť tumoru v mediastíne, ako 5 cm v priemere a 20 ° a viac uzlov v metastatických pľúcach. IGCTCG ispolzovatsistemu staging poskytuje pre nádory buniek metastázujúci zárodočných (napríklad Seminoe a neseminomnyh), na základe faktorov, prognoza.Eto umožňuje nádor rozdelené do 3 skupín - s dobrou strednou zlá prognóza - v závislosti od koncentrácie opuholevyhmarkorov, ako je uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3.
Prínos nádorových markerov v klasifikácii predikcie metastaticheskihgerminogennyh nádorov

	Koncentrácia nádorových markerov
skupina prognoza1	AFP (KE / l), hCG (U / L), LDH (X RR) 2
Good (S1)	<1 000 <5 000 <1.5 x (RR)
Sredniy (S2)	1 000 10 000 z 5 000 až 50 000 podľa 1,5krát (RR) 10x (RR)
Bad (S3)	>10000 >50000 >10 x (RR)

1) - S, sérum markeru
2) - koncentrácia LDH je vyjadrená ako súčin horná hranica sootvetstvuyuschegoznacheniya referenčné hranicu (RR-referenčný rozmedzie).

Navrhnutý systém rovnako umožňuje umiestnenie nádoru (semenníkov, retroperitoneálne oblasti, mediastina) a za prítomnosti alebo neprítomnosti vnelogochnyhvistseralnyh metastáz. Pre tieto tri prognostické skupiny chastotabezretsidivnogo obdobie a priemerné prežitie je v tomto poradí: S1 - 89% a 92% pre S2 - 75% a 80% pre S3 - 41% a 48%.

Ak sa odporúča lekárske kontroly pre stanovenie poluperiodzhizni AFP a HGCH- normalizáciu oboch markerov (AFP 5 dní, HGChza 1 až 2 dni) znamená dobrú prognózu. Pacientov spoluperiodom život AFP viac ako 7 dní a / alebo HCG po dobu dlhšiu ako 3 dni chastotavyzhivaemosti oveľa nižšia. Prognóza rasprostranonnyhgerminogennyh nádory systém sa výrazne zlepšila v dôsledku Spojeného kráľovstva Veľkej Británie ispolzovaniyarazrabotannyh Medical ResearchCouncil - MRC - kombinované prognostických kritérií, vklyuchayuschihanaliz polčasu rozpadu markerov (tabuľka 4). Založené etogopatsienty tiež rozdelená do 3 rizikových skupín.

Tabuľka 4.
Prognostický klasifikácie pre metastatické germinogennyhopuholey na základe prognostických kritérií UK MRC a izmereniiopuholevyh markerov.

	založené na klasifikáciu		10-ročné prežitie
skupina počasie	Prognostické kritériá UK MRC	Half Life markery
dobrý	dobrý riziko	normálne ("dobrý")	96%
priemerný	dobrý riziko	Normálne polčas ("dobrý")	64%
	poor riziko	Zvýšil polčas ("zlý")
zlý	poor riziko	zvyšujú ("zlý")	28%

Tak, tumory zárodočných buniek sú jedinečné príklad integratsiiopuholevyh markerov v diagnóze, fázovanie a monitorovacích Terapii.pri diferenciálnu diagnostiku čistých seminoma a nádory so zvýšenou hladinou hCG trofoblasticheskimielementami presvedčivejšie než gistologicheskoezaklyuchenie, ktorá má vplyv na terapiu. Okrem toho stanovenie nádorových markerov, presnejšie ochorenia postavitstadiyu. Kinetika markerov počas prvých 6 nedelhimioterapii poskytuje dôležité prognostické informácie. V patsientovv remisii zvýšenie hladiny AFP a hCG môže predvídať retsidivza niekoľko mesiacov pred jeho klinickej diagnózy. Opredeleniemarkorov je uvedené v hodnotení odpovede na liečbu, a ich normalizatsiyayavlyaetsya predpokladom pre úspešnú operáciu po vystavení chemoterapii.